Diagnostiek en behandeling van hereditaire hemochromatose

Transcriptie

1 Diagnostiek en behandeling van hereditaire hemochromatose MCH Janssen 1, DW Swinkels 2 1 Afdeling Interne Geneeskunde, 2 Klinische Chemie Universitair Medisch Centrum St Radboud, Postbus 9101, 6500 HB Nijmegen Correspondentieadres: Dr MCH Janssen Internist 463 Interne Geneeskunde Universitair Medisch Centrum St Radboud Postbus HB Nijmegen Tel M Janssen@aig.umcn.nl

2 Inleiding Hereditaire hemochromatose (HH) is een autosomaal recessieve genetische ziekte die in idividuen van Noord-Europese afkomst voorkomt in 0,4-1%.[1] De ziekte wordt gekarakteriseerd door een te grote ijzerabsorptie uit de darm terwijl het lichaam niet in staat is om de overmaat aan ijzer uit te scheiden. Dit kan leiden tot overmatige ijzerstapeling in weefsels en organen waardoor deze beschadigd raken en een deel van hun functie kunnen verliezen. [2] Vroege diagnose en therapeutische aderlatingen kunnen complicaties grotendeels voorkomen zodat lange termijn overleving gelijk is aan die van de normale populatie.[3] Pathofysiologie In 1996 is het hemochromatose (HFE) gen ontdekt.[4] Door mutaties in dit gen vindt een verhoogde ijzerabsorptie door de darmmucosacellen plaats ten gevolge van dysregulatie van het ijzerregulerende peptide hepcidine.[5] In figuur 1 staat de achtergrondinformatie over de ijzertofwisseling en de rol van hepcidine daarbij. Aangenomen wordt dat hepcidine de centrale regulator is van de systemische ijzerhomeostase. De werking van hepcidine komt tot uiting door binding aan de membraan gebonden ijzerexporter ferroportine in duodenumcellen en in macrofagen. Na binding wordt deze exporter geblokkeerd waardoor er tijdelijk geen ijzer meer opgenomen kan worden door de darm of afgegeven door het reticulo endotheliaal systeem. Hierdoor wordt de plasma-ijzerconcentratie beïnvloedt. Bij te lage ijzerwaarden zal er minder hepcidine afgegeven worden door de lever waardoor de ijzeropname weer zal toenemen. Hepcidine wordt verminderd afgegeven aan de circulatie bij ijzergebreksanemie en hypoxie, terwijl de productie onder andere toeneemt bij ontsteking en toename van de ijzervoorraad.[6] De visie op de klinische betekenis en penetrantie van C282Y-homozygotie is gedurende de afgelopen jaren opvallend veranderd. In eerste instantie werd in studies bij patiëntenpopulaties al snel een verband

3 gelegd tussen klinisch beeld en gevonden mutaties. Uit recente onderzoeken, waarbij genotypering plaatsvond van niet-klinische populaties, blijkt dat de meerderheid van C282Y-homozygote personen wel abnormale ijzerwaarden heeft (= hoge biochemische penetrantie), terwijl slechts een klein aantal van hen ziektesymptomen krijgt die aan hereditaire hemochromatose zijn toe te schrijven (= lage klinische penetrantie). De klinische penetrantie van C282Y-homozygotie wordt voor een deel 19 bepaald door matig gedefinieerde genetische factoren en omgevingsfactoren, zoals alcoholgebruik, virale hepatitis, ijzerinname en bij vrouwen de body mass index. Kliniek Stapeling van ijzer kan toxisch zijn voor cellen in meerdere organen. Een arts moet attent zijn op hemochromatose bij gewrichtsklachten, moeheid, levertestafwijkingen, diabetes mellitus, impotentie, hart- en vaatziekten en huidpigmentatie.[7] Van geen van deze symptomen is echter bewezen dat ze vaker bij HH voorkomen dan bij controles. De kans op hemochromatose wordt groter indien deze symptomen langer voortduren en de oorzaak onverklaard blijft. Diagnostiek Bepaling van ijzerparameters De eerste fase bestaat uit het onderzoek naar ijzerstapeling, dat houdt in een gecombineerde bepaling van serum ijzer, transferrinesaturatie (TS) en ferritine. Serum ferritine reflecteert een indicatie van de hoeveelheid ijzer in het lichaam. Gezien het feit dat bij patiënten met HH de TS door de dag heen steeds verhoogd is, hoeft deze bloedafname niet nuchter plaats te vinden. Men dient erop bedacht te zijn dat ferritine, als acute fase eiwit, ook verhoogd is bij ontstekingen, infecties, maligniteiten en ook bij het metabool syndroom.[8] Bovendien is het ferritinegehalte, ook zonder ijzerstapeling, verhoogd bij vormen van leverschade die gepaard

4 gaan met transaminasestijging, bijvoorbeeld bij alcoholgebruik of hepatitis[9]. Deze oorzaken moeten worden uitgesloten voordat DNAdiagnostiek wordt ingezet. Genetisch onderzoek Bij een TS > 45% en een ferritineconcentratie hoger dan de referentiewaarde van het eigen laboratorium dient onderzoek naar HFE-mutaties te worden ingezet. Homozygotie voor de C282Y mutatie in combinatie met verhoogde ijzerparameters bevestigt de diagnose HH. Dit geldt ook voor samengestelde heterozygotie voor C282Y en H63D.[10] Non-HFE hemochromatose wordt een optie indien er geen mutatie is aangetoond maar wel ijzerstapeling. Dit laatste kan bewezen worden middels leverbiopsie of MRI. Onderzoek naar viscerale ijzerstapeling en schade Leverbiopsie heeft momenteel vooral prognostische betekenis door het vaststellen van leverfibrose en cirrhose, waardoor de kans op het ontstaan van portale hypertensie en een primiair levercelcarcinoom kan worden ingeschat, en voor de diagnostiek van bijkomende pathologie (leverziekte door alcoholabusus en virale hepatitis). De noodzaak van een biopsie is klein wanneer de kans op fibrose verwaarloosbaar is, dat wil zeggen bij een serumferritine lager dan 1000 µg/l, jonge leeftijd en afwezigheid van bijkomende risicofactoren zoals alcoholabusus en virale hepatitis.[11] Indien er verhoogde ijzerparameters zijn terwijl er geen homozygotie voor de C282Y mutatie of het samengestelde C282Y/H63D aanwezig is, kan met behulp van MRI een schatting van het ijzer in de lever worden berekend. Met MRI bevestigde ijzerstapeling in afwezigheid van mutaties is een indicatie om te zoeken naar andere erfelijke vormen van HH in de daartoe gespecialiseerde centra.[12] Behandeling

5 De behandeling van een patiënt met HH bestaat uit aderlatingen, waarmee, mits tijdig ingesteld, progressie van weefselschade kan worden voorkomen, met als resultaat een betere overleving. Doorgaans wordt gestart met een aderlating van 500ml bloed (bevat ±250mg ijzer) per week.[13] Deze periode van intensieve ontijzering kan worden beëindigd zodra een serumferritineconcentratie <50 µg/l gemeten wordt. Bepaling van het Hbgehalte voorafgaand aan de aderlating moet het ontstaan van een anemie voorkomen. Na deze initiele intensieve ontijzeringstherapie is bijna altijd een levenslange preventieve behandeling nodig. De frequentie van aderlaten ligt voor de meeste patiënten tussen 2 en 8 keer per jaar. Aspecifieke klachten als moeheid en zwakte blijken tijdens de behandeling vaak te verdwijnen. Andere patienten zijn echter juist moe na de aderlating en soms persisteert de moeheid na afsluiting van de intensieve therapie. Gewrichtsklachten persisteren frequent, soms leidend tot versnelde arthrose. Een nieuwere methode, de erythrocytaferese, een selectieve machinale afname van erythrocyten, is een alternatief en kan potentieel snellere ijzeronttrekking bewerkstelligen. Het is echter duurder.[14] Vergelijkende studies lopen op dit moment. Orale ijzerchelatietherapie, gebruikt voor posttransfusie ijzerstapeling, is op dit moment nog niet geregistreerd voor patiënten met HH. Leefstijladviezen Ijzer in het dieet verhoogt het lichaamsijzer bij C282Y homozygoten, met als gevolg dat een wat hogere frequentie van aderlaten nodig kan zijn. Bij dieetadviezen dient dit te worden afgewogen tegen het bezwaar van dieetbeperking en een verminderde kwaliteit van leven. Als patiënten eraan hechten zelf een bijdrage te leveren aan het verminderen van ijzerstapeling is het vermijden van veel rood vlees en het drinken van zwarte thee tijdens de maaltijd zinvol.

6 Alcohol heeft een additief hepatotoxisch effect. Het gebruik van alcohol dient derhalve beperkt te worden tot 2 E /dag, tijdens de depletiefase wordt het gebruik van alcohol ontraden. Familieonderzoek De indicatie tot familieonderzoek is afhankelijk van de uitslag van de DNAtest en obligaat indien er C282Y homozygotie bestaat. Bij eerstegraadsfamilieleden van een indexpatient dient een evaluatie plaats te vinden aan de hand van ijzerparameters en HFEgenotypering. Broers en zussen van de C282Y homozygote indexpatient hebben een kans van 25% om ook homozygoot te zijn en kinderen en ouders een kans van 5%.[15] Omdat klinische expressie van hemochromatose voor het 18 e jaar zeldzaam is door de toegenomen ijzerbehoefte tijdens de groei, en omdat biochemisch ondezoek dan fout-negatieve uitkomsten kan geven, wordt geadviseerd om familieonderzoek naar HH bij kinderen uit te stellen tot na de 18 e verjaardag. Alle geïdentificeerde nieuwe homozygoten krijgen het advies om onderzoek naar ijzerstapeling te laten verrichten. Indien er geen afwijkingen zijn, wordt geadviseerd dit onderzoek iedere 3 jaar te herhalen. Dit onderzoek kan door de hisarts worden aangevraagd. Wanneer er aanwijzigen zijn voor ijzerstapeling dient de patiënt verwezen te worden naar een internist voor verdere controle. Belangrijk is dat de penetrantie van C282Y homozygotie slechts ±20% is, dat wil zeggen dat 20% van de C282Y homozygoten ijzerstapeling krijgt. Voor de samengestelde heterozygotie is dit percentage slechts 5-10%. Conclusie - Hereditaire Hemochromatose (HH) is een ziekte die is gerelateerd aan mutaties in het HFE-gen en kan leiden tot voortschrijdende ijzerstapeling, met name in de lever, die op termijn leidt tot orgaanschade.

7 - Klinische symptomen, waaronder moeheid, gewrichtsklachten en diabetes mellitus, komen niet vaker voor bij HH dan bij mensen zonder HH. - Desondanks en in navolging van internationale richtlijnen wordt geadviseerd de serumijzerparameters te bepalen indien deze symptomen langere tijd onverklaard blijven. Bij een transferrinesaturatie >45% samen met een ferritineconcentratie boven de locale referentiewaarden, dient onderzoek naar de HFE-mutaties te worden ingezet, nadat andere oorzaken van een verhoogd ferritinegetal zijn uitgesloten. - Homozygotie voor de C282Y-mutatie of het samengestelde C282Y/H63D-genotype bevestigt de diagnose HFE-gerelateerde HH. - Leverbiopsie wordt geadviseerd bij (meer dan) verdubbeling van de transaminasen en/of een serumferritineconcentratie boven de 1000 g/l om de aan- of afwezigheid van cirrhosis vast te stellen, die de prognose en het beleid bepalen. - IJzerstapeling, vastgesteld met MRI in de afwezigheid van homozygotie voor de C282Y-mutatie of het samengestelde C282Y/H63D-genotype, kan een indicatie zijn om te zoeken naar zeldzame erfelijke vormen van niet-hfe-gerelateerde HH. - De behandeling van ijzerstapeling bestaat uit aderlaten. - Eerstegraads familieleden van patiënten met HFE-gerelateerde HH dienen te worden onderzocht op de aandoening.

8 Referenties 1. Merryweather-Clarke AT, Pointon JJ, Jouanolle AM et al. Geography of HFE C282Y and H63D mutations. Genet Test 2000;4(2): Adams PC, Barton JC. Haemochromatosis. Lancet 2007;370(9602): Nierau C, Fischer R, Purschel A, et al. Long-term survival in patients with hereditary hemochromatosis. Gastroenterology 1996;110(4): Feder JN, Gnirke A, Thomas W, et al. A novel MHC class 1-like gene is mutated in patients with hereditary hemochromatosis. Nat Genet 1996;13(4): Swinkels DW, janssen MC, Bergmans J, et al. Hereditary hemochromatosis: genetic complexity and new diagnotic approaches. Clin Chem 2006;52(6): Kemna EHJM, Pickkers P, Nemeth E, et al. Blood 2005;106: Mc Donell SM, Preston BL, Jewell SA, et al. A survey of 2851 patients with hemochromatosis: symptoms and response te treatment. Am J Med 1999;106(6): Mendler MH, Turlin B, Moirand R, et al. Insulin resistance-associated hepatic iron overload. Gastroenterology 1999;117(5): Harrison-Findlik DD. Role of alcohol in the regulation of iron metabolism. World J Gastroenterol 2007;13(37): Swinkels DW, Jorna AT, Raymakers RA. Synopsis of the Dutch multidisciplinary guideline for the diagnosis and treatment of hereditary haemochormatosis. Neth J Med 2007;765(11): Falize L, Guillygomarch A, Perrin M, et al. Reversibility of hepatic fibrosis in treated genetic hemochromatosis: a study of 36 cases. Hepatology 2006;44(2): Gandon Y, Olivie D, Guyader D, et al. Non-invasvie assessment of hepatic iron stores by MIR. Lancet 2004;363: Brissot P. Diagnosis and recurrent treatments for primary iron overload. Am J Hematol 2007;82: Mariani R, Pelucchi S, Perseghin P, et al. Erythrocytaferesis plus erythropoietin: an alternative therapy for selected patients with hemochromatosis and severe organ damage. Haematologica 2005;90(5): Phatak PD, Bonkovsky HL, Kowdley KV. Hereditary hemochromatosis: time for targeted screening. Ann Intern Med 2008;149(4):270-2.

9 Figuur 1 Schematische weergave van de ijzerstofwisseling: de grootste verplaatsing van ijzer treedt op bij het hergebruik ervan uit verouderde erythrocyten die zijn afgebroken door macrofagen en die het ijzer aanbieden voor inbouw in erythroide voorlopercellen. De waarden bij de verschillende weefsel en verplaatsingen zijn gemiddelden. In de lever en de reticuloendotheliale macrofagen vindt de meeste ijzeropslag plaats. Slechts 1-2mg ijzer wordt iedere dag geresorbeerd en gaat verloren. De totale hoeveelheid ijzer in het lichaam kan alleen door resorptie gereguleerd worden, terwijl ijzerverlies alleen passief optreedt via huid en slijmvliezen en door bloedverlies. Hepcidine, een antimicrobieel peptide, afgescheiden door de lever, houdt de plasma-ijzerconcentratie in evenwicht door de ijzerexport vanuit de duodenale enterocyten en de reticulo-endotheliale macrofagen die wordt verzorgd door ferroportine te remmen. Daardoor leidt een toename in de hepcidineproductie tot een afname in de plasma-ijzerconcentratie. Expressie van hepcidine wordt gereguleerd door de ijzerconcentratie in de hepatocyten, door inflammatoire stimuli, door de erythroide ijzervraag en door hypoxie.

10 Tabel 1 Differentiele diagnose van ijzerstapeling Hereditaire hemochromatose (HH) Met HFE samenhangende HH (type 1) Homozygotie voor C282Y Samengestelde heterozygotie C282Y-H63D Niet met HFE samenhangende HH Type 2A HJV variatie Type 2B hepcidinevariatie Type 3 TfR2-variatie Type 4 ferroportinevariatie Andere Hereditair hyperferritinemie cataract syndroom Hemoxygenasedeficientie Neonatale ijzerstapeling Aceruloplasminemie Congenitale atransferrinemie of hypotransferrinemie DMT1-variatie Secundaire ijzerstapeling Anemie met toegenomen erythropoese (hemolyse) Thalassemiesyndroom Sideroblastaire anemie Myelodysplastisch syndroom Congenitale dyserythropoese Chronische hemolytsiche anemie Parenterale ijzerstapeling Andere Metabool syndroom Overgewicht Hypertensie Insulineresistentie Chronische leverziekte Hepatitis Overmatig alcoholgebruik Non-alcoholische steatohepatitis Porphyria cutanea Tarda HFE = hemochromatosegen HJV= hemojuveline DMT1= dimetaaltransporter 1

11 Figuur 2: Stroomdiagram bij verdenking op ijzerstapeling Bepaal ferritine en transferrinesaturatie Ferritine verhoogd, boven de normaalwaarde van het laboratorium voor leeftijd en geslacht. Ferritine niet verhoogd. Sluit uit: infecties, ontstekingen, secundaire hemochromatose TS: > 45% TS: < of = 45% HH vormt nu geen verklaring voor de klachten. DNA diagnostiek HFE C282Y / C282Y of C282Y / H63D Geen C282Y / C282Y of C282Y / H63D MRI, FE normaal MRI, FE hoog Diagnostiek HH type 1* - 4 Ferritine: < of = 1000 μg/l Ferritine > 1000 μg/l Leverbiopsie (fibrose / cirrose?) Aderlatingen tot < 50 μg/l Follow-up Familie onderzoek Cirrose: elk half jaar echo /zonodig MRI lever

12