Lanceerdag Draaiboek neonatale opsporing van aangeboren metabole aandoeningen. 20 oktober Neonatale massascreening: wat, waarom, hoe?

Transcriptie

1 Lanceerdag Draaiboek neonatale opsporing van aangeboren metabole aandoeningen 20 oktober 2009 Neonatale massascreening: wat, waarom, hoe? François Eyskens, MD, PhD Provinciaal Centrum voor Opsporing van Metabole Aandoeningen (PCMA) Antwerpen

2 Guthrie R., Susi A. A simple phenylalanine method for detecting PKU in large populations of newborn infants. Pediatrics 1963; 32:

3 PKU: voor neonatale screening Prevalentie: 1: : PREVENTIE VAN MENTALE RETARDATIE PREVENTIE VAN ONTWIKKELEN VAN ZIEKTE

4 CHT=Congenitale Hypothyrodie; prevalentie: 1:3000-1: % aanlegstoornissen SK 10% SK hormogenese stoornissen Screening: TSH PREVENTIE VAN MENTALE RETARDATIE PREVENTIE VAN ONTWIKKELEN VAN ZIEKTE

5 Hypothyroidie: effect van toedienen SKhormoon

6 program of all screening centres: 37.3% program only performed in the PCMA centre (Antwerp): 62.7% 20,000 neonates per year AGS 4.7% CF 41% Biot.D 5% PKU 6% GAL 2% AA 0.3% CMD 12% CHT 29% Eyskens F. Doctoraatsthesis, UIA 1997 Vlaanderen: de weg van de vroegtijdige opsporing: van 2, over 3, naar 11 aangeboren stofwisselingsziekten

7 CRITERIA for Screening Programs (WHO: Wilson & Jungner) Important health problem Asymptomatic stage in natural evolution Accepted treatment for patients Facilities for further diagnosis Suitable test available: simple, reasonably priced, repeatable, sensitive, specific, acceptable Natural history of the disease is well known Screening should be a continuous process Secondary prevention by genetic counseling and prenatal diagnosis

8 CONGENITALE BIJNIER- HYPERPLASIE (CAH)

9 CAH: zoutverlies + dehydratatie = Shock en Overlijden!! Cholesterol Pregnenolone 17 OH-Pregnenolone Dehydroepiandrosterone Progesterone Deoxycorticosterone 21-Hydroxylase P450 C21 17 OH-Progesterone 11-Deoxycortisol Androstendione Testosterone Meisjes: virilisatie 11- Hydroxylase P450 C11 Corticosterone Cortisol Oestrogens 18 OH-Corticosterone Aldosterone MINERALO- CORTICOIDS GLUCO- CORTICOIDS SEX STEROIDS

10 Virilisatie meisjes met CAH Prader classificatie

11 Resultaten van de screening op CAH: 17-OH-Progesterone Totaal gescreend: ( ) Opgespoord met CAH: 33 (20J,13M) Salt-losing type: Meisjes: 5:13 (38%) Jongens: 18:20 (90%) Meisjes gemist met klinisch onderzoek: 62.5% Vals-negatief: 1 (meisje, simple virilizing form) Vals-positief: zie grafiek Prevalentie: 1:16,000

12 Evolutie van recall rate 17-OHP recall rate % 0,9 0,8 0,7 0,6 prematuren, zieke neonati % 0,5 0,4 Reeks1 Reeks2 Reeks3 0,3 0,2 0, / /2008

13 Biotinidase deficientie

14 Recyclage van het vitamine biotine

15 Biotinidase deficiëntie: ernstige stofwisselingsziekte door tekort aan biotine. Glucose Pyruvate MCC MCC PC Leucine 3-methylcrotonylcoA 3-methylglutaconylcoA AcetylcoA 3-hydroxyisovaleric, C5-OH ACC Fatty acids MalonylcoA Ketone bodies, C2 Krebs Cycle Valine Isoleucin Methionine Treonine Odd Chain FFA Cholesterol PropionylcoA, C3 Lactate Methylcitric acid Propionylglycine 3-Hydroxy-n-valeric acid Tiglylglycine, C5:1 PCC SuccinylcoA MethylmalonylcoA

16 Biotinidase deficiency Autosomaal recessief overerfbare stofwisselingsziekte Wisselend tijdsverloop (weken tot maanden) tussen geboorte en verschijnen van ziekteverschijnselen EN biochemische afwijkingen (de aantasting van de hersenen is reeds vergevorderd vooraleer afwijkingen in bloed en urine worden gevonden) Neurologische afwijkingen: psychomotore achterstand, epilepsie, laryngeale stridor Huid (eczema; infecties) en Haren (haaruitval,alopecie) Immunologische afwijkingen: chronische candida infecties Onbehandeld: evolutie naar metabool coma en dood Behandeling: biotine suppletie: eenvoudig, efficiënt en goedkoop

17 Turks meisje, leeftijd 16 maanden Biotinidase deficiëntie

18 Resulten screening biotinidase deficientie Totaal gescreend: ( ) Nr of patienten met ernstige def.: 12 Nr of patienten met partiële def.: 5 Vals-positieven (prematuren):0.01% Vals-negatieven: geen gerapporteerd sensitiviteit (%): 100 Vgl: PKU: 100; CHT: 97,6-100 specificiteit (%): 99,99 Vgl: PKU:99,98; CHT: 99,90 Prevalentie ernstige deficiëntie: 1:44.700

19 Toekomst Science Fiction wordt Science voor 1990: One Test-One Analyte-One Disease : One Test-Multiple Analytes-Several Diseases

20 FIA-tandem MS, LC-MS-MS Neonatal mass screening by multiplex technology

21 100 % Normal vs Hyperphenylalaninaemia vs PKU Ala d 4 -Ala Leu d 3 -Leu d 3 -Met Phe d 5 -Phe Tyr d 6 -Tyr Normal Phe Hyperphenylalaninaemia % % Phe PKU m/z

22 Piloot studie MSMS screening: Screening voor PKU, vetzurenverbrandingsstoonrnissen MCAD-, MADD-, VLCAD def.,organische acidemiën (MSUD, PA & MMA, GA type I,IVA), en tyrosinemie type 1 (criteria van Wilson&Jungner) Studie over een periode of 2 jaar ( ): ongeveer neonati gescreend; idee van prevalentie van de opgespoorde ziektes in onze populatie OPBOUWEN VAN ERVARING (technisch, interpretatie, validatie, problemen en «valkuilen») Eindrapport pilootstudie: mei 2004 Implementatie van deze screening in het screeningsprogramma: januari 2007

23 CAVE: vals-positieven Pediatrics 2006;118:

24 100 d3-vrij carnitine Normal acylcarnitine profile d3-c 16 carnitine C 2 carnitine % d3-c 3 carnitine C 16 carnitine d3-c 8 carnitine m/z

25

26 Dicarboxylic aciduria

27 QA scheme organic acidurias ERNDIM 67 % of GC-MS users missed the diagnosis of MCAD deficiency (urine, stable condition) 100% of GC users missed that diagnosis

28 MCAD deficiency Clinical diagnosis (Arch Dis Child 1998; J Pediatr 1994) Is it possible to make an early diagnosis based on the clinical symptoms and signs? 61 patients-120 patients 46 acutely ill (decompensation) 10 deaths (1/5)-23 deaths (1/5) 6 neurological sequel (17% of survivors): 23/73 cerebral palsy, behavioural problems, psychomotor developmental disturbances(30%) Conclusion:high mortalility and morbidity

29 MCAD deficiency diagnosis via TandemMS in UK (Arch Dis Child 1999) 41 patients patients need hospitalisation in the first years of life: All survived 2 with persisting severe encephalopathy (10%) siblings: 1/5 sudden infant death Conclusion: great improvement in mortality and neurological impairment

30 Situatie MCADD gevonden in Antwerpen voor screening Theoretisch: 12 patienten/12 jaar, 8 zouden symptomen ontwikkelt hebben ECHTER: 3 (2 A985G mutatie) patienten werden gediagnosticeerd: 2 met hypoglycemie, 1 met Reye-like syndroom als complicatie van varicella Screening resultaten met TandemMSMS (North- Carolina, Pennsylvania, Adelaïde, Sydney, Beieren): prevalentie van MCADD: 1/ to 1/

31 Normal vs MCAD deficiency C 2 carnitine Normal 100 C 16 carnitine % C 3 carnitine C 8 carnitine MCAD deficiency % C 6 carnitine C 10:1 carnitine m/z

32 Moleculair genetisch analysis: MCADD De meest voorkomende mutatie (>95%) bij MCADD voor de screening

33 Diagnosis van MCADD tijdens het piloot screeningsprogramma na 1 jaar 2 pt gevonden door MSMS screening op gescreende pasgeborenen Prevalentie: 1:17,000 (1:10,000-1:20,000) Molecular genetisch onderzoek: 1 samengesteld heterozygoot voor de mutaties 985G>A en 745G>A (G249R); de laatste is een nieuwe mutatie 1 homozygoot voor 985G>A mutatie

34 Diagnosis van MCADD: zijn de via de screening gevonden pt echte pt? Frequent voorkomen van onverwacht mutaties in het MCAD-gen bij de door screening opgepikte pt: Pennsylvania,USA Sydney, Australia B. Wilcken: It is not yet clear which patients (MCADD variants ) with disorders diagnosed by such screening would have become symptomatic if screening had not been performed. Opgepast: E.M.Maier, Germany, EMG 2009: nieuwe missense mutaties geven aanleiding tot stoornissen in het MCAD enzyme (thermolabiel; verstoorde structuur, )

35 Newborn Screening in the era of multiplex technologies Newborn Screening: Towards a Uniform Screening Panel and System-Executive Summary. American College of Medical Genetics Newborn Screening Expert Group. Pediatrics 2006; 117: S296-S307.

36 Scoresysteem: wat dient opgespoord te worden via massascreening? (newborn screening expert group of the American College of Medical Genetics) MCAD, PKU MSUD FAO OA

37 Andere vetzuuroxidatiestoornissen Vrij Carnitine (C0): Interne kwaliteitsmerker Moeders met carnitine deficiëntie worden opgespoord MADD: MCADD patroon + C5-DC + C14:1 Vroeg- infantiele vorm: congenitale (cerebrale) misvormingen, dysmorfieën, hypotonie; hypoglycemie; niercysten Latere vormen: hypoglycemie; myopathie; sommigen riboflavinegevoelig VLCADD C14:1: Vroeg-infantiele vorm: Reye-like syndroom, hypoglycemie, cardiomyopathie, leversteathose Latere vormen: hypoglycemie, rhabdomyolysis

38 Glutaaracidurie type 1 Macrocephalie, frontotemporale atrofie, acute encephalopathie: Ernstige dystonieën en abnormale bewegingen, leucoencephalopathie

39 Organische acidemieën/acidurieën Vroegtijdige diagnose is belangrijk in de prognose van Glutaaracidurie 1 (prevalentie? 1/ ) GF Hoffman, Neuropediatrics 1996, 27: 115 MSUD (prevalentie 1/ ) gediagnosticeerd gedurende de eerste levensweek verbetert de prognose op neurologisch vlak U Wendel, Karger 1984:335 IVA:goed behandelbare OA, goede prognose MMA, PA: Late onset MMA(CbA, CbB, vit B12 responsief?, prevalentie 1/40.000) Invloed op prognose? Goed B. Wilcken, Pediatrics 2009; 124:e241-e248

40 Organische acidemieën/acidurieën Vroegtijdige diagnose is belangrijk in de prognose van Glutaaracidurie 1 (prevalentie? 1/ ) GF Hoffman, Neuropediatrics 1996, 27: 115 MSUD (prevalentie 1/ ) gediagnosticeerd gedurende de eerste levensweek verbetert de prognose op neurologisch vlak U Wendel, Karger 1984:335 IVA:goed behandelbare OA, goede prognose MMA, PA: Late onset MMA(CbA, CbB, vit B12 responsief?, prevalentie 1/40.000) Invloed op prognose? B. Wilcken, Pediatrics 2009; 124:e241-e248 eigen bevindingen: geen effect op psychomotore evolutie

41 Summary of intracellular processing of cobalamin Suormala, T. et al. J. Biol. Chem. 2004;279:

42 Normal vs Propionic acidaemia 100 % C 2 carnitine C 3 carnitine Normal C 16 carnitine C 3 carnitine Propionic acidaemia % m/z

43 Aanvullende onderzoeken ter bevestiging: Zie later: Lezing van prof.dr. R. Van Coster

44 MS/MS brede screening, Brussel versus afgelijnde screening, Antwerpen gescreende pasgeborenen PKU 10/11 1 / Hyper-PHE 8 1 / Tyrosinemia I 1/ 1 1 / MCADD 8 /13 1 / Glutaric aciduria I 1/ 0 1 / Propionic aciduria 2/ 0 1 / Isovaleric aciduria 1/ 1 1 / MM aciduria 2/ 3 1 / Me-glutaconic aciduria 1 1 / MADD 1/ 1 1 / MCD (biotine responsive) 0/ 1 1/

45 MSMS-screening heeft ook beperkingen: vb. TYR 1

46

47 Vergelijking: Core panel USA-Vlaanderen OA FAO AA Hb ander IVA GA1 HMG MCA D VLCA D LCHA D PKU HbSS CH MSU D HCY HbS/ bth HbS/ C CAH BIOT MCD TFP CIT1 GALT MMA CUD ASA HEA R PA TYR1 CF BKT MAD D OA FAO AA Hb ande r IVA GA1 HMG MCA D VLCA D LCHA D PKU MSU D HCY CH CAH BIOT MCD TFP CIT1 GALT MMA CUD? ASA HEA R PA TYR1 CF BKT MAD D

48 Toekomst: screening op Lysosomale Stapelings- Ziekten: vb. Ziekte van Pompe Cytoplasm Pompe disease Glucose-1-P Glycogen X Glycogen n Chen Y-T. In: Harrison s Principles of Internal Medicine. 2001: Hirschhorn R, et al. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 2000: Nucleus

49 Newborn screening for Fabry disease ITALY 37,104 male infants Recall: 41 Positive cases: 12 Mutation found: 12 Prevalence: 1:3,100 7:1 ratio of patients with late-onset disease JAPAN: 81,598 (2Y6M) Recall: 236 Positive cases: boys 5 girls Mutation found in 11 cases Prevalence: 1:6,800 or 1:5800 males

50 Newborn screening for Fabry disease ITALY 37,104 male infants Recall: 41 Positive cases: 12 Mutation found: 12 Prevalence: 1:3,100 7:1 ratio of patients with late-onset disease JAPAN: 81,598 (2Y6M) Recall: 236 Positive cases: boys 5 girls Mutation found in 11 cases Prevalence: 1:6,800 or 1:5800 males

51 CONCLUSIES Multiplex technologie MSMS heeft de neonatale massascreening enorm verrijkt en verruimd, doch met blijvende beperkingen Neonatale massa screening programma s: Worden niet bepaald door de beschikbare technologie Verschillen naargelang de populatie die gescreend wordt Screening is geen statisch doch een dynamisch proces

52 PCMA Eddy Philips Els Knaepkens Wendy Peeters Vlaamse Gemeenschap en Bestendige Deputatie van Provinciebestuur Antwerpen Alle collegae van Vlaanderen, België, Nederland en Luxemburg