Algemene inleiding als verklaring van een aantal begrippen

Transcriptie

1 Samenvatting

2 Samenvatting van de het zesde internationale CAA congres dat plaatsvond in de Universiteit van Lille, Frankrijk, en dat mede georganiseerd werd door de Internationale CAA Association en de Nederlandse CAA Stichting (Dutch CAA Foundation). Het congres vindt om de twee jaar plaats. Sanne van Rijn heeft een uitstekende samenvatting gemaakt specifiek over de Katwijkse ziekte. Dat zal zij op de website van de Vereniging Katwijkse ziekte zetten. In het onderstaande heb ik geprobeerd het congres samen te vatten zodat het ook voor niet wetenschappers begrijpelijk is. Voor de lezer die minder bekend is met de Katwijkse ziekte, CAA en de ziekte van Alzheimer volgt hieronder een algemene inleiding. Algemene inleiding als verklaring van een aantal begrippen CAA (Cerebrale Amyloid Angiopathie) komt voor bij één op de vier mensen boven de 60 jaar. Deze ziekte ontstaat door ophoping van een eiwit, amyloid, in de kleine bloedvaten van de hersenen. Hierdoor ontstaan herseninfarcten en hersenbloedingen, leidend tot verlammingen, dementie en overlijden. Mensen overlijden direct of ze kunnen verslechteren bij iedere nieuwe bloeding en dan alsnog overlijden. Deze vorm van CAA is de niet erfelijke of sporadische vorm. De Katwijkse ziekte (HCHWA-D, de afkorting van Hereditary Cerebral Hemorrhage With Amyloidosis-Dutch type, in het Nederlands: erfelijke hersenbloedingen met amyloidose-de Nederlandse variant) is een erfelijke vorm van CAA die ontstaan is door een mutatie (een verandering in de code) van het amyloid-gen (een gen is de drager van erfelijke eigenschappen en bestaat uit een stukje DNA). Deze mutatie is rond het jaar 1700 in Katwijk spontaan ontstaan en is autosomaal dominant erfelijk. Autosomaal dominant betekent dat de ziekte niet geslachtsgebonden is en dat, indien vader óf moeder drager is van dit gemuteerde gen, de kinderen 50% kans hebben om dit gen te erven en dan ook de ziekte krijgen. De klachten die bij de Katwijkse ziekte optreden zijn vergelijkbaar met de klachten die ontstaan bij de niet erfelijke vorm van CAA, maar bij de Katwijkse ziekte beginnen de verschijnselen van de ziekte op jongere leeftijd, namelijk tussen de 45 en 60 jaar. In Nederland hebben ongeveer 500 tot 2000 mensen de Katwijkse ziekte. Daarnaast is er een kleine groep mensen van Nederlandse afkomst met deze ziekte in het westen van Australië. Er is ook een IJslandse erfelijke variant van CAA. Het betreft een andere mutatie en is dus niet door Katwijkers in IJsland geïntroduceerd. Maar de klachten die ontstaan bij de IJslandse variant vertonen een grote gelijkenis met de symptomen die ontstaan bij mensen met de Katwijkse ziekte. Een belangrijk verschil is dat de hersenbloedingen bij de IJslandse variant op jongere leeftijd beginnen, namelijk op de leeftijd van jaar. Weer een andere vorm van erfelijke CAA komt voor in de Verenigde Staten van Amerika, in de staat IOWA. Ook in deze gevallen is er sprake van een andere mutatie en is de ziekte niet door Katwijkers overgebracht. Daarnaast zijn in Frankrijk 20 families beschreven die een duplicatie (verdubbeling) van het gen hebben dat codeert voor amyloid. Deze patiënten hebben dezelfde symptomen als niet erfelijke CAA maar de klachten treden eerder op namelijk rond een leeftijd van 50 jaar. Mensen waarvan bekend is dat ze de mutatie van de Katwijkse ziekte hebben, vormen een belangrijke groep voor wetenschappelijk onderzoek. Is door onderzoek van wangslijmvlies of bloed de mutatie vastgesteld, dan weet je dat iemand de ziekte zal krijgen en kan je hem dus al onderzoeken vóórdat de ziekte tot klachten leidt. Bij de niet erfelijke CAA weet je niet van te voren dat iemand die ziekte zal krijgen. Je kan in die gevallen de diagnose pas stellen als er al klachten opgetreden zijn en ook dan pas kan je onderzoek doen. Dat onderzoek kan je wel al doen bij mensen met de mutatie van de Katwijkse ziekte, ook als ze nog geen klachten

3 hebben. Onderzoek van mensen met de Katwijkse ziekte die nog geen klachten hebben (asymptomatische dragers) en die wel klachten hebben (symptomatische dragers) kan niet alleen leiden tot een effectieve behandeling van de Katwijkse ziekte, maar is ook de sleutel voor een therapie voor de veel vaker voorkomende niet-erfelijke vorm van CAA. Daarnaast bestaan er overeenkomsten tussen CAA en de ziekte van Alzheimer, een ziekte die de meest voorkomende oorzaak van dementie is. Bij de ziekte van Alzheimer wordt bij 80 tot 98% van de patiënten tekenen van CAA gevonden. Ook bij de ziekte van Alzheimer vindt neerslag van amyloid plaats maar niet in eerste instantie in de hersenvaten maar in het hersenweefsel. Hersenbloedingen kunnen optreden bij de ziekte van Alzheimer maar niet in eerste instantie. Ook van de ziekte van Alzheimer zijn erfelijke vormen bekend. Samenvatting van het congres Sanne van Rijn ambassadeur van de vereniging HCHWA-D opende het congres. Zij sprak namens de Vereniging HCHWA-D (Vereniging Katwijkse ziekte) en vertelde hoe de ziekte haar persoonlijke leven beïnvloedt. Zij wist van jongs af aan dat er sprake was van een erfelijke ziekte in haar familie, door het vroege overlijden van haar opa en haar tante. Toen zij 16 jaar was, liet haar moeder zich testen (DNA onderzoek) en bleek gendrager te zijn. Sindsdien doen Sanne en haar familie hun best om zoveel mogelijk positief te blijven, maar soms is dat moeilijk. Haar moeder is gelukkig nog gezond, maar ze weten dat de onvermijdelijke hersenbloeding zal komen. In de veertien jaar nadat de uitslag van het DNA onderzoek kwam, is er veel gebeurd, waaronder de oprichting van de Vereniging HCHWA-D door haar ouders. Bijzondere bijkomstigheid daarvan is dat Sanne veel mensen ontmoet die iets voor haar betekenen. Zo stond ze een tijdje geleden op de dansvloer van een feestje met heel veel andere jonge mensen die de ziekte in hun familie hebben en mogelijk gendrager zijn, om geld op te halen voor onderzoek. Dat was aan de ene kant heel fijn en gezellig, aan de andere kant ook confronterend, omdat van al die mensen de toekomst onzeker is. En dus is al onze hoop op de onderzoekers in de zaal gevestigd, onze hoop op een medicijn. Diagnostiek Katwijkse ziekte en CAA met radiologisch onderzoek Bij de diagnostiek speelt radiologisch onderzoek een belangrijke rol. Dat onderzoek kan plaatsvinden door middel van zeer gevoelige MRI scans (Magnetic Resonance Imaging scans) en PET scans. Een PET-scan (Positron Emissie Tomografie scan) is een vorm van beeldvormend onderzoek waarbij met behulp van een kleine hoeveelheid radioactieve stof verandering in de stofwisseling van cellen in beeld gebracht wordt. Dr. Sanneke van Rooden van de afdeling Radiologie van het LUMC (Leids Universitair Medisch Centrum) besprak de EDAN-1 studie (EDAN is Early Detection of Angiopathy Network). Deze studie, mede gefinancierd door de D-CAA Foundation is in 2017 gepubliceerd in Lancet Neurology (voor wie het wil nalezen te vinden in Lancet Neurologie 2017;16: ). Bloedvaten in de achterhoofdskwab (occipitaalkwab) van de hersenen zijn verantwoordelijk voor de verwerking van lichtsignalen. Als reactie op een lichtflits worden de bloedvaten in die kwab iets wijder. Dat is te meten met een zeer gevoelige MRI. Bij dragers van de Katwijkse ziekte is in een vroeg stadium, dus in een stadium van de ziekte waarin nog geen klachten opgetreden zijn, al een afname van die verwijding van de bloedvaten te zien, dus een verminderde doorstroming. Bij patiënten die al symptomen van de Katwijkse ziekte hebben is die doorstroming nog verder afgenomen. De vermindering van het uitzetten van de bloedvaten zal veroorzaakt worden door het in die vaten neergeslagen amyloid. In een vervolg op deze studie, de EDAN-2 studie, werden 5 jaar later een aantal deelnemers van de EDAN-1 studie wederom onderzocht. Hierbij werd gebruik gemaakt van dezelfde onderzoeksmethoden als in de EDAN-1 studie. De doorstroming van de bloedvaten blijkt na 5 jaar bij dragers die nog steeds geen klachten hadden, weer verder verminderd te zijn. Er is dus

4 sprake van een geleidelijke afname van de doorstroming van de onderzochte vaten in de loop van de tijd. Dit onderzoek kan dus een nuttige biomerker zijn voor het vroege aantonen van amyloidpathologie in bij mensen met de Katwijkse ziekte. Daarnaast kan dit onderzoek gebruikt worden om de eventuele werkzaamheid van een therapie aan te tonen bij ziekten waar amyloid in de bloedvaten een rol speelt zoals bij HCHWA-D en CAA. Dr. Sophie Schmid van de afdeling Radiologie van het LUMC presenteerde een MRI onderzoek dat gebruikt kan worden als een maat voor het aantonen van schade door het afwijkende amyloid in de hersenen in zijn geheel en niet alleen voor bepaalde gebieden in de hersenen. Méér onderzoek is nodig om aan te tonen dat deze methode te gebruiken is als maat voor (de erfelijke vormen van) CAA. Dr. Milos Ikonomovic van de afdeling Neurologie en Psychiatrie van de universiteit van Pittsburg, Verenigde Staten, ontwikkelde bij muizen een nieuwe radioactieve marker voor een PET scan die gebruikt kan worden om specifiek CAA aan te tonen. PET scans waarbij gebruik gemaakt wordt van deze radioactieve marker zijn nog niet onderzocht bij mensen. Dr. Jasmeer Chhatwal uit Boston, Verenigde Staten, toonde met MRI en PET scans verschillen in stapeling van amyloid aan bij patiënten met en zonder mutatie voor het amyloid gen. Meerdere auteurs bespraken methoden om een onderscheid te maken tussen de Katwijkse ziekte, CAA en de ziekte van Alzheimer door middel van beeldvormend onderzoek (MRI en PET scans) en onderzoek van het bloed en het hersenvocht (de liquor). Bij dit onderzoek werd vooral gebruik gemaakt van het feit dat bij CAA het amyloid in de bloedvaten gestapeld wordt en bij de ziekte van Alzheimer in het hersenweefsel. Ook de stapeling van ijzer en de verdeling van het ijzer over de hersenen kan gebruikt worden om een onderscheid te maken tussen CAA en de Ziekte van Alzheimer (Dr. Valentina Perosa (Maagdenburg, Duitsland). Met behulp van metabolomics (de wetenschappelijke studie van chemische processen van metabolieten, dat zijn producten van de stofwisseling) van méér dan metabolieten van plasma-eiwitten denkt Dr. Shuang Zhao (Alberta, Canada) een methode te hebben om CAA en de ziekte van Alzheimer van elkaar te kunnen onderscheiden. Uiteraard is dit een zeer arbeidsintensieve en kostbare methode. Dr. Bea Kuiperij (Radboud UMC Nijmegen, Nederland) vertelde dat apolipoproteïne D als een potentieel CAA-geassocieerd eiwit in de liquor kan differentiëren tussen CAA en de ziekte van Alzheimer. Apolipoproteïne D spiegels in CAA zijn lager dan bij patiënten met de ziekte van Alzheimer en controlepersonen. Maar er zijn variaties in de spiegel die afhankelijk zijn van leeftijd, geslacht en de kwaliteit van de bloed-liquor barrière. Clearence (opruimen) van het neergeslagen amyloid Meerdere sprekers bespraken mechanismen die verantwoordelijk zijn voor het transport en opruimen van het amyloid door bepaalde eiwitten uit de hersenen en het bloed of door de ritmische samentrekking van arteriolen (kleine slagaders) in de hersenen (Dr. Susanne van Veluw (Boston, USA). Dit biedt mogelijkheden om die ritmische samentrekking te bevorderen en zo het amyloid te verwijderen. CAA-ri CAA-ri (CAA-related infection of CAA-gerelateerde ontsteking) is een acute of minder acute toename van de symptomen van CAA die ontstaat door een auto-immuun- en ontstekingsreactie tegen het amyloid-ß in de vaten van de hersenschors en hersenvliezen bij patiënten met CAA of de ziekte van Alzheimer. Kans op genezing is meer dan 75% indien behandeling snel start met hoge doses prednison

5 Behandeling Katwijkse ziekte, andere erfelijke vormen van CAA, CAA en de ziekte van Alzheimer Dr. Willeke van Roon-Mom, afdeling Genetica van het LUMC besprak de behandeling van HCHWA-D met een anti-sense oligonucleotide (ASO). Anti-sense oligonucleotiden worden in de praktijk al met succes gebruikt bij een aantal erfelijke ziekten zoals spinale spierdystrofie (een spierziekte). Een groot aantal ASO s is wereldwijd in ontwikkeling. Antisense oligonucleotiden worden gemakkelijk opgenomen in het centrale zenuwstelsel. De ontwikkeling en het testen van het ASO gericht tegen de Katwijkse ziekte vindt plaats in Leiden Universitair Medisch Centrum in samenwerking met Amylon Therapeutics, opgericht door Thomas de Vlaam en gevestigd in Leiden. Dit specifieke ASO wordt reeds in proefdieren onderzocht en zal -indien de resultaten gunstig zijn- ook in studieverband onderzocht worden bij mensen met de ziekte van Katwijk. Hoe werkt het ASO? Bij de Katwijkse ziekte is een mutatie (verandering) opgetreden in het gen (een gen is de drager van erfelijke informatie) dat codeert voor het eiwit amyloid. Door die mutatie ontstaat een afwijkend amyloid dat klontert en neerslaat in de (kleine) bloedvaten van de hersenen. Door die neerslag treden kleinere en/of grote hersenbloedingen op en vroegtijdige dementie. Het ASO voor de Katwijkse ziekte knipt als het ware het foute deel van het gen er uit. Daardoor wordt het afwijkende amyloid niet meer gevormd en zal ook niet meer neerslaan in de kleine hersenvaten. Deze techniek is veelbelovend en zal een doorbraak kunnen zijn in de behandeling van de Katwijkse ziekte maar ook voor de behandeling van niet erfelijke CAA. Als alles meezit kan dit onderzoek binnen enkele jaren afgerond worden. Dr. Hakon Hakonarson (Philadelphia, USA) beschreef de IJslandse variant van erfelijk CAA. Deze patiënten hebben -zoals vermeld in de algemene inleiding- een andere mutatie dan mensen met de ziekte van Katwijk. Een mogelijk middel voor de behandeling van de IJslandse variant is N-acetylcysteine (NAC, in Nederland geregistreerd als Fluimucil, een middel dat al vele jaren gebruikt wordt voor de behandeling van slijmhoest, onder meer bij COPD (Chronic Obstructive Pulmonary Disease, een verzamelnaam voor chronische longziekten zoals bronchitis en astma) en taaislijmziekte. Dr. Kawita Kanhai (Associate Medical Director at United Neuroscience, Nederland Farmaceutica) heeft een vaccin (genaamd UB-311) ontwikkeld dat gericht is tegen amyloid-ß. Dit vaccin leidt tot antilichamen tegen amyloid. In patiënten met Alzheimer is het veilig zonder dat ARIA (Amyloid-Related Imaging Abnormalities) ontstaan (ARIA zijn afwijkingen die op MRI gezien worden bij patiënten die behandeld worden met antilichamen gericht tegen amyloid). United Neuroscience wil een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek starten met dit vaccin bij patiënten met de Katwijkse ziekte. Het grote farmaceutische bedrijf Pfizer heeft eerder proeven gedaan met het antilichaam Ponezumab dat gericht is tegen amyloid. Het onderzoek liet vermindering van de opslag van amyloid zien en een verbetering van de functie van de bloedvaten bij patiënten met CAA maar voldeed niet aan de vooraf gestelde criteria. Pfizer heeft daarom het onderzoek met dit middel gestopt. Na het internationale CAA congres hebben prof. dr. M.J.H. Wermer, dr. L. van der Weerd, prof. dr. M. van Buchem en dr. G.M. Terwindt van het Leids Universitair Medisch Centrum en dr. M. Verbeek van het Radboud Universitair Medisch Centrum een voorstel ingediend voor een gerandomiseerde studie met als titel BATMAN-antiBiotics AgainsT AMyloid ANgiopathy. Wat houdt dit onderzoek in? Uit dierexperimenteel onderzoek en onderzoek van de hersenen van CAA patiënten na overlijden, is bekend dat ontsteking in de hersenen veel voorkomt bij CAA. Deze ontsteking

6 is mogelijk een reactie op het amyloïd eiwit en speelt waarschijnlijk een rol bij het ontstaan van hersenbloedingen. Daarnaast verergert ontsteking de schade die na een hersenbloeding optreedt. Doel van de studie is om te onderzoeken of minocycline, een in Nederland geregistreerd antibioticum, ontsteking in de hersenen kan remmen (minocycline wordt onder meer gebruikt bij infecties van huid, luchtwegen, ogen en geslachtsorganen). Daarnaast wordt onderzocht of minocycline een positief effect heeft op het geheugen van de deelnemers en op het aantal (micro)bloedingen op de MRI scan. Indien de studie positieve resultaten oplevert zal minocycline in een volgende fase getest worden in een grote groep patiënten. Onderzocht wordt of minocycline (schade na) hersenbloedingen kan voorkomen. Minocycline zou dan het eerste medicijn zijn tegen (erfelijke) CAA. Het gerandomiseerd onderzoek zal uitgevoerd worden met 40 patiënten (20 niet erfelijke CAA en 20 HCHWA-D patiënten). De helft van de patiënten zal 3 maanden met minocycline behandeld worden, de andere helft krijgt geen medicatie. Door loting wordt bepaald wie wel of niet behandeld wordt. De ontsteking in het hersenvocht wordt bij start van de studie en na 3 en 9 maanden gemeten. Ook wordt gekeken naar de effecten op bloedingen op de MRI scan. Daarnaast zal in verschillende CAA muismodellen onderzocht worden of minocycline ontstekingsreacties in de hersenen remt. In experimenten met muizen bleek minocycline bloedingen bij CAA te kunnen voorkomen en het herstel te verbeteren. Minocycline is daarom een potentieel geschikt geneesmiddel voor erfelijke en niet erfelijke CAA. Daarnaast zou het ook kunnen werken bij andere typen hersenbloedingen of ziektes waarbij amyloïd een tol speelt (zoals bijvoorbeeld de ziekte van Alzheimer). Dosering minocycline in het onderzoek is 2 maal 100 mg per dag. Ik hoop dat dit onderzoek snel goedgekeurd wordt en kan starten op korte termijn. Overig fundamenteel wetenschappelijk onderzoek Voor de leesbaarheid van deze samenvatting heb ik een aantal presentaties weggelaten die vooral voor wetenschappers bedoeld zijn. Ton Schattenberg, Sanne van Rijn, oktober 2018