Neonatale screening anno 2014

Transcriptie

1 Neonatale screening anno 2014 Philippe Goyens, Hilde Laeremans Vlaams Centrum Brussel voor Opsporing van Aangeboren Metabole Aandoeningen, UZ Brussel

2 Neonatale screening anno 2014 Prehistorie van de neonatale screening Meer recente geschiedenis van de neonatale screening in België

3 Neonatal screening of IEM 1934 Asbjörn Fölling Ferric chloride test on urine «Imbecillitas phenylpyruvica» 1935 Hyperphenylalaninemia and phenylketonuria 1950 Hepatic phenylalanine hydroxylase deficiency 1954 Horst Bickel Efficacy of a phenylalanine restricted diet Prevention of mental retardation if early

4 Neonatal screening of IEM Early 60s - S. et W. Centerwal First trials of neonatal screening for PKU by ferric chloride test on urine Robert Guthrie Dried blood spot on filter paper Inhibition of bacterial growth in the absence of phenylalanine Pilot trial : 7 PKU s among samples Start of the newborn screening for IEM

5

6

7 Doelstelling van de neonatale screening Ten gepasten tijde aan de hand van biochemische testen patiënten dragers van ernstige aandoeningen erkennen Een preciese diagnose mogelijk maken Zo snel mogelijk een aangepaste behandeling instellen Op een significante wijze de neveneffecten van de ziekte voorkomen

8 Neonatale opsporing Ouders Kinderarts Materniteit InformaDe PosiDef Staalafname Org. met terreinwerking AnalyDsch fase Resultaten NegaDef Vlaams Agentsch. Zorg en Gezondheid Jaarl. anonieme rapportering Maand. nominat. verslag

9 Mission of the newborn screening : The newborn screening is committed - to ensuring every newborn receives high quality and timely screening and treatment for serious diseases - to providing a comprehensive program of - education : parents (prenatal), personnel - analysis - follow-up (communication) - management - evaluation - research and development The NBS procedure is a very complex one, still more complex since the implementation of extended newborn screening. Many traps and pitfalls can occur along the whole procedure.

10 Criteria van Wilson en Jungner 1. De opgespoorde ziekte moet ernstig zijn; de ziekte moet eveneens voldoende frekwent zijn in de bestudeerde populatie* expanded newborn screening 2. Er moet een behandeling bestaan* genetisch advies, prenatale diagnose, zwangerschapsonderbreking 3. Bijkomende onderzoeken maken het mogelijk een preciese diagnose te stellen 4. De ziekte kenmerkt zich door een pre-klinisch asymptomatisch stadium WGO, 1968

11 Criteria van Wilson en Jungner 5. Het onderzoek voor de neonatale opsporing is eenvoudig, goedkoop en betrouwbaar (gevoelig en specifiek), en aanvaardbaar voor de bestuurdeerde bevolking 6. De natuurlijke evolutie van de aandoening is goed gekend 7. Er moet duidelijk afgesproken worden welke «ziekte» opgespoord wordt 8. Vroegtijdige behandeling verbetert de prognose 9. De vroegtijdige behandeling bespaart kosten aan de maatschappij 10. De opsporing is een eenmalige activiteit die niet moet herhaald worden. WGO, 1968

12 Neonatal screening in Belgium Neonatal screening for phenylketonuria was - initiated in Brussels in 1965 by Prof. HL Vis - HSP, ULB - organized at a national level from 1968 onwards. A national committee was in charge of the screening program until Requirements for agreement and funding of the screening laboratories were defined with regard to - techniques, personnel and organization, - the follow-up of children with a positive screening. The law was modified in 1974 and the neonatal screening extended to diseases characterized by high levels of tyrosine, leucine, histidine, methionine and galactose. The systematic screening for congenital hypothyroidism started in Pilot projects: CF, CAH, biotinidase deficiency... NB: any additional screening required another procedure.

13 NBS in Belgium

14 Belangrijke recente evoludes in de neonatale screening 1. De introducde van de tandem MS technologie. 2. De overdracht aan de gemeenschappen van de prevendeve geneeskunde, en dus van de neonatale screening, en de reorganisade van de screening in Vlaanderen.

15 Tandem massa- spectrometer (MS/MS) De systematische opsporing van metabole aandoeningen bij de pasgeborene (1998)

16 Tandem Massa Spectrometrie of MS/MS

17 Tandem massa spectrometer (MS/MS) - bestaat uit twee massa spectrometers in serie - maakt het mogelijk een zeer nauwkeurige afzondering te bekomen van een groot aantal metabolieten die vervolgens met grote precisie kunnen gekwantificeerd worden - vertrekkend van een staal gedroogd bloed op filterpapier - de methode kan volledig geautomatiseerd worden - een zeer groot aantal stalen kan onderzocht worden 24 u /24 u => radikale omwenteling op het screeningslaboratorium

18 Tandem massa spectrometrie (MS/MS) op het screeningslaboratorium - laat toe, in routine, door één enkel onderzoek, een veertigtal moleculen te onderscheiden en te kwantificeren : - de meeste aminozuren, - vrije carnitine en een groot aantal acylcarnitines, intermediaire metabolieten van de beta-oxidatie van de vetzuren, - acylcarnitines waarvan de bepaling de diagnose toelaat van enkele organische acidurieën. de vraag, wanneer een nieuwe screening wordt voorgesteld, stelt zich dus niet meer in termen van extra-kosten zoals voordien, toen voor elke nieuwe screening op een nieuwe techniek moest beroep gedaan worden, maar in termen van «komt een ziekte in aanmerking om opgespoord te worden?»

19 31 verschillende ziekten; pasgeborenen ( ) Incidentie van aangeboren metabole ziekten: 15,7 / = 1/6369 (vergeleken met 8,6 à 9,5 / voor de MS/MS = 1 / à )

20 MS/MS newborn screening ULB (n=119,596) PKU 10 1 / 11,960 Hyper-PHE 8 1 / 14,949 Tyrosinemia I 1 1 / 119,596 MCADD 8 1 / 14,949 Glutaric aciduria I 1 1 / 119,596 Propionic aciduria 2 1 / 59,798 Isovaleric aciduria 1 1 / 119,596 Me-malonic aciduria 2 1 / 59,798 3-Me-glutaconic aciduria 1 1 / 119,596 MADD 1 1 / 119,596 Total 35 1 / 3,417

21 Neonatal screening in Belgium Preventive medicine, starting in the early eighties, was handed over to the regional authorities. As a consequence, the organization of the neonatal screening became different in the north and in the south of the country.

22 Neonatal screening in Flanders The Vlaamse Agentschap Zorg en Gezondheid, backed by the Vlaamse werkgroep Bevolkingsonderzoek naar aangeboren aandoeningen, is taking care of the neonatal screening. - Hyperphenylalaninemia - Congenital hypothyroidism - Congenital adrenal hyperplasia (2003) - Expanded newborn screening (2009)

23 Samenstelling van de Vlaamse werkgroep Bevolkingsonderzoek naar Aangeboren aandoeningen - Administratie: Vlaamse Agentschap Zorg en Gezondheid - Laboratoria - CEMA's en kinder-endocrinologen - Kind & Gezin - Materniteiten - Patiëntenorganisaties

24 Neonatal screening in Flanders Expanded newborn screening (October 2009) Phenylketonuria / hyperphenylalaninemia Congenital hypothyroidism Congenital adrenal hyperplasia Biotinidase deficiency MCAD-deficiency MAD-deficiency Isovaleric aciduria Propionic aciduria Methylmalonic aciduria Glutaric aciduria MSUD 21,1941 / sample

25 NBS in Flanders

26 NBS in Flanders ( ) PCMA VCBMA 2 organisades met terreinwerking

27 Vlaams bevolkingsonderzoek naar aangeboren aandoeningen bij pasgeborenen via een bloedstaal Werkingsgebieden organisades met terreinwerking

28 Opdrachten van de organisades met terreinwerking een aanbod van screening aan alle pasgeborenen in Vlaanderen; het informeren van (toekomsdge) ouders over het bevolkingsonderzoek; het bevorderen en bewaken van kwaliteit van staalafname; de analyse van de stalen en interpretade van de screeningsresultaten; de resultaatsmededeling bij afwijkend screeningsresultaat ; het nagaan of na afwijkend screeningsresultaat een vervolgonderzoek of behandeling wordt ingezet; de kwaliteitsbewaking van de staalafname en analyse van de stalen; de coördinade van het bevolkingsonderzoek, in samenwerking met het Vlaams agentschap Zorg en Gezondheid en de Vlaamse werkgroep Bevolkingsonderzoek naar aangeboren aandoeningen. Om die opdrachten te realiseren, voorzien de organisades met terreinwerking in informade- materiaal en - kanalen en een communicadeplan, bieden ze ondersteuning aan staalafnemers (bv. vorming of feedback over de kwaliteit van staalafname) en beheren ze een registradesysteem met gegevens over alle gescreende pasgeborenen in Vlaanderen. De organisades met terreinwerking volgen de procedures zoals beschreven in het Draaiboek 2012.

29 Jaarverslagen VCBMA Total Births 28586?? Screenings Coverage 99,70%? PKU / 7135 MSUD / MCAD / 7135 MADD / IVA / MMA / GA / BIOTINIDASE / / / / 2378 CHT / 4391 CAH / 11416

30 Vragen in verband met de neonatale screening anno 2014 : 1. De uitbreiding naar nieuwe ziekten a) Voorbeeld van succes- story : GA 1 b) Voorbeeld van foute beslissing : MCC- def. 2. De kwaliteitscontrole gedurende alle fasen van de procedure van de screening

31 Future of the NBS in Flanders 1. Inclusion of new disorders Cystic fibrosis Severe combined immmuno-deficiency disorders (SCID) Lysosomal storage disorders (LSD)... Arguments : scientific ethical financial...

32 +Prec (85.10): Exp 1, to min fromsample 4 (4) of I.wiff (Ion Spray) 100% Max cps. 95% 90% C16 85% 80% 75% 70% 65% 60% 55% C2 E.W. Glutaric Acidemia type I R e l. 50% 45% 40% I n t. ( % ) 35% 30% 25% 20% 15% C0 C0 IS C8 IS C5DC 10% 5% m/z, amu +Prec (85.10): Exp 1, to min fromsample 19 (19) of I.wiff (Ion Spray) 100% 95% 90% C16 Max cps. 85% 80% 75% 70% 65% 60% 55% C2 normal R e l. I n t. ( % ) 50% 45% 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% C0 C0 IS C8 IS C5DC 5% m/z, amu

33 Bevestiging van de diagnose Organische zuren in de urines : Glutaraat : 4895 mmol / mol creatinine (N < 9) Stijging van 3-OH glutaraat Aanwezigheid van glutaconaat Besluit : pathognomonisch profiel voor een glutaarzuuracidurie type I, bevestigd door - bepaling van de enzymatische activiteit op fibroblasten - mutatieonderzoek

34 Glutaric aciduria type I : Glutaryl-CoA dehydrogenase (GCDH) deficiency

35 Glutaric aciduria type I Clinical presentation : - macrocephaly - «soft» neurological symptoms : o hypotonia, prominent head lag o irritability, jitteriness o feeding difficulties - progressive fronto-temporal atrophy (a- or paucisymptomatic) - acute encephalopathic crisis (usually age 6-18 months) during intercurent illnesses (e.g., gastroenteritis,...) o with destruction of the striatum o subsequently severe dystonic-dyskinetic movement disorder o severe choreoathetosis o subacute motor delay - leuco-encephalopathy in adulthood

36 8 months old girl, dilatation of CSF spaces, destruction of the basal ganglia,, severe dystonic-dyskinetic syndrome.

37 Glutaric aciduria type I Treatment : - Lysine and tryptophan restricted diet O beware of tryptophan deficiency - Carnitine, 100 mg / kg / day Strict adherence to emergency protocol in infancy and early childhood

38 Emergency protocol at home, by mouth or nasogastric tube, in case of intercurent illness, more particularly - in case of fever between 38,0 and 38,5 - after vaccination The emergency protocol should be started at home and the child admitted to hospital - in case of fever > 38,5 C or in case of - food refusal, vomiting, diarrhea - neurological signs (hypotonia, irritability, spasticity, altered consciousness, ) - surgery Emergency protocol : Glutaric aciduria type I Stop natural protein, 1,1 g protein equivalent devoid of lysine and tryptophan; full coverage of the energy requirements. Continuous dripfeeding; subsequently every 2 hours.

39 3-methylcrotonyl-CoA carboxylase (MCC) deficiency Isolated biotin-resistant MCC deficiency is an autosomal recessive disorder of leucine catabolism that appears to be the most frequent organic aciduria detected in TMS-based neonatal screening programs (C5OH, hydroxy-isovaleryl carnitine). The phenotype is variable, ranging from neonatal onset with severe neurological involvement to asymptomatic adults. MR Baumgartner et al, JCI 2001

40 Treatable disease but with variable penetrance : 3-methylcrotonyl-CoA carboxylase deficiency Arnold GL et al, Retrospective analysis of 35 cases of 3-MCC deficiency identified by newborn screening and diagnosed by enzyme or molecular analysis. - Strong inverse correlation between initial C5OH level and residual enzyme activity; free carnitine deficiency relatively common. - Few reports of hypoglycemia, ketosis, poor feeding/failure to thrive or fasting intolerance; no clear relationship between symptoms and residual enzyme activity. - No apparent relationship between residual enzyme activity and developmental outcome Conclusion : - Residual enzyme activity clearly related to metabolite elevation ; no apparent relationship with other measures of outcome. - Concerning frequency of neurologic abnormalities or metabolic symptoms (poor feeding, hypoglycemia, fasting intolerance, etc.), but unclear significance.

41 Treatable disease but with variable penetrance : 3-methylcrotonyl-CoA carboxylase deficiency The majority of children diagnosed by NBS have been reported to have remained asymptomatic so far [6,7,11,32]. Moreover, several asymptomatic MCC-deficient mothers have been identified only by detection of abnormal metabolites in the neonatal-screening sample from their healthy babies [3,6,11,22] and a number of asymptomatic affected siblings have been identified by family screening [33-35]. The comparative analysis of published case reports with German NBS data indicated that probably less than 10% of affected individuals develop symptoms [6]. Therefore, MCC deficiency may be considered to be a genetic condition with low penetrance (Grünen SC et al, 2012).

42 Future of the NBS in Flanders 2. Improved quality of the service 2.1 Pre-analytical procedures Communication with professionals with parents Informed consent versus informed dissent Research: opting in - opting out Multilingual leaflets, website... Teaching sessions

43 Future of the NBS in Flanders 2. Improved quality of the service 2.1 Pre-analytical procedures Guidelines specifically made for different participants to the programme Hotline (FAQs,...) Visits to maternities and to the screening center Inquiries Birth-lists - coverage? Mothers giving birth at home, early discharge... Role for K&G Quality of blood sampling, drying (and storage) of information gathering

44 Vertragingen Gemiddelde vertraging 8,00 7,00 6,00 5,00 4,00 3,00 2,00 4/6 = Q2 4/6 = Q2 Evolu6e gemiddelde vertraging per kwartaal 16/10 = Q4 13/11 = Q4 22/5 = Q2 19/6 = Q2 16/10 = Q4 5/6 = Q2 5/6 = Q2 19/6 = Q2 8/12= Q4 22/5 = Q2 Q1 Q2 Q3 Q4 1,00 0,00 Kaartjes dagelijks versturen! 51

45 7 6 5 Visit Average delay days

46 Type van niet-conformite it Code Voorbeeld Actie 0. Conf orm 0 Geen actie 1. Niet alle rondj es zijn ge vuld 1 Code 1 in de Master file en da gbestand 2. Onvoldoende bloed 2 Code 2 in de Master file en da gbestand. Aanvra ag voor e en nieuwe bloedafname indien onvoldoende voor a nalyse. 3. Beschadigde afname 3 Code 3 in de Master file en da gbestand. Aanvra ag voor e en nieuwe bleodafname indien de analysen niet corre ct kunnen uitgevoerd w orde n. 4. Nat toegekomen kaartje 4 Code 4 in de Master file en da gbestand. Aanvra ag voor e en nieuwe bleodafname indien de analysen niet corre ct kunnen uitgevoerd w orde n. 5. Overve rzadigde afname 5 Code 5 in de Master file en da gbestand. Aanvra ag voor e en nieuwe bleodafname indien de analysen niet corre ct kunnen uitgevoerd w orde n. 6. Gecontamineerde afname 6 Code 6 in de Master file en da gbestand. Aanvra ag voor e en nieuwe bleodafname indien de analysen niet corre ct kunnen uitgevoerd w orde n. 7. Geen bloed 7 Code 7 in de Master file en da gbestand. Aanvra ag voor e en nieuwe bloedafname en plaats NC in de kolommen voor a lle resultaten. 8. identificatie problemen 8 Code 8 in de Master file en da gbestand. Aanvra ag va n de gegevens. 9. Geen aanvra ag formulier 9 Code 9 in de Master file en da gbestand. Vra ag voor a anvraag formulier 10. Meerde re non -conform iteiten 10 Code 10 in de Master file en dagbestand.verde re afhandeling volgens de verschillende coderingen. 11. Te late bloedafname Vermelding in het maandra pport voor de materni teiten

47 NR AFNAME VERDOVING KWALITEIT BLOEDAFNAME code 1 code 2 code 3 code 5 code 6 code 8 code veneus neen veneus ja veneus neen veneus neen veneus neen veneus neen veneus neen veneus neen veneus ja veneus neen veneus ja veneus neen veneus neen veneus neen hielprik neen veneus neen veneus neen veneus neen veneus neen veneus neen veneus ja hielprik neen hielprik neen veneus neen

48 Future of the NBS in Flanders 2. Improved quality of the service - Speed and efficiency of the process : Age at sampling Delay between sampling and delivery at the laboratory Delay between arrival and procedure Delay between procedure and transmission of the results Age at referral to the specialized center Quality of the follow-up

49 Future of the NBS in Flanders 2. Improved quality - Analytical stage: ISO certification Sensitivity and specificity cut-off values precision second tier analyses Recall rate

50 2. Improved quality : analytical stage De MS/MS technologie laat soms toe, dank zij een tweede onderzoek op dezelfde staal (second tier test), de efficiëntie en in dit geval de specificiteit - van de neonatale opsporing te verbeteren : Neonatale opsporing en diagnose, met vervroegde instellen van de behandeling, van propion- en methylmalonzuuracidurie, door middel van de bepaling, op dezelfde staal gedroogd bloed, van propion- en methylmalonzuur bij elk kind waarbij een abnormaal hoge concentratie propionylcarnitine gevonden wordt.

51 +Prec (85.10): Exp 1, to min fromsample 13 (11) of I.wiff (Ion Spray) C3 MMA Max cps I n t e n s i t y, c p s C0 C2 C3 IS I n t e n s i t y, c p s m/z, amu +Prec (85.10): Exp 1, to min fromsample 15 (13) of I.wiff (Ion Spray) Max cps C2 C0 C3 C3 IS Normaal profiel m/z, amu

52 +Prec (85.10): Exp 1, to min fromsample 13 3 (96) (11) of of II.wiff I.wiff (Ion Spray) C3 C3 C2 PA Max cps I n t e n s i t y, c p s C0 C0 C2 C3 C3 IS IS m/z, amu Prec (85.10): Exp 1, to min fromsample 13 (11) of I.wiff (Ion Spray) m/z, amu Max cps C3 MMA 5000 I n t e n s i t y, c p s C0 C2 C3 IS m/z, amu

53 XIC of -MRM (3 pairs): 117.1/73.0 amu from Sample 4 (Ahmad M ) of PA-MMA wiff (Turbo Spray) Max. 1.9e5 cps. 1.9e5 1.8e5 1.7e MMA MMA 1.6e5 1.5e5 1.4e5 1.3e5 1.2e5 1.1e5 1.0e5 Lac6c Ac I n t e n s i t y, c p s 9.0e4 8.0e4 7.0e4 6.0e4 5.0e4 4.0e4 3.0e4 2.0e4 1.0e MMA IS Time, min XIC of -MRM (3 pairs): 89.0/59.0 amu from Sample 33 (686-21) of PA-MMA wiff (Turbo Spray) Max. 1.0e5 cps. I n t e n s i t y, c p s 1.03e5 1.00e5 9.50e4 9.00e4 8.50e4 8.00e4 7.50e4 7.00e4 6.50e4 6.00e4 5.50e4 5.00e4 4.50e4 4.00e4 3.50e4 3.00e4 2.50e4 2.00e4 1.50e4 1.00e Lac6c Ac 1.19 MMA IS Time, min MMA Normaal profiel

54 I n t e n s i t y, c p s XIC of -MRM(3 pairs): 89.0/59.0 amu fromsample 3 (Zaatout ) of PA-MMA wiff (Turbo Spray) 5.0e4 4.8e4 4.6e4 4.4e4 4.2e4 4.0e4 3.8e4 3.6e4 3.4e4 3.2e4 3.0e4 2.8e4 2.6e4 2.4e4 2.2e4 2.0e4 1.8e4 1.6e4 1.4e4 1.2e4 1.0e Lac6c Ac 1.35 Max. 5.0e4 cps Time, min XIC of -MRM(3 pairs): 89.0/59.0 amu fromsample 10 (XL ) of PA-MMA wiff (Turbo Spray) Max. 7.6e4 cps. PA 1.48 MMA IS PA 7.5e4 7.0e4 6.5e4 Lac6c Ac 1.33 Normaal profiel 6.0e4 5.5e4 5.0e4 4.5e4 4.0e4 I n t e n s i t y, c p s 3.5e4 3.0e4 2.5e4 2.0e4 1.5e4 1.0e PA MMA IS Time, min

55 Future of the NBS in Flanders 3. Improved communication - Post-analytical transmission of results regular reports (monthly, weekly...) & feed-back follow-up report - Central data-base at the screening center: Data regarding every newborn introduced in real time by the maternity Follow-up of the procedures and results managed in real time by the laboratory Permanent access by the maternities to their results - e-health? e-birth?...

56 Dank U voor uw aandacht!