UMCG RUG. Hemochromatose, wat zou u (nog) willen weten? UMCG Interne Kliniek

Transcriptie

1 UMCG RUG Hemochromatose, wat zou u (nog) willen weten? UMCG Interne Kliniek HVN Assen, 24 nov 2018

2 HEMOCHROMATOSE Inleiding en geschiedenis de ijzerstofwisseling diagnostiek en kliniek behandeling en prognose familieonderzoek Beantwoording vragen, discussie Herman G Kreeftenberg Sr Internist-UHD UMCG HVN Assen

3 Geschiedenis van de belangrijkste ontdekkingen 1865: de diabête bronzé (Trousseau) 1889: haemochromatose (von Recklinghausen) 1935 hemochromatose is erfelijk (Sheldon) 1950: aderlating helpt (Davis) 1972: ferritinebepaling (Addison) 1975: HLA-linked: erfelijkheid autosomaal recessief (Simon) 1985: Prognose normaal bij vroegtijdige behandeling (Niederau) 1996: HFE-gen mutatie C282Y (Feder) 2000: Hepcidin ontdekt (Krause) 2015: Erythroferrone

4 Inleiding en geschiedenis de ijzerstofwisseling diagnostiek en kliniek behandeling en prognose familieonderzoek Beantwoording vragen, discussie Herman G Kreeftenberg Sr Internist-UHD UMCG HVN Assen

5 IJZER: transport, opslag en regulatie belangrijke eiwitten / peptiden: Transferrine (Tf) Ferritine (Ferr) Hepcidin (Hp) Erythroferron (ErFe) Transport van ijzer in bloedbaan en cellen Opslag ijzer in cellen Remt ijzerabsorptie in Darm en blokkeert ijzerafgifte uit de voorraad Onderdrukt Hepcidine productie in lever (ontstaat bij stimulatie bloedaanmaak door EPO)

6 ferritine en hemosiderine

7 ijzer in het lichaam: verdeling en opslag Gebruik Duodenum (gemiddeld, 1 2 mg per dag) Voedsel-ijzer Gebruik Spier (myoglobine) (300 mg) Opslag/reserve ijzer Plasma transferrine (3 mg) Circulerende erythrocyten (hemoglobine) (1,800 mg) Been merg (300 mg) Lever (1,000 mg) Sloughed mucosal cells Desquamation/Menstruation Other blood loss (average, 1 2 mg per day) verlies Bloedafbraak (RES) macrophagen (600 mg) Andrews NC. N Engl J Med 1999;341: Reproduced with permission Massachusetts Medical Society. All rights reserved

8 Normale ijzerstofwisseling bij de mens plasma serum transferrine 3mg Tf ijzer rode bloed cellen Hemoglobine =Hb 250 mg ijzer per 500ml bloed Pietrangelo, A. N Engl J Med 2004;350:

9 Harrisons Principles of Internal Medicine Copyright 2012 McGraw-Hill Medical. All rights reserved.

10 EPO = Erythropoiëtine ERFE= Erythroferrone Fe/Tf = serumijzer /serumtransferrine

11 De rol van hepcidine

12 HEMOCHROMATOSE ijzerstofwisseling diagnostiek en kliniek behandeling en prognose familieonderzoek nieuwe ontwikkelingen Herman G Kreeftenberg Sr UMCG HVN Noord-Holland

13 Levensbedreigend: levercirrose, tumor diabetes, hartafwijkingen Kwaliteit van leven: moeheid, pigmentatie, gewrichten ferritine > 300 ug/l IJzer / TIJBC = Tf-saturatie > 50 % verhoogde ijzeropname in de darm Weefselschade/ Levercirroserrose Toename lichaamsijzer Stapeling in de lever Verhoogde Tf-saturatie Verhoogde opname

14 Ziektebeeld en symptomen in de praktijk Sluipend proces Stapeling van ijzer duurt jaren Klinische manifestaties meestal op latere leeftijd: 4e decade (mannen) 5e decade (vrouwen)

15 patientenkarakteristieken NB: sterk afhankelijk van de samenstelling van de bestudeerde groep patiënten Symptomen % Moeheid 82 onbegrepen buikklachten 56 Gewrichtsklachten 44 Impotentie 36 Menstruatiestop 15 kortademigheid bij inspanning 12

16

17 Lever 40x, HE kleuring 200x, IJzerkleuring

18 Hemochromatose diagnostiek serum Fe / TIJBC = transferrineverzadiging > 50 % serum ferritine (maat voor ijzervoorraad) > 600 microg/l HFE mutatie C282Y +/+ Leverijzer: (maat voor ijzervoorraad) * >30 umol/gdw Mobiliseerbare ijzervoorraad >2.5 gram Fe

19

20

21

22 HEMOCHROMATOSE ijzerstofwisseling diagnostiek en kliniek behandeling en prognose familieonderzoek nieuwe ontwikkelingen Herman G Kreeftenberg Sr UMCG HVN Noord-Holland

23 resultaten van de behandeling (overleving) periode diagnose

24 Overleving met / zonder levercirrose

25 Belangrijkste eerste conclusie patiënten met hemochromatose en cirrose leven minder lang echter, indien tijdig gediagnostiseerd en behandeld: (d.w.z. aderlatingen gestart vóór de ontwikkeling van levercirrose of diabetes) normale levensverwachting!

26 therapiebeleid in de praktijk Starten bij een een ferritine > g/l Phlebotomie (aderlatingen), zn erythrocyt-aferese 500 ml per week ( mg iron) einddoel: ferritine rond 150 g/l gevolgd door onderhoudsaderlatingen (elke 2-4 maand) Een ijzerarm diëet is niet zo nodig Vermijd: - alcohol - ijzer- and vitaminec - supplementen

27 Klinisch effect van de aderlatingen Abnormale pigmentatie verdwijnt meteen Moeheid, onwelbevinden neemt af / verdwijnt Leverproefstoornissen normaliseren Cirrose stabiel (normale leverproefwaarden sluiten cirrose niet uit) Gewrichtsklachten onvoorspelbaar Cardiomyopathie soms verbetering Diabetes mellitus soms verbetering University Medical Center Groningen - Internal Medicine -

28 ijzerstofwisseling diagnostiek en kliniek behandeling en prognose familieonderzoek nieuwe ontwikkelingen Herman G Kreeftenberg Sr UMCG HVN Noord-Holland

29 Overerving is autosomaal recessief Wie gaat dan ijzer stapelen? drager/draagster niet C282Y / Heterozygoot, wel de C282Y / C282Y - Homozygoot)

30 DNA onderzoek (HFE-mutatie C282Y) niet persé nodig voor de individuele diagnose, maar helpt wel om te bevestigen essentiëel bij familie-onderzoek De test is negatief in 10% van de patiënten met HH Homozygotie voor HH wil niet altijd zeggen dat ziekte optreedt

31 Klinische kenmerken in de praktijk (Fenotype): Stapeling van ijzer duurt jaren Klinische manifestaties pas op latere leeftijd 4e decade (mannen) 5e decade (vrouwen) Klinische penetrantie is lager dan aanvankelijk verwacht Individuele factoren groei en diëet menstratiepatroon zwangerschap(pen) ander bloedverlies familiaire predispositie (HEFAS-studie) Omgevingsfactoren alcohol body mass index (metabool syndroom) : NASH hepatitis (HBV/HCV) Modifier genes (neveneffect door andere genen) Transferrin receptor-2 (TfR-2) Hemojuvelin (HJV) Hepcidin antimicrobial peptide (HAMP)

32 Genotype en fenotype serumijzer Serumferritine Schade aan organen

33 ijzerstofwisseling diagnostiek en kliniek behandeling en prognose familieonderzoek nieuwe ontwikkelingen / wetenschappelijk onderzoek Herman G Kreeftenberg Sr UMCG HVN Noord-Holland

34

35 UMC St Radboud UMC Utrecht Ziekenhuis Rijnstate Atrium medisch centrum AZ Groningen promotie mevr.esther Jacobs, internist 12 december 2007 Nijmegen

36 The Netherlands Journal of Medicine December 2007, Vol. 65, No. 11 EDITORIAL Hereditary haemochromatosis M.C.H. Janssen Changing aspects of HFE-related hereditary haemochromatosis and endeavours to early diagnosis E.M.G. Jacobs, A.L.M. Verbeek, H.G. Kreeftenberg, C.Th.B.M. van Deursen, J.J.M. Marx, A.F.H. Stalenhoef, D.W. Swinkels, R.A. de Vries Morbidity and mortality in first-degree relatives of C282Y homozygous probands with clinically detected haemochromatosis compared with the general population: the HEmochromatosis FAmily Study (HEFAS) E.M.G. Jacobs, J.C.M. Hendriks, J.J.M. Marx, C.Th.B.M. van Deursen, H.G. Kreeftenberg, R.A. de Vries, A.F.H. Stalenhoef, A.L.M. Verbeek, D.W. Swinkels SPECIAL REPORT Synopsis of the Dutch multidisciplinary guideline for the diagnosis and treatment of hereditary haemochromatosis D.W. Swinkels, A.T.M. Jorna, R.A.P. Raymakers, on behalf of the members of the working party

37 MRI H.G. Kreeftenberg Jr., E.L. Mooyaart, J.R. Huizenga, W.J. Sluiter and H.G. Kreeftenberg Sr., Quantification of liver iron concentration with magnetic resonance imaging by combining T1-, T2- weighted spin echo sequences and a gradient echo sequence. Neth J Med 56 (2000), pp A.W. Olthof, P.E. Sijens and H.G. Kreeftenberg et al., Correlation between serum ferritin levels and liver iron concentration determined by MR imaging: impact of hematologic disease and inflammation, Magn Reson Imaging 25 (2007), pp Non-invasive liver iron concentration measurement by MRI: Comparison of two validated protocols. Allard W. Olthof, Paul E. Sijens, Herman G. Kreeftenberg, Peter Kappert, Eric J. van der Jagt and Matthijs Oudkerk. Eur J Rad 2008 Voorwaarde voor MRI lever-ijzermeting: apparatuur goed gecalibreerd en gevalideerd algorithme.

38

39 EINDE 1 e deel

40 Beantwoording vragen

41 effect behandeling op symptomen Klinische veranderingen (n=183) %Beter %Slechter moeheid 55 8 gewrichtsklachten pigmentatie 68 0 impotentie leverproeven 73 3 diabetes 41 6

42 IJzerchelatoren: Desferrioxamine DFO (1977) Deferiprone DFP (1999) Deferasirox DFX (2005) 1. Alleen als aderlating niet mogelijk is (bv transfusiesiderose en thalassemie) 2. Bijwerkingen! frequente controle nodig: nier- leverfunctiestoornissen, maagdarmproblemen, huidreacties, lenstroebelingen

43 ADVIEZEN / INFO.