FIAgnostiek. Dieren in de geneeskunde. De professionalisering komt naar jullie toe. Uitnodiging NVFG Nieuwjaarsbijeenkomst. december 2015 nummer 3

Transcriptie

1 FIAgnostiek december 2015 nummer 3 NEDERLANDSE VERENIGING VOOR FARMACEUTISCHE GENEESKUNDE Dieren in de geneeskunde De professionalisering komt naar jullie toe Uitnodiging NVFG Nieuwjaarsbijeenkomst

2 Inhoudsopgave Van de voorzitter... 3 NVFG bestuur zoekt nieuwe voorzitter... 3 Geneesmiddel of medisch hulpmiddel: that's the question!... 4 Verslag NVFG Najaarsbijeenkomst Medical Affairs & ClinOps, 22 september RegNed Cursus Module 3: het Quality dossier... 7 ClinOps organiseert voor het derde jaar RECIST 1.1 training... 7 No whining, no witching: 10 jaar Site Solutions Summit... 8 RegNed najaarsbijeenkomst 12 november Verslag PPN najaarsbijeenkomst 24 november De professionalisering komt naar jullie toe Dieren in de geneeskunde Interview Jitske Beukema, 11 november Interview Eddy Thomas, 21 november The Small Transplant mouse model of psoriasis for the routine testing of drugs De geleding PPN anno Uitnodiging NVFG Nieuwjaarsbijeenkomst Vooraankondiging CRA dag Save the date 5 e NVFG Jaarcongres dinsdag 14 juni Agenda Landschapsrubriek Colofon FIAgnostiek december 2015, nr. 3

3 Van de voorzitter De farmaceutische industrie moest het weer flink ontgelden de laatste maand. De bedrijfstak heeft meer doden op haar geweten dan de maffia, aldus de Deense hoogleraar Peter Gøtzsche. Ik maak mij altijd erg boos over dit soort taalgebruik en schreef Henk Jan Out uit hoofde van mijn voorzitterschap van de NVFG deze reactie in Trouw. Meestal worden mijn stukjes flink verguisd maar dit keer kreeg ik erg veel bijval via LinkedIn en Twitter. Maar niet van het Nederlands Dagblad. Haar redacteur media, cultuur en wetenschap, Rien van den Berg, schreef in een commentaar op 20 november: Henk Jan Out van de Nederlandse Vereniging voor Farmaceutische Geneeskunde (NVFG) herkent 'totaal niets' van de kritiek van Gøtzsche, schrijft hij in een ingezonden stuk in Trouw. Maar daar blijkt tegelijk het probleem. Want wat is dat eigenlijk voor een club, die NVFG? Een club van dokters, lijkt het. Maar de website roept de ene na de andere vraag op. De NVFG wordt gesponsord door de verzamelde vaderlandse geneesmiddelenindustrie. In de geboden jaarverslagen ontbreekt bovendien elke vorm van financiële verantwoording. Niet erg transparant, op zijn zachtst. Daarmee is voor hem de kous af, onze geloofwaardigheid is hiermee volledig verdwenen blijkbaar, want we zitten in de zak van big farma. Met die transparantie valt het wel mee overigens, het aantal leden en jaarlijkse contributie staan netjes vermeld en inderdaad krijgen we ook sponsoring van bedrijven (laten we daar vooral mee doorgaan). Het secretariaat en sommige leden van het bestuur ontvingen ook een uitgebreide reactie van een ontevreden Trouwlezer die met van alles en nog wat dreigde als ik niet in zou gaan op zijn kritiek. Ook de verpleeghuisarts Bert Keizer van Trouw, die om een of andere reden het voorwoord in de Nederlandse vertaling van het boek van Gøtzsche schreef, vond mijn opmerkingen leugenachtig. Wat een raar gepolariseerd debat is dit toch. Je hebt natuurlijk altijd verwarde mensen rondlopen maar als het gaat om geneesmiddelfabrikanten geven ook serieuze media als Medisch Contact, de NRC, de Volkskrant en Trouw een podium aan artsen als deze Deense hoogleraar die beweert dat patiënten moeten stoppen met het nemen van geneesmiddelen. Die de psychiatrie een pseudowetenschap noemt en meent dat antipsychotica prima vervangen kunnen worden door benzodiazepinen. Laten we hopen dat patiënten niet zomaar gaan stoppen met hun medicijnen op basis van Gøtzsche s uitlatingen. Dat is misschien nog wel dodelijker dan die pillen zelf. Deze hele discussie brengt ons als vereniging wel midden in het maatschappelijk debat. Tijdens de Algemene Ledenvergadering en het jaarcongres van vorig jaar spraken we hierover en suggereerden sommigen dat we ons misschien meer moeten mengen in publieke discussies. Wat vinden wij van de prijsstelling van nieuwe geneesmiddelen? Hebben we als vereniging een mening over de marketing van geneesmiddelen, of de kwaliteit van klinisch onderzoek en ga zo maar door. Actualiteitenrubrieken van radio en TV bellen ons steeds vaker en vragen niet alleen om technische input maar ook onze reactie. Wij zijn een wetenschappelijke vereniging en geen belangenorganisatie zoals Nefarma. Maar wat is de wetenschappelijke mening over bijvoorbeeld de prijs van pertuzumab waarvan Zorginstituut Nederland onlangs adviseerde het volgend jaar niet meer te vergoeden? Ik weet het niet en het lijkt mij dat persoonlijke meningen hier moeilijk zijn te scheiden van (quasi-)objectieve beoordelingen. Waar we als vereniging natuurlijk wel veel van afweten is hoe het klinisch onderzoek uitgevoerd wordt, hoe de regelgeving is, wat het belang is van risicomanagement en bijwerkingenrapportage en hoe we de waarde van een nieuw geneesmiddel voor patiënt en arts zo goed mogelijk kunnen ontvouwen. En het moge duidelijk zijn dat wij staan voor de waarde van geneesmiddelen en de kwaliteit van ons werk. Gøtzsche heeft dan ook gewoon ongelijk. Henk Jan Out, NVFG Voorzitter NVFG bestuur zoekt nieuwe voorzitter Het bestuur is op zoek naar kandidaten voor een nieuwe voorzitter van de NVFG vanaf uiterlijk 1 november 2016 in verband met het verlopen van de maximale zittingstermijn van de huidige voorzitter. De verkiezing zal formeel plaatsvinden tijdens de ALV voorafgaande aan het jaarcongres in juni volgend jaar. De intentie is om vanuit het bestuur met een formele voordracht te komen, daarbij uiteraard de mogelijkheid openhoudend dat alle geïnteresseerden met een verkiezing kunnen meedoen conform artikel 4, lid 1 van het Huishoudelijk Reglement. Kandidaten en suggesties voor mogelijke kandidaten kunnen gemeld worden bij het secretariaat info@nvfg.nl of rechtstreeks bij de huidige voorzitter henkjan.out@me.com. Daar kan ook een beknopt functieprofiel aangevraagd worden. FIAgnostiek december 2015, nr. 3 3

4 GENEESMIDDEL OF MEDISCH HULPMIDDEL: THAT S THE QUESTION! Op 19 juni 2015 vond er bij de DEKRA in Arnhem een bijeenkomst plaats van de geleding RegNed in samenwerking met RAPS Netherlands Chapter, onze medische hulpmiddelen zusterorganisatie. Circa 100 deelnemers kwamen om kennis op te doen rond het thema Medische hulpmiddelen en geneesmid delen: Verschuivende grenzen? Gesproken werd o.a. over grensproducten van geneesmiddelen en medische hulpmiddelen en over de nieuwe Europese Verordening voor medische hulpmiddelen. In deze Verordening zullen expliciete bepalingen worden opgenomen over medische producten, bestaand uit een mengsel van stoffen, die bestemd zijn om te worden ingenomen of anderzins te worden toegediend en die geen farmacologische, immunologische of metabole werking hebben. Bijvoorbeeld oogdruppels tegen droge ogen, verzachtende keelpastilles of dimethicon tegen flatulentie. Deze producten werden historisch gezien veelal beschouwd als geneesmiddel, maar vallen eigenlijk onder de definitie van medisch hulpmiddel. Deze onduidelijke situatie gaf in veel lidstaten aanleiding tot langdurige discussies. De nieuwe Verordening voor medische hulpmiddelen zal een einde aan de onduidelijkheid maken door deze zogenaamde substance based medical devices expliciet onder haar werkingssfeer te brengen. Daarnaast werd de Nederlandse CE-check door de KOAG-KAG voor reclame-uitingen van zelfzorghulpmiddelen besproken door Vincent Bouwmeester, Project manager Keuringsraad KOAG/KAG. Medische hulpmiddelen en CE markering Medische hulpmiddelen zijn producten voor medische doeleinden variërend van pleisters tot pacemakers, chirurgische instrumenten en complexe ziekenhuisapparatuur. Hieronder vallen ook software en medische apps. Een bijzondere groep medische hulpmiddelen zijn de in-vitro diagnostica, zoals zwangerschapsen hiv-testen. Fabrikanten van medische hulpmiddelen moeten zichzelf en hun producten laten registreren bij het bevoegd gezag van de lidstaat waarin zij gevestigd zijn. Medische hulpmiddelen worden ingedeeld in risicoklassen (klasse I, IIa, Iib of III). Voor producten met een hoger risico (klasse IIa, IIb en III) is ook een certificaat van een Europese Notified Body ( aangemelde instantie ) vereist. Deze aangemelde instanties staan op hun beurt onder toezicht van de overheid van de lidstaat waarin ze zijn gevestigd. Hoe hoger de risicoklasse, des te uitgebreider de controle door de Notified Body. Medische hulpmiddelen met een laag risico (klasse I) kunnen relatief eenvoudig op de markt worden gebracht. Voor deze producten stelt de fabrikant zelf vast dat het medisch hulpmiddel aan de essentiële eisen voldoet en mag hij zonder toetsing door een onafhankelijk deskundige de CE-markering aanbrengen. Geneesmiddel of medisch hulpmiddel? De vraag of een product een geneesmiddel of een medisch hulpmiddel is komt de laatste jaren versterkt naar voren bij zelfzorgproducten omdat daar naast geneesmiddelen steeds vaker medische hulpmiddelen komen te liggen. Deze producten zijn vaak klasse I en mogen dus zonder voorafgaande externe toetsing op de martk worden gebracht. Het probleem is dat sommige fabrikanten medische zelfzorghulpmiddelen onterecht als klasse I aanmelden om zich zo volledig aan allerlei vormen van toezicht te kunnen onttrekken. In mei 2012 begon de KOAG-KAG het landschap van de medische zelfzorg hulpmiddelen in kaart te brengen. De conclusie was dat men te maken had met een sterk groeiend marktsegment. Begin 2012 waren er ongeveer 140 van dat soort medische hulpmiddelen op de Nederlandse markt. In januari 2014 waren het er 240. Bij 1 op de 4 producten waren er vraagtekens of het toch niet een geneesmiddel betrof, of de classificatie als medisch hulpmiddel klasse I wel juist was, of dat de geclaimde werking wel kon worden onderbouwd. Is de claim correct? Om bovenstaande vragen te kunnen beantwoorden, heeft de KOAG/KAG vanaf 1 april 2014 als pilot een zogenaamde plausibiliteitscheck ingevoerd op nieuwe producten. Deze check geldt vanaf 1 januari 2015 voor de reclame van alle op de markt zijnde medische zelfzorg hulpmiddelen. Van de 82 medische hulpmiddelen die de CE check tot mei 2015 hebben doorlopen, blijkt circa de helft positief te zijn eventueel met aanpassingen. De voornaamste redenen voor een negatieve uitkomst zijn een onvoldoende relevante klinische onderbouwing en/of het betreft toch een geneesmiddel of klasse III medisch hulpmiddel gelet op het farmacologisch effect. Als de fabrikanten van deze producten hun zaken niet aanpassen dan mogen ze na 1 januari 2015 geen reclame meer maken. IGZ is positief over de CE check maar wil vooralsnog geen duidelijke standpunten communiceren ten aanzien van grensgeval discussies. Sabina Hoekstra en Peter Reijnders FIAgnostiek december 2015, nr. 3 4

5 VERSLAG NAJAARSBIJEENKOMST Medical Affairs & ClinOps 22 september 2015 Outsourcing; hoofdpijndossier of meerwaarde? Stabiele samenwerking voor een optimale outsourcing van het klinisch onderzoek. Recente ontwikkelingen in het veld rondom het outsourcen van klinisch onderzoek maken veel los; zowel bij medewerkers van CROs als bij leden werkzaam bij farmabedrijven. De uitdagingen in de samenwerking zijn duidelijk; het gaat hier om verschillende teams die ieder een andere cultuur hebben en niet altijd dezelfde doelen en drivers hebben. De geschiedenis Kieran Canisius (Managing Partner, Seuss Consulting & Recruit ment) schetst kort de geschiedenis van outsourcing. Tot 1990 hadden farmabedrijven de volledige keten van klinisch onder zoek in huis en daarmee ook de volledige controle. Na 1990 (in het tijdperk van de mergers binnen farma) verloren veel mensen hun baan. Deze mensen gingen samenwerken en hun veelal gespecialiseerde diensten aanbieden aan de farmabedrijven. Deze mensen gaan voor groei van het eigen (CRO) bedrijf. Kieran Canisius legt uit dat farmabedrijven gaan outsourcen omdat door specialisatie van het werk rondom klinisch geneesmiddelen onderzoek deze farmabedrijven niet alles zelf meer kunnen. Ook kunnen aansprakelijkheid (kwaliteitsverbetering), kostenbesparing (downsizing versus outsourcing heeft effect op de aandelenkoers), toegang tot gespecialiseerde kennis, toegang tot personeel, resource volatility management en speed to market redenen zijn om te outsourcen. Lokale affiliates roepen vaak dat dit oneerlijk is en/of dat de kwaliteit naar beneden gaat wanneer zaken geoutsourcet worden, maar is dit terecht? Deze middag proberen we elkaar te vinden onder het bevlogen en scherpe voorzitterschap van Kieran. Ze besloot met de prachtige quote van Steve Martin 'Before you criticize a man, walk a mile in his shoes. That way, when you do criticize him, you'll be a mile away and have his shoes. Het perspectief van een biopharma CEO Voor een klein farmabedrijf als AM-Pharma (14 man) is het simpel weg niet mogelijk zelf (grote) studies uit te voeren. Erik van den Berg (CEO AM-Pharma) vertelt dat binnen AM- Pharma de grootste AKI (acuut nierfalen) studie ooit momenteel wordt uitgevoerd (290 patiënten in 10 landen). Hij schetst de voordelen van in-house studies zoals hij ze vanuit biotech ziet: Het opbouwen van kennis en relaties, en er is logischerwijs meer controle en toewijding. Als nadelen ziet hij: Beperkingen in uitvoering, ook geografisch, kostbaar, infrastructuur van grotere projecten kan een klein bedrijf niet aan, kwaliteitseisen, je krijgt ook minder vertrouwen van investeerders. Voordelen van outsourcen zijn: efficiëncy, global reach, expertise, site selectie. Nadelen zijn: lost in translation, gefragmenteerd, geen ownership, interne politiek, vertraagde informatie voorziening, kleine biotech heeft weinig leverage. Hoe zou je samen moeten werken? Goede selectieprocedure (Samen) Expertise opbouwen over de aandoening Betrek experts Aanstellen van coördinators per land Voldoende interne resources voor aansturing CRO Onderhouden van relaties met de KOL s en sites ook door farmabedrijf Contract: team, uurtje factuurtje of package deal Het beste er van hopen Hoe ziet de ideale CRO eruit? De core business van een CRO is service leveren, dus: Eigenaar worden van het klantprobleem Aanpassen aan de klant en integreer met de klantorganisatie Integreer informatie systemen Van papier verplaatsen naar geïntegreerde teams Fixed fee or co-investment contracten Kwaliteitssystemen niet leidend voor het bedrijfsproces maar andersom No surprises! Het CRO perspectief Waar hebben we het over? Vaak wordt vanuit lokale affiliates negatief naar CROs gekeken, maar de lokale affiliate invloed is vaak klein. Dat beïnvloedt het CRO beeld in Nederland, volgens Henk Kamsteeg (General Manager Quintiles en voorzitter van de ACRON) die het CRO perspectief belicht. FIAgnostiek december 2015, nr. 3 5

6 Wat heeft een grote CRO nu in huis: niet alleen de handjes maar de fully integrated approach from pipeline to portfolio to population health bestaande uit heel veel medische dokters, gepromoveerde gespecialiseerde mensen, ervaren project leiders en consultants die gemakkelijk bij FDA en EMA binnenkomen. Redenen voor outsourcing naar een CRO zijn de brede service en het ontbreken van risico. Farma heeft vaak geen idee wat ze willen en hebben kleine bedrijfjes de gespecialiseerde kennis over klinische studies niet in huis. Zowel grote farmabedrijven als grote CROs zijn bureaucratisch. Overal worden fouten gemaakt. Je moet goed kijken naar de opdracht en maatwerk leveren. Voor een relatief kleine studie moet je geen global CRO inschakelen omdat deze relatief duur is. Dus een kleine studie alleen in Nederland moet je waarschijnlijk niet door een grote CRO laten monitoren. Meer dan 50% van alle studies wordt momenteel door CROs uitgevoerd en Henk Kamsteeg voorspelt dat dit percentage in de toekomst verder zal stijgen. Er is al een tijd een sterke groei waar te nemen bij CROs. Bij het uitbesteden aan een CRO spelen subjectiviteit en vertrouwen een rol. Belangrijk is de onderlinge communicatie. Focus op wat je samen wilt: fastest time to market ; in dat geval zou je kunnen werken via een bonus malus systeem. Goede communicatie op lokaal niveau is de sleutel tot succes. Samen kun je ook naar hoofdkantoren een vuist maken. Voordelen: Access to patient : bijvoorbeeld tot patiëntgroepen ivm onafhankelijkheid Zeldzame ziekte: als je voor verschillende bedrijven studies doet bij bepaalde populaties, heb je specialistische kennis Fast time to market Betere heersbaarheid ontwikkelingskosten door de focus van de business Geen belangen verstrengeling omdat het onderzoek los is van de sales; voor artsen kan dit een voordeel zijn. Nadelen: Trage processen als de communicatie via het hoofdkantoor loopt, bijvoorbeeld contracten Verwarring tussen taken en verantwoordelijkheden, sponsor blijft sponsor Minder invloed op deelname van landen en artsen Risico op minder contact met het veld Minder invloed op protocol voor artsen Vanuit de farma affiliate gezien Is het een hoofdpijndossier of meerwaarde? We gaan het zien! Mirjam Steinbuch (als Head Clinical Research - GSK Outsourcing verantwoordelijk voor FTE) houdt de opties nog open aan het begin van haar betoog vanuit het lokale farma perspectief. Oude sentimenten als wij weten meer van het geneesmiddel bestaan helaas nog steeds. Mirjam betoogt dat we naar een nieuwe werkelijkheid moeten van ja maar, naar ja en en legt uit hoe GSK omgaat met outsourcing. De lokale affiliate heeft bij outsourcing verplichtingen ten aanzien van sponsor oversight taken (zoals bijvoorbeeld safety oversight), Country Medical Governance en Operational Guidance. Door deze sponsorverplichting wordt een deel van het werk dubbel gedaan en moet er goed samengewerkt worden met de CRO met betrekking tot deze gedeelde taken. Verantwoordelijkheden die overigens niet overdraagbaar zijn aan een CRO zijn de wettelijke aansprakelijkheid, veiligheid patiënt, publieke perceptie en de relatie met overheid en behandelaars. Ook is haar taak om ervoor te zorgen dat er bij de studies die worden geoutsourcet het GSK sponsorschap duidelijk herkenbaar en zichtbaar is. De meeste hoofdpijn geeft een gedeeltelijke outsourcing van studies. Als je lokaal de centraal gemaakte afspraken goed kunt managen, kun je een goede balans vinden tussen concurrent en partner. Je hebt samen namelijk hetzelfde doel om zo snel mogelijk het geneesmiddel bij de patiënt te krijgen. Mirjam Steinbuch s ervaring is dat dit enorm veel tijd kost en haar advies is dan ook om hier voldoende rekening mee te houden. Tot slot Voor de borrel zijn we met zijn allen aan de slag gegaan met praktische oplossingen voor de ideale samenwerking, het resultaat is te vinden via de volgende link Henk Kamsteeg besluit dat de verschillen helemaal niet zo groot zijn en dat je samen eigenlijk alles wel kan oplossen. Hij geeft aan dat hij niet gelooft in één unieke samenwerking waarin een farmabedrijf slechts één preferred partner heeft en daarmee alles uitvoert. Hartelijk dank aan alle sprekers en met name Kieran in de vorm van een uitstekende dagvoorzitter! Tevens dank aan GlaxoSmithKline voor de gastvrijheid. Gregory Thomas, Véronique Mathijssen, Ronald Kempers, Marinka Helthuis en Leonie Middelink FIAgnostiek december 2015, nr. 3 6

7 RegNed Cursus Module 3: het Quality dossier Op 26 november heeft RegNed op de sfeervolle locatie De Mariënhof in Amersfoort voor de tweede keer een cursus georganiseerd over één specifiek RA onderwerp. Deze keer was dat Module 3 van het registratie-aanvraagdossier. Module 3 gaat over de actieve stof en over de formulering en over het product wat verkocht wordt en aan de patiënt wordt overhandigd of toegediend. Elk aanvraagdossier bevat een Module 3 en elke regulatory affairs manager heeft dus met Module 3 te maken. De cursus was wederom snel volgeboekt met veel registratiemanagers. Sommigen waren dat pas twee maanden, sommigen meer dan tien jaar. Moeilijke farmaceutische en produktietermen volgden elkaar in de presentaties snel op en gaven de cursisten in vogelvlucht een overzicht van wat nodig en belangrijk is. Leerzaam en goed om mijn inhoudelijke kennis te verbreden, Het geeft mij achtergrondinformatie en een beter beeld waren de reacties. Verbeterpunten vanuit de cursisten zijn ook aangegeven. De presentaties hadden meer vanuit het perspectief van de registratiemanager gegeven kunnen worden en algemene onderwerpen meer direct gerelateerd aan Module 3. Die feedback nemen we absoluut mee voor de volgende keer dat we deze cursus organiseren. Voor volgend jaar staan wederom de basiscursus Regulatory Affairs (RA) op het programma en een cursus over een specifiek Regulatory Affairs gerelateerd onderwerp. De geleding RegNed zoekt RA managers die willen bijdragen aan kennisoverdracht tussen RA managers en mee willen helpen deze cursussen te organiseren. De cursussen worden goed gewaardeerd in het veld: Er is een tekort aan dit soort trainingen in Nederland. Bovendien is het echt ontzettend leuk om andere RA collega's te ontmoeten en je netwerk uit te breiden. Heb je interesse? Neem contact op met één van de mensen van de geleding RegNed of stuur een naar het NVFG secretariaat. info@nvfg.nl Patricia Baede, Marcella Brouwer-Davidis, Opleidingsgroep RegNed ClinOps organiseert voor het derde jaar RECIST 1.1 training Alweer drie jaar geleden zijn wij van uit de geleding ClinOps, in samenwerking met het NKI/AvL, begonnen met het organiseren van een RECIST 1.1 training; een interactieve presentatie door een radioloog en clinical research ervaringsdeskundige, met als afsluiter het zelf toepassen van de berekeningen op verschillende datasets. Deze training alsook de opzet bleek een enorm succes, want voor het derde jaar op rij heeft de geleding ClinOps een thema-avond georganiseerd rondom RECIST. De RECIST criteria zijn de standaard voor evaluatie van (product)effectiviteit binnen oncologische trials. Echter het op de juiste manier toepassen blijkt keer op keer niet zo eenvoudig te zijn. Want wat is een meetbare laesie en hoe meet je die dan? Wanneer is het nou officieel een vermindering van de tumor en wanneer valt het binnen de marges van stabiele ziekte? We hebben gekeken naar wat een radioloog ziet en hoe dat te 'vertalen' naar data die binnen een klinische studie verwerkt kan worden. Ook werd er ingegaan op hoe hetzelfde apparaat heel verschillende beelden kan geven van hetzelfde deel, wanneer je op verschillende momenten kijkt (zoals bijvoorbeeld te zien op bijgevoegde afbeelding). Begin oktober werd er met deze leerzame training wederom een volle zaal getrokken met CRA s, Data Managers en andere Clinical Research Professionals uit heel Nederland. Deze keer op de sfeervolle locatie van de Beurs van Berlage in Amsterdam; in een zaal die sterke associaties opriep met een oude collegezaal. De geleding ClinOps organiseert jaarlijks een aantal thema-avonden. Met deze avonden willen wij verdiepende en verbredende topics aandragen, welke een aanvulling bieden op hetgeen wordt geleerd uit de SOPS en de dagelijkse praktijk. Zo kunnen eventuele onderbelichte topics weer aangescherpt en bijgewerkt worden. Met deze thema-avonden sluit de ClinOps geleding aan bij de trend van professionalisering van het CRA-vak. Ook in 2016 willen we weer nieuwe korte themabijeenkomsten organiseren rondom verschillende relevante thema's. Een volgende avond staat zelfs alweer in de steigers. We willen dan gaan kijken naar het gebruik van mobile devices/wearables en nieuwe technologie in klinisch onderzoek. Deze nieuwerwetse techniek past niet altijd even makkelijk binnen het geijkte plaatje van dataverzameling. En wat zegt de wetgeving er eigenlijk over? Deze bijeenkomst staat gepland voor begin volgend jaar, afhankelijk van locatie en beschikbaarheid. Hierover snel meer! FIAgnostiek december 2015, nr. 3 7

8 Mocht je een bijdrage willen leveren of zelf een goed idee hebben, dan horen wij dat natuurlijk graag! Namens de geleding ClinOps, Jenny de Gelder en Véronique Mathijssen / Figuur 1 CT scan laat in verschillende fasen een heel ander beeld zien van uitzaaiingen No whining, no witching: 10 jaar Site Solutions Summit In 2006 kwamen 6 mensen van onderzoeksites bij elkaar om van gedachten te wisselen over het wel en wee van hun werk, op initiatief van Christine Pierre, zelf coördinator van een grote researchsite. En het bleek soms meer wee dan wel te zijn. Na 2 dagen ervaringen delen en brainstormen was de conclusie duidelijk. Het doen van klinisch onderzoek was mooi, gaf voldoening en is van essentieel belang om nieuwe middelen en behandelingsopties bij patienten te krijgen, maar men liep tegen dezelfde ergernissen, misvattingen en communicatieproblemen aan. En iedere site op zich had te weinig impact om er iets aan te kunnen doen. Het doel was derhalve om collectief op een constructieve manier hier verandering in te brengen. Het 2 e jaar waren er al een 50-tal vertegenwoordigers van sites die bij elkaar kwamen en zo groeide het uit tot de Site Solutions Summit. De naam geeft al aan dat er gezocht werd naar collectieve oplossingen voor de collectieve problemen van onderzoeksites. De organisatie stoelt zich op 4 pijlers: Advocate Educate Connect Mentor En iedere pijler krijgt aandacht. Zo worden de SCRS en haar leden met regelmaat gevraagd actief te participeren in zgn SAGs: Site Advocacy Groups. Diverse farmaceutische bedrijven, CROs, vendors en TransCelerate willen graag rechtstreeks input van een diversiteit van sites hebben. Dit kan gaan over investigator payments, centrale rekrutering en de verschillen hierin tussen diverse landen, single site log-in investigator portal, protocol development, RBM etc. Hier is dit jaar bijvoorbeeld het Study Platform uit ontstaan door Eli Lilly. Zij stellen hun pijplijn open voor de leden van de SCRS, zodat men als site zelf initiatief kan nemen om interesse in toekomstige studies aan te geven en niet aan de kant moet wachten tot iemand van een start-up groep je op het netvlies heeft. Inmiddels hebben meerdere sponsoren aangeven zich te willen aansluiten bij dit initiatief. In 2008 werd voor het eerst de Site Survey uitgevoerd. Een enquête onder sites die informatie gaf vanuit de researchsites over problemen op gebied van betalingen, recruitment, start up, contracten, monitoring, samenwerkingen etc. De informatie bleek zo waardevol te zijn, dat werd besloten deze survey jaarlijks te herhalen. Hierdoor konden trends en regionale verschillen in beeld worden gebracht. Na herhaald verzoek van sponsoren en CROs werd besloten dat tijdens de Summit van 2009 ook zij konden participeren in de Summit en rechtstreeks feedback van de sites konden krijgen. Het jaar daarna werd voor het eerst de Summit Eagle Award uitgereikt voor een sponsor en CRO waarmee sites op een prettige manier konden samenwerken. Het eerste jaar ging deze award naar GSK en Quintiles. Tijdens de 2012 Summit ontstond het initiatief om, naast het jaarlijkse Summit, een organisatie op te zetten zodat er 365 dagen van het jaar gewerkt kon worden aan de diverse initiatieven. En zo ontstond de SCRS: de Society of Clinical Research Sites. In de eerste 3 maanden hadden reeds 300 leden (sites) zich aangemeld. Men is als onderzoeksite lid, hetgeen betekent dat alle trainingen, platforms, whitepapers etc. toegankelijk zijn voor de medewerkers van de site. Er worden maandelijks diverse gratis webinars gegeven op het gebied van GCP, GBP (Good Business Practice), GTP (Good Technology Practice), naast meerweekse trainingen bijvoorbeeld: inspection readiness en budget trainingen. De leden communiceren op een zeer open manier met elkaar, waarbij ervaringen, SOPs, studies, contracten en budgetten worden gedeeld. De Summits zijn duidelijk bedoeld als leermomenten, met workshops en interactieve sessies, updates over de stand van zaken, toekomst, best-practices, maar zeker ook veel netwerken met andere sites, sponsoren, vendors en CROs; en dit alles laagdrempelig en informeel. Inclusief s ochtends vroeg een hardloop- / wandelwedstrijd om geld in te zamelen voor een goed doel. Het mentorschap heeft diverse vormen. Zo kunnen nieuwe sites vragen om hulp van ervaren sites, personeelsuitwisseling, en inmiddels zijn er ook sponsoren die vorm geven aan mentorschap naar sites. FIAgnostiek december 2015, nr. 3 8

9 Dit jaar is voor het eerst ook een Site Solutions Summit in Azië en Europa georganiseerd. Een eerste stap om te zorgen dat het internationale veld formeel beter in beeld wordt gebracht en niet vnl. Amerikaans getinte toon de bovenhand heeft in de diverse ontwikkelingen. aan gewerkt wordt of ingepland zijn, is de conclusie dat de SCRS en de Site Solutions Summit bestaansrecht hebben verworven. Meer informatie is te vinden op en Na 10 jaar met 2700 sites als lid in 43 landen, nog steeds onder de bezielende leiding van Christine Pierre, een aantal mooie initia tieven dat al verwezenlijkt is, maar nog veel meer waar nu RegNed najaarsbijeenkomst 12 november 2015 Compliance conform CGR en de rol van RA: een uitdagende interactie! Op 12 november organiseerde de geleding RegNed de najaarsbijeenkomst van Ongeveer 60 deelnemers kwamen naar het kantoor van Bristol-Myers Squibb (BMS) te Utrecht, om meer te leren over de interactie van RA professionals met de Code Geneesmiddelenreclame (CGR) en dan vooral ook wat hun rol in het bedrijf zou moeten/kunnen zijn om ervoor te zorgen dat aan de gedragscode wordt voldaan. Drie deskundigen op het gebied van compliance en CGR hebben samen met dagvoorzitter Rolf Kuypers een kort maar leerzaam programma neergezet. Vooral de voorbeelden uit de praktijk spraken tot de verbeelding. Natuurlijk was in het programma ook voldoende tijd om te netwerken en hier werd dan ook ruimschoots gebruik van gemaakt. De aanwezigen werden rijkelijk voorzien van hapjes en drankjes, verzorgd door BMS, waarvoor onze dank. Pas tegen 18 uur gingen de laatsten huiswaarts. Rolf Kuypers opende de bijeenkomst met een introductie en een oproep om toch vooral lid te worden van het Registratie Netwerk van de NVFG. Daarna was het de beurt aan Frederik Schutte secretaris van de CGR die uitleg gaf over het kader van de CGR. De CGR is een zelfregulerende gedragscode opgesteld door alle partijen die betrokken zijn bij geneesmiddelenvoorziening. In deze Gedragscode die in overeenstemming is met de Geneesmiddelenwet en de Beleidsregels Gunstbetoon zijn onder meer specifieke bepalingen terug te vinden over mondelinge, schriftelijke en audiovisuele geneesmiddelenreclame. Daarnaast worden ook regels beschreven omtrent de te hanteren gastvrijheid bij congressen, symposia en andere bijeenkomsten, de regeling van premies, geschenken en andere voordelen en eisen die worden gesteld aan bepaalde vormen van onderzoek met geregistreerde geneesmiddelen. De Code Geneesmiddelenreclame is van toepassing op reclame initiatieven, niet op informatieverstrekking. Reclame initiatieven zijn gericht op overtuiging. Onder gunstbetoon wordt verstaan het in het vooruitzicht stellen, aanbieden of toekennen van geld of op geld waardeerbare diensten of goederen met het kennelijke doel het voorschrijven, ter hand stellen of gebruiken van een geneesmiddel te bevorderen. Bijvoorbeeld het aanbieden van geschenken of gastvrijheid, in de vorm van het vergoeden van de kosten voor deelname aan congressen en bijeenkomsten. Het bestuur van de CGR bestaat uit vertegenwoordigers vanuit de bekende koepels van beroepsbeoefenaren en industrie. De Nederlandse situatie van zelfregulering van reclame gericht op de beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg is tamelijk uniek aangezien zowel de industrie alsook de beroepsbeoefenaren erbij betrokken zijn. De CGR ziet toe op de Gedragscode Geneesmiddelenreclame en de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) houdt toezicht op de Geneesmiddelenwet. Maar vanwege het zelfreguleringsprincipe zijn er onderling afspraken gemaakt en concentreert IGZ zich vooral op grove overtredingen en thematisch toezicht. Je zou kunnen zeggen dat de CGR vooral vooraf betrokken is en IGZ vooral achteraf. Maar vanwege de high trust is er ook een high penalty bij overtredingen. De belangrijkste taken van de CGR zijn het opstellen van de gedragscode en normen, de handhaving op basis van klachten, de monitoring via adviesaanvragen en het geven van voorlichting en educatie. Maar hoe zit het dan met compliance? Compliance wordt gegarandeerd door de bedrijfsprocessen zo in te richten dat aan de regels wordt voldaan. Dit moet een commitment zijn van het hele bedrijf. Frederik vertelde dat er recentelijk discussie is of er bij het reclametoezicht meer risicogericht gewerkt kan worden. De vraag die daarbij naar voren komt, is of er minimum eisen zijn te stellen aan compliance. Op de website van de CGR staat interessante informatie en een archief van de adviesoordelen en klachten uitspraken. En links naar basis en verdiepingscursus. De tweede spreker, Ton Artz van Van Leijnse Artz advocaten, belichtte de juridische aspecten en gaf veel praktijkvoorbeelden van jurisprudentie. Zijn verhaal ging over de onderbouwing van claims, de rol van social media en IGZ rapporten. Wanneer zijn claims compliant? Als eerste moeten claims com- FIAgnostiek december 2015, nr. 3 9

10 pliant zijn met de SmPC, maar dat is nog niet zo zwart wit als het lijkt en moet geval voor geval goed worden afgewogen. Bijvoorbeeld in het geval dat de indicatie is gelimiteerd tot vervolgmedicatie na een falende starttherapie en er studies zijn die goede resultaten laten zien als starttherapie. Dan zal eerst de SmPC moeten worden aangepast voordat de studies te gebruiken zijn in een reclame uiting. De SmPC secties over indicatie en dosering zijn van belang om te bepalen of zo n studie wel of niet gebruikt mag worden voor reclame uitingen. Bij hele specifieke claims wordt het snel een indicatie en moet het dus ook als zodanig in de SmPC zijn opgenomen. In het buitenland is het gebruikelijk dat iedere claim ook exact op de SmPC moet zijn terug te voeren, maar in de Nederlandse situatie zegt het CGR dat de claim de bewijzen in de SmPC moet bevestigen of preciseren. Een voorbeeld hiervan is een waarschuwing op basis van een bijwerking. Als een studie dit verduidelijkt, dan is het in principe geoorloofd. Maar als een studie bijvoorbeeld aantoont dat een bepaalde waarschuwing uit SmPC niet relevant is, zal toch eerst de SmPC moeten worden aangepast voordat de claim wordt gebruikt. Klinische relevantie vindt men ook vaak terug in de EPAR. De lessen zijn: 1- verstrekkende claims moeten goed worden onderbouwd; 2- studie opzet en resultaten moeten de informatie in de SmPC onderbouwen of preciseren; 3- absolute claims zijn in veel gevallen te ongenuanceerd, denk aan gegeven dat er eigenlijk geen geneesmiddel is dat bij iedereen werkt. In het geval van vergelijkende claims is het van belang dat ze aantoonbaar juist zijn en de juiste stand van de wetenschap weergeven. Het hoeven niet altijd persé 2 studies te zijn, één goed onderbouwde en opgezette studie is genoeg voor de CGR. Let echter wel op de andere voorwaarden, zoals bijvoorbeeld het niet in diskrediet brengen van ander. Vooralsnog houdt de CGR net als het buitenland vast aan de eis dat studies in een peer review tijdschrift gepubliceerd moeten zijn. Verder is volledigheid een eis, dus is speciale aandacht hiervoor vereist zodra een selectie van resultaten wordt gebruikt. Ten aanzien van het gebruik van beelden is het advies kortweg: Zoek niet de grens op van wat mag, maar van wat goed verdedigbaar is. De rol van social media is niet meer weg te denken. Om te kunnen bepalen of het Nederlandse CGR van toepassing is, is het belangrijk de regels en aandachtspunten van de CGR te checken. Geef speciale aandacht aan de website van het bedrijf, veel bedrijven hebben geen blog omdat het moeilijk is te controleren wat daarop gebeurt. De CGR stelt wie betaalt, bepaalt dus dit geldt ook als er geen invloed is op de inhoud van een website van derden, maar deze sponsorgeld ontvangt. Tja en dan Twitter Ook wat medewerkers twitteren moet aan de CGR voldoen. Het is nog relatief makkelijk om tweets te clearen bijvoorbeeld in het geval van persberichten, maar voor re-tweets wordt dat al bijna onmogelijk en dat is dus een punt van zorg. Als laatste gaf Ton Artz nog een aantal voorbeelden van IGZ rapporten over gastvrijheid en hoe IGZ daar mee omgaat. Deze rapporten zijn terug te vinden op de IGZ website. Eveline Loriaux was de derde spreker. Zij is zelfstandig consultant en sprak namens de Vereniging Farma en Recht. Zij ging vooral in op de praktische zaken binnen de industrie. Zij begon met te stellen dat Healthcare compliance hetzelfde is als ethisch gedrag binnen het normenkader van wetten, regels en SOPs. De CGR vraagt om verantwoord gedrag van alle kanten en in de wet is vastgelegd dat bedrijven een wetenschappelijke dienst moeten hebben. De vraag is echter hoe de handhaving te borgen. Daarvoor is het belangrijk dat iedereen in het bedrijf meedoet en het top down wordt uitgedragen. Verder pleit Eveline ervoor dat de verantwoordelijkheden van reclame uitingen en gunstbetoon niet volledig wordt gesplitst tussen commerciële en noncommerciële delen van de organisatie, maar juist met een brede vertegenwoordiging van beiden. Natuurlijk zullen er gedeelde en gescheiden verantwoordelijkheden zijn van de verschillende disciplines, maar het is van belang dat er meerdere ogen naar kijken. Bij voorkeur met één eindverantwoordelijke zoals de medical director met een directe lijn naar de general manager. De afbakening van ethisch gedrag ligt vast in een groot aantal code zoals die van GCR, EFPIA of IFPMA, maar ook in de code of conduct van het bedrijf en de bedrijfsprocedures. Haar tips voor RA en andere betrokkenen: zorg voor heldere procedures, gescheiden en gedeelde verantwoordelijkheid, korte doorlooptijd, transparantie (leg vast en leg uit), blijf in gesprek met de collega s en blijf op de hoogte van wat er speelt in werkveld. Eveline is geen groot voorstander van checklists, omdat die vaak te lang zijn en uitnodigen tot kruisjes zetten zonder na denken. RA zou geen politieagent moeten zijn maar een gids voor de collega s. In vergelijking met België of Duitsland is Nederland vaak vooruitstrevender, maar in het geval van persberichten is Nederland juist strenger, omdat er geen onderscheid wordt gemaakt. Dit is een mooi aandachtspunt voor het geval er persberichten uit het hoofdkantoor worden opgesteld, die moeten aan de Nederlandse eisen voldoen als ze in Nederland circuleren. Bij de rondvraag kwam de vraag op over een bedrijf dat geen lid is van een koepel en dus ook niet van CGR. In dat geval zal CGR wel een uitspraak doen, die niet bindend is, maar wel wordt gepubliceerd. En waar IGZ en eventuele rechters zich achter zullen scharen omdat het niet voor niets een breed gedragen zelfregulerende code is. Jacqueline Paardekooper FIAgnostiek december 2015, nr. 3 10

11 Verslag PPN najaarsbijeenkomst 24 november 2015 Voor de 31ste (!) bijeenkomst was de geleding PPN te gast bij MSD te Haarlem. Thema van de meeting was Tijd voor de overheid. Wegens grote belangstelling was de inschrijving voortijdig gesloten omdat we anders niet in de zaal pasten. Dit gaf wel aan dat er behoefte is bij de DSOs om van de overheid te horen en te leren. Hieronder een vrij uitgebreid verslag zodat u helemaal op de hoogte bent. Inleiding Pieter Brasem van het PPN-bestuur leidde deze najaarsbijeenkomst in en wees ons in deze roerige tijden nog eens op het fundamentele recht van vergadering en vereniging. CCMO : Veiligheidsinformatie en Klinisch onderzoek rol onderzoeker, opdrachtgever en METC Dr. Ir. M.D.M. Al, Senior wetenschappelijk stafmedewerker van de CCMO, gaf aan dat zij de laatste tijd enorm bezig is geweest met het beantwoorden van vragen over de recente wijziging van de WMO met betrekking tot het melden van ernstige ongewenste voorvallen. Aanleiding voor de wetswijziging was het incident in 2008 met de klinische probioticastudie in Utrecht waarin oversterfte plaatsvond. Na deblindering bleek dit in de groep met het verum te zijn. Onderzoek door inspectie en warenautoriteit leverde onder meer de discussie op of het hier ging om een medicijn of een voedingsmiddel. Als het een voedingsmiddel was geweest dan was er geen richtlijn in de wet voor het melden van ongewenste voorvallen. Toen ontstond het idee dat de METC ook van een niet-geneesmiddel onderzoek de bijwerkingen moet weten. Uiteindelijk volgde per 1 oktober jl. een wetswijziging. Waar hebben we het nu over? De tekst blijkt verwarrend en er zijn veel vragen over wat en hoe en naar wie er gemeld moet worden. Welke wijzigingen zijn er gekomen? Let op, deze betreffen al het WMO-plichtig onderzoek. 1. Definitie ernstig ongewenst voorval is aangepast: Extra in de definitie van serious is een voorval dat ernstig had kunnen worden maar niet werd omdat is ingegrepen. 2. Melden SAEs aan verrichter door onderzoeker: Alle SAEs onmiddellijk rapporteren tenzij anders vastgelegd. Dit geldt met de wetswijziging nu ook voor niet-geneesmiddelonderzoek. 3. Nieuw is het melden aan de METC van alle SAEs die versneld gerapporteerd moeten worden (expedited), i.e. fataal/levensbedreigend binnen 7 dagen en de overige binnen 15 dagen, tenzij anders in het protocol is vastgelegd. Dit geldt nu voor 4 categorieën onderzoek namelijk geneesmiddelonderzoek, onderzoek met medische hulpmiddelen met notificatieplicht IGZ, observationeel onderzoek met geneesmiddelen waarbij proefpersonen iets van extra diagnostiek krijgen, en een overige categorie. Welke SAEs moeten nu wel/niet gemeld worden bij geneesmiddelonderzoek? Het volstaat om, zoals al gebruikelijk was, alleen de SUSARs te melden en de jaarlijkse veiligheidsrapportages. Het eventueel extra melden van 7/15 daagse SAEs (buiten de SARs en SUSARs die toch al worden gemeld), is iets dat een bedrijf zichzelf moet afvragen of dit nodig is, i.e. hoe sterk de METC-controle moet zijn. Als er bv. al een DSMB is ingesteld dan is het wellicht niet nodig om extra SAE-rapportage te gaan doen. De METC moet dan beslissen of zij het daarmee eens is. Dus volgens de wetswijziging zijn er géén extra meldingen noodzakelijk, maar het blijft maatwerk, want soms kan een METC om extra informatie vragen, bijvoorbeeld om alle fatal cases bij een First In Man studie te ontvangen. Extra wensen moeten vastgelegd worden in het protocol of in een bijlage of aparte brief waarin men aangeeft wat de procedure voor Nederland gaat worden (je hoeft niet alles vast te leggen wat je niet gaat doen). Advies voor niet-geneesmiddelonderzoek: maak verschil tussen SAEs gerelateerd aan de onderzoekshandeling of aan de substantie. Je kunt ook kiezen om helemaal geen SAEs te rapporteren als dat van toepassing is. Als er besloten wordt om SAEs gaan rapporteren, dan is dat alléén uit de betreffende studie. De wijze van rapporteren moet verplicht via Toetsing- On-Line (TOL). De jaarlijkse veiligheidsrapportage mag per post. De verplichting voor TOL heeft een politieke achtergrond: de kamerleden wilden meer controle op het melden van SAEs. De CCMO moet daarom in het jaarverslag een overzicht gaan geven van alle SAEs die versneld gemeld zijn aan de METCs. Via TOL gaat dit het snelst want dat is met 1 druk op de knop. IGZ krijgt inzage in TOL om te kijken of er gemeld wordt. Dit is ook een reden voor de TOL-verplichting. De CCMO wil hiermee per 15 december live gaan. Het systeem is geupdate en men kan nu ook een pdf of iets dergelijks uploaden je hoeft niet meer alles in te typen. Overzichtslijsten kunnen ook geupload worden en evt. ook de jaarlijkse veiligheidsrapportages. Daarvoor mag je TOL gebruiken, het hoeft niet. In de presentatie op de NVFG-website staat een flowchart. De tijd tussen bekendmaking en ingangsdatum van de wetswijziging is erg kort. Voor lopend onderzoek is er een overgangstermijn van 3 maanden. Er moet goed gekeken worden naar het protocol of het echt nodig is om daar een amendement/brief/statement o.i.d. voor te maken. De boodschap van Mw. Al was dat er eigenlijk weinig verandert (!), zeker m.b.t. geneesmiddelonderzoek, want dat is al goed geregeld. De CCMO wil niet dat Nederland in Europees opzicht uit de pas gaat lopen. FIAgnostiek december 2015, nr. 3 11

12 4. Opschorten i.v.m. risico s proefpersoon: dit ligt nu volledig bij de verrichter, niet meer bij de onderzoeker. Onmiddellijk melden bij de METC en een studie mag pas weer starten als METC een nieuw oordeel heeft gegeven. De onderzoeker moet de proefpersonen informeren. Lareb Geneesmiddelenbewaking door Lareb. Verleden, heden en toekomst Drs. J. Scholl, Wetenschappelijk beoordelaar Bijwerkingencentrum Lareb, besprak met ons de recente wijzigingen in de Lareb-database en het thema geneesmiddelenbewaking anno Lareb heeft namelijk een nieuwe database: vroeger ging het voornamelijk om het zoeken naar nieuwe signalen en dat was ook de insteek van de oude database. Wat is er veranderd? Er zijn bijvoorbeeld veel meer patiëntmeldingen gekomen; deze beslaan nu bijna de helft van alles dat aan Lareb wordt gemeld. Consumenten melden meer symptomen en minder diagnoses. Het bijwerkingenspectrum wordt dus groter en minder duidelijk. Lareb wil de meldingen van patiënten meer gaan gebruiken voor kwalitatieve signalen en minder voor nieuwe associaties. Hiervoor wordt een pilot gestart. Wat veranderde er nog meer in de database? Het aantal industriemeldingen ging erg omhoog en is nu gestegen tot meer dan de helft van alle meldingen. De oorzaak lijkt te liggen in steeds verdere verplichting tot melden. Dat maakt dat ieder event dat gemeld wordt aan bedrijf, vervolgens naar Lareb gaat. Ter illustratie: Nummer 1 en 2 events gemeld op erythropoietine in de Lareb-database zijn death en hospitalisation, zonder enige verdere informatie. Dit soort meldingen blijkt in overgrote meerderheid afkomstig uit patient support programs. Dan belt de verpleegkundige om een afspraak te maken met de patiënt en verneemt dat deze is overleden of opgenomen. Dit wordt vervolgens doorgemeld. Deze meldingen zijn nietszeggend, kosten veel resources en leveren niets op. Daarom gaat Lareb nu werken aan een zogenaamd predictie-model. Naar aanleiding van publiciteit in de media komen altijd veel meldingen binnen. Bijvoorbeeld de Diane-35 pil gaf een enorme piek, waarvan een zeer groot aantal ging over tromboëmbolie-achtige bijwerkingen en dat maakte statistische evaluatie lastig. Lareb heeft een evaluatie gedaan van veelvoorkomende meldingen in de loop der jaren. Bijvoorbeeld het event koorts is gestegen omdat Lareb het Rijksvaccinatieprogramma heeft overgenomen. Vermoeidheid is gestegen; dit komt o.a. door verpakkingswijziging Thyrax (was in het nieuws) en HPV-vaccinatie. Misselijkheid nam af; het waarom is niet duidelijk. Het geeft wel aan dat de database aan het veranderen is en dit heeft invloed op statistische signaaldetectie; er lijkt meer ruis te zijn. Aanvullende methoden met betrekking tot signaaldetectie zullen nodig zijn. Het nieuwe predictie-model is daar een voorbeeld van. Geneesmiddelenbewaking anno 2015: Soms is geen nieuwe bijwerking toch een signaal, of zijn er nieuwe aspecten van bekende bijwerkingen. De enorme piek in aantal meldingen in een bepaald weekend in februari 2015 bleek te berusten op een nieuwe verpakking van Thyrax waaraan de media (Telegraaf) uitgebreid aandacht besteedden. Er werden geen nieuwe zaken gemeld, eigenlijk allemaal reeds bekende bijwerkingen. Maar op zich dus wel interessant dat dat kan gebeuren door een nieuwe verpakking. Dit leidde ook tot veel nieuwe bezoeken aan huisarts en specialist. Patiënten gaven aan zich niet serieus genomen te voelen met klachten bij een nieuwe verpakking. Samenwerking van Lareb met patiëntenorganisaties: Aanleiding was off-label gebruik van ADHD medicatie. De patiëntenvereniging wilde dit graag inzichtelijk maken. Gezamenlijk werd een questionnaire ontwikkeld en er bleken veel bijwerkingen te zijn bij off-label gebruikt, en veel patiënten hadden de medicatie gestaakt. Uiteindelijk kwamen er geen bijzondere nieuwe zaken aan het licht. Geneesmiddelgebruik tijdens zwangerschap: Lareb heeft sinds 2011 het Teratologie Informatie Centrum overgenomen van het RIVM. Er worden veel individuele adviezen gegeven en ook onderwijs. Jaarlijks produceert Lareb het boekje met meest recente stand van zaken m.b.t. geneesmiddelengebruik bij zwangerschap en lactatie. Pregnant is een register waar iedere zwangere zich voor kan aanmelden. Lareb wil een database gaan opbouwen over gebruikte medicatie (chronisch of niet), gericht op wat doet het met de vrouw (N.B. voor teratogene bijwerkingen zijn veel grotere aantallen nodig dan alleen in Nederland). Blootstelling tijdens zwangerschap wordt niet automatisch opgevolgd door Lareb, ligt aan het type middel en de bron; er is geen standaard navraag naar de afloop van de zwangerschap. Ontwikkelingen bij Lareb zijn onder meer het inlezen in de Larebdatabase van andere bijwerkingenregisters zoals van de reumatologie en oncologie (doormeldsystemen). Er komt een meld-app en ook datamining in sociale media is in ontwikkeling. Voorts is men bezig met de traceerbaarheid van biologicals, waarbij het van belang is om het batchnummer te kennen helaas wordt dit slechts zelden gemeld. In groter verband (met Nefarma, Bogin, KNMP en de douane) is Lareb bezig te kijken naar counterfeit; op dit moment is die informatie erg versnipperd. CBG: State of the art in veiligheidsinformatie en geneesmiddelenbewaking - door het oog van het CBG/MEB Dr. A.C. Volkers, farmacovigilantie (PV) beoordelaar CBG, sprak FIAgnostiek december 2015, nr. 3 12

13 over 3 onderwerpen: Het CBG zelf, risicocommunicatie via de Dear Healthcare Professional Communication (HPC) en literatuur cases. Er zijn inmiddels 30 PV beoordelaars bij het CBG. Sinds 1995 beoordeelt men behalve veiligheid voorafgaand aan registratie ook veiligheid tijdens het op de markt zijn van geneesmiddelen en nu ook van voedingsmiddelen bijvoorbeeld chiazaad. Het College neemt de hoogste beslissingen en heeft sinds oktober 2015 ook een patiëntenlid. Het CBG werkt samen met EMA, PRAC, CHMP, CHMD en met de MAHs. Iedere maandag is er overleg met Lareb m.b.t. signalen. Het CBG heeft 5 beoordelaars op 5 verschillende universiteiten die tevens aan het promoveren zijn. Sinds de wetgeving van 2012 is er integrale beoordeling gedurende de gehele levenscyclus van de risk/benefit balans i.e. het molecuul + real world. Samenwerking met patiënten en HCPs is ook van belang. Literatuur cases: In GPV module VI staat de verplichting van het screenen op cases. Vaak is literatuur een duidelijk signaal voor verdere acties. Er is een probleem met duplicates. Die zitten soms bij tientallen in de Eudravigilance database en men wil deze eruit laten halen om signaaldetectie te verbeteren (EMA heeft daartoe 60 FTE aangesteld in India). De literatuur screening MLM door EMA wordt sinds 1 september 2015 voor 300 active substances gedaan. Hierover staat uitgebreide documentatie op EMA-website. Je kan bijvoorbeeld een lijst vinden van gevonden cases per product. Deze cases moeten de MAHs dus NIET melden aan Eudravigilance. Wel opnemen in de eigen database, liefst met de EMA world-wide identificatiecode erbij. Het EMA literatuur universum is niet geheel gelijk aan dat van de MAH. Er is een lijst van tijdschriften die door EMA worden gescreend. Er zijn echter Engelstalige tijdschriften die niet op de lijst staan, plus alle nationale literatuur moet ook nog door MAH zelf gedaan worden. Risicocommunicatie: Algemeen advies is om de definitie hiervan goed door te nemen want daar is nooit tijd voor als de communicatie snel de deur uit moet. Het gaat om belangrijke nieuwe informatie. Op initiatief van nationale of EU registratieautoriteit (beide net iets andere paden te bewandelen, bekijk van tevoren), of op initiatief MAH. De inhoud van de brief wordt in samenwerking opgesteld. Uitdaging is om de brief bij juiste HCP terecht te laten komen. Er zijn korte tijdslijnen! Vaak heeft de MAH er niet veel ervaring ermee. In 2015 zijn er (slechts) 14 DHPCs uitgestuurd: 9 safety, 3 quality, 2 shortages, 0 efficacy wijzigingen (een efficacy-wijziging is bijvoorbeeld inperking van de indicatie). Dit is minder dan in voorgaande jaren, mogelijk omdat er steeds kritischer naar de noodzaak wordt gekeken. Er is EU-richtsnoer, kijk in GVP Annex II templates en module XV safety communicatie. Makkelijk te vinden op de EMA-website. Ook de CBG site is sinds de zomer vernieuwd. Typisch voor Nederland is de oranje hand envelop die slechts in zeer nauw omschreven situaties verstuurd wordt; in de toekomst wordt hier nog kritischer naar gekeken. Er is soms moeizame communicatie tussen CBG en MAH over DHCPs, bijvoorbeeld lastige keuze welke verspreidingsgebieden. In een recent proefschrift door S. Piening Communicating risks effectively staan verschillende aanbevelingen, o.a. dat men na afloop kijkt of de informatie de juiste personen heeft bereikt. Nog een aantal wetenswaardigheden ( deurknop informatie ): Mw. Volkers wijst bij PSUR-indiening op het verschil tussen een generic application Art. 10(1) en hybrid application Art. 10(3). Voor hybrid zijn meer vereisten dan voor generic. Er zijn recentelijk safety specifications vastgesteld voor innovator of generiek product in MRP/DCP procedures. Er is hiervoor een overzicht gemaakt waarbij je bij aanklikken een lijst krijgt van safety concerns per goedgekeurde RMP van de active substances per product. Slot Veel geleerd op deze bijeenkomst! Er werden veel vragen gesteld aan de sprekers. Na afloop werd gezellig nageborreld. Op deze plaats nogmaals dank aan de sprekers voor hun uitstekende presentaties en aan het gastbedrijf MSD voor de aangeboden ruimte. Namens de NVFG Geleding PPN, Pien de Jong Wat zijn de aankomende wijzigingen omtrent de DHPC? Introductie van de witte hand envelop voor DHPCs die niet aan criteria voor de oranje hand envelop voldoen. Er wordt beleid om samenwerking te stimuleren als er verschillende producenten betrokken zijn. De envelop en briefpapier worden zonder logo s van de MAH verstuurd. Ingangsdatum hiervan is al per 1 december 2015! Men wil ook aan e-dhpcs gaan doen. Hier wordt nog over nagedacht, maar deze worden al wel op de website van het CBG gepubliceerd. FIAgnostiek december 2015, nr. 3 13

14 De professionalisering komt naar jullie toe. maar om er te komen moet u uiteindelijk zelf ook iets gaan doen! Zoals u allen weet, wordt er al enige jaren gewerkt aan de professionalisering van de farmaceutische geneeskunde. Op de lange weg die we gaan, heeft de NVFG zich in 2014 aangesloten bij de KAMG/KNMG. In 2015 heeft het concilium van de KAMG gewerkt aan het opleidingsplan voor de opleiding arts Maatschappij en Gezondheid (am&g). Het finale concept van dit opleidingsplan is nu door het bestuur van de KAMG naar de aangesloten wetenschappelijke verenigingen gestuurd voor beoordeling. Ook de NVFG zal voor 1 februari 2016 een bijdrage leveren aan het beantwoorden van de door het KAMG bestuur gestelde vijf vragen en de algemene review van het document. Hiermee wordt een grote stap gezet in de modernisering van deze geneeskundig specialistische vervolgopleiding en die stap is van groot belang voor het tot stand komen van een opleiding farmaceutische geneeskunde. De KAMG-commissie van de NVFG heeft parallel aan het werk van het KAMG concilium het opleidingsplan am&g uitgewerkt voor de situatie van de farmaceutische geneeskunde: een beschrijving van het profiel van de farmaceutische geneeskunde, waarbij de competenties en kernactiviteiten geformuleerd zijn voor het eigen vakgebied. Zo rond de tijd dat u dit artikel leest, vindt er een voorbespreking met het College Geneeskundige Specialismen (CGS) plaats over dit specifiek voor de farmaceutische geneeskunde binnen de am&g opleiding uitgewerkte opleidingsplan, voorafgaand aan de behandeling ervan door het CGS. We hopen bij de nieuwjaarsbijeenkomst te kunnen melden wanneer het CGS de aanvraag bespreekt. Veel dank gaat uit naar alle mensen die een bijdrage geleverd hebben aan het tot stand komen van deze farmaceutisch geneeskundige uitwerking van het opleidingsplan. De KAMG-commissie gaat ondertussen verder met de inhoudelijke invulling van de verschillende opleidingsmodeles, het beschrijven van alle procedures, reglementen en andere onderdelen van het kwaliteitssysteem en de borging van de opleiding. Er zal nog veel werk verzet moeten worden voordat al deze onderwerpen goed beschreven zijn. De KAMG-commissie voor de artsen en de Onderwijscommissie voor de niet-artsen. De werkgroepen vanuit de geledingen, kunnen dit niet alleen. Een aantal werkgroepjes krijgt al vorm, maar er zijn zeker nog meer mensen nodig. Een dergelijke bijdrage aan het onderhoud van het vakgebied valt ook onder een modern professionele beroepsopvatting. Zonder opleiding en CME-systeem is er geen erkenning. Een bijdrage kan ook in aanmerking komen voor accreditatie-/nascholingspunten. Een mooie gelegenheid voor allen die ingeschreven staan in het register Artsen-NVFG-KAMG cq. Pharmaceutical Physician NVFG om een bijdrage te leveren aan de professionalisering en de inschrijving te onderhouden. Om tot een succesvolle afronding in 2016 te komen, is het noodzakelijk de bekendheid en de betrokkenheid bij de ontwikkelingen binnen de professionalisering te vergroten. KAMG commissie en Jong-NVFG hebben daarom een informatieve roadshow langs de organisaties in het veld opgezet. Deze benadering is op 28 september besproken in het Medisch Directeuren Overleg van Nefarma en daar positief ontvangen. Waarom professionaliseren, wat willen we bereiken, wat mag u verwachten etc. Informatie verstrekken door een presentatie en vraag en antwoord is de gekozen opzet. Inmiddels is er met een groot aantal bedrijven en andere organisaties contact gelegd en zijn de eerste afspraken gemaakt. De presentatie zal in eerste instantie vooral gericht zijn op de ontwikkelingen voor de artsen, maar bevat genoeg punten om ook voor andere doelgroepen interessant te zijn. Alle potentieel belanghebbenden in de organisaties zijn dan ook van harte welkom. Wat ons betreft: Zegt het voort, vooral ook tegen die collega s, die nog geen lid van de NVFG zijn, maar voor wie dit net als voor u van belang is. De opzet van de bijeenkomsten kan per organisatie iets verschillen. U wordt binnen uw eigen organisatie over datum en opzet verder geïnformeerd. De meeste bijeenkomsten zullen in januari of begin februari plaats gaan vinden. Een ander belangrijk aspect is de implementatie van de opleiding. We hebben een vragenlijst voor het management van de organisaties opgesteld. De reacties op deze vragenlijst leveren ons inzicht in de mogelijke implementatie knelpunten en oplossingen daarvoor op. Ook voor de uitwerking hiervan is hulp te zijner tijd welkom. We hopen u in grote getale te spreken bij de verschillende bijeenkomsten. Het is ons aller belang dat de professionalisering een succes wordt. Daarvoor is het nodig dat dit onderwerp het gesprek van de wandelgangen van ons vakgebied wordt. Zonder u geen gesprek met het veld. Namens KAMG commissie, Onderwijscommissie en Werkgroep Jong-NVFG Dick de Vries Voor als u mee wilt helpen: dvries@its.jnj.com FIAgnostiek december 2015, nr. 3 14

15 DIEREN IN DE GENEESKUNDE Interview Jitske Beukema, 11 november 2015 Wat heeft je doen besluiten om in klinisch onderzoek te gaan werken? Ik ben na mijn opleiding op de MDGO-AG als doktersassistente bij een huisarts begonnen. In 1992 heb ik de overstap gemaakt naar het toenmalige Pharma Bio-Research als verpleegkundige, projectverpleegkundige waarna ik mijn eerste opstap naar Clinical Research Associate en Project Manager heb gemaakt. Na het faillissement van PBR in 1999 ben ik als CRA bij verschillende bedrijven werkzaam geweest. In 2004 heb ik besloten om mijn eigen bedrijf in klinische monitoring te starten. Wat is je functie bij Research Drive en wat zijn je dagelijkse taken? Ik ben voornamelijk een CRA en Project Manager, naast dat ik formeel eigenaar ben van het bedrijf. Doordat ik dagelijks middenin ons bedrijf meedraai, houdt ik ook maximaal contact met het werk zelf, en met onze opdrachtgevers. Wat is Research Drive voor een bedrijf? Research Drive is een kleine CRO (Contract Research Organisation), dat zich richt op het monitoren van klinische onderzoek. Het is een bedrijf met een klein, maar zeer toegewijd team. Het doel is om samen met de opdrachtgever en de onderzoekers te zorgen voor goed gedegen onderzoek waardoor nieuwe producten op de markt kunnen komen. Waar zouden wij Research Drive van kunnen kennen? Research Drive is al 11 jaar actief in de humane geneesmiddelindustrie. Een jaar of 4 geleden heeft Research Drive een onderzoek bij paarden opgezet met enkele van de grotere paardendierenartspraktijken. Het doel daarvan was om aan te tonen dat met goede monitoring, gebaseerd op jarenlange ervaring in humaan klinisch onderzoek, het klinisch onderzoek bij dieren meer eenduidige resultaten kan opleveren. Mede door de ervaring hebben wij binnen 1 jaar 80 paarden met acute kreupelheid kunnen includeren in dit onderzoek. Daarmee konden wij aantonen dat door goed management en actieve rekrutering een onderzoek in de aandacht blijft bij de onderzoekers, en daardoor het onderzoek continu door blijft lopen. Met name bij diergeneesmiddelen komt het nogal eens voor dat een onderzoek doodbloed omdat er geen nieuwe dieren meer in het onderzoek komen. Wat zijn de overeenkomsten tussen reguliere farmabedrijven en een bedrijf in klinische monitoring? Beide ondernemingen moeten hand-in-hand gaan. De reguliere farmabedrijven moeten voor het op de markt brengen van nieuwe geneesmiddelen uitgebreid klinisch onderzoek doen om te bewijzen dat het nieuwe geneesmiddel werkt, en daarbij niet teveel bijwerkingen heeft. Dit klinisch onderzoek wordt in eerste instantie uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers en daarna bij patiënten in onderzoekscentra (ziekenhuizen, klinieken). Als klinisch monitor moet je artsen en verpleegkundigen controleren om te zorgen dat alle onderzoeken en data correct zijn opgeschreven en uitgevoerd, maar tegelijkertijd moet je hen ook helpen om te zorgen dat iedere afwijking ook goed wordt vastgelegd. In tegenstelling tot de reguliere geneesmiddelen, die door de overheid zijn goedgekeurd, wat inhoud dat men vrij precies weet hoe ze werken en welke bijwerkingen ze kunnen hebben, is bij geneesmiddelen in onderzoek nog weinig bekend. Daarom moet alles zo precies mogelijk worden vastgelegd, zodat bij indiening bij de overheid goed kan worden vastgesteld hoe het geneesmiddel door iedereen kan worden gebruikt. Deze studies worden meestal door de farmabedrijven zelf opgezet. Zij hebben voorafgaand aan klinisch onderzoek al veel onderzoek gedaan, zowel in-vitro (bijvoorbeeld in celkweken) als bij dieren. Het onderzoek wordt in eerste instantie in overleg met medische specialisten opgezet. Het onderzoek zelf vindt vaak plaats in ziekenhuizen en klinieken, waar er ook reguliere patiënten worden behandeld. Door de jarenlange ervaring weet je als monitor waar artsen, doordat zij dit werk dagelijks doen, vaak vergeten om iets vast te leggen. Daarbij kun je waardevolle informatie geven zodat er zo min mogelijk afwijkingen zijn in het onderzoek, alsmede om alle afwijkingen zo goed als mogelijk te documenteren. Wat maakt de geneesmiddelenindustrie nu zo leuk om voor te werken? Het leukste eraan is dat je altijd bezig bent met de nieuwste behandelingen. Ook al komen niet alle medicijnen in onderzoek later op de markt, omdat bijvoorbeeld blijkt dat ze niet zo goed werken of omdat er toch onverwachte bijwerkingen ontstaan. Over het algemeen zie je dat veel medicijnen in onderzoek toch weer nieuwe mogelijkheden geven voor ziekten die vaak zeer ernstig zijn. Verder is het leuk om in zo n diverse wereld te werken, met mensen van verschillende richtingen, ITers, laboranten, verpleegsters en artsen, etc. Waar zitten de verschillen tussen CROs en de reguliere farma-industrie? Het belangrijkste voor CROs is dat het goed of niet goed is, je bent niet afhankelijk van het (positieve) resultaat. Alhoewel je wel hoopt dat het onderzoek bewijst dat het geneesmiddel goed werkt met zo min mogelijk bijwerkingen, is dat voor je taak niet van belang. Juist omdat je onafhankelijk kijkt, worden de gegevens beter en dat leidt uiteindelijk tot beter onderzoek. De farma-industrie wil natuurlijk graag bewijzen dat hun geneesmiddel werkt. Met die druk heb je niets te maken, waardoor je veel opener kunt zijn naar de personen die het onderzoek uitvoeren. Ook dat is erg nuttig omdat je daardoor eerder tot een oplossing komt bij problemen. FIAgnostiek december 2015, nr. 3 15

16 Interview Eddy Thomas, 21 november 2015 Wat heeft je doen besluiten om voor Elanco gaan werken? Ik ben opgegroeid op een melkveebedrijf en met een passie voor landbouw en veehouderij heb ik bewust de keuze heb gemaakt om Zoötechniek in Wageningen te gaan studeren. Er was Eddy Thomas een optie om melkveehouder te worden, maar de sterke gebondenheid aan het bedrijf en het beperkte sociale leven van een veehouder in die tijd was voor mij de drijfveer om voor een loopbaan in het bedrijfsleven te gaan. Ik ben al snel na mijn studie begonnen in de animal health industrie bij Intervet in Boxmeer. Na enkele loopbaan stappen ben ik bij Janssen Animal Health (Johnson&Johnson) terecht gekomen. Deze onderneming is in 2011 overgenomen door Elanco (Eli Lilly). Wat is je functie bij Elanco en wat zijn je dagelijkse taken? Na verschillende internationale functies heb ik in 2014 de leiding van Elanco voor Benelux en Scandinavië op me genomen en ben ik eindverantwoordelijk voor alle commerciële activiteiten van Elanco in deze landen. We zijn in alle landen met een breed team aanwezig met verkoop, marketing, technische en ondersteunende functies. Mijn dagelijks werk is met name de coördinatie van processen om onze organisatie zo optimaal mogelijk te laten functioneren. Al onze activeiten zijn erop gericht om zoveel mogelijk waarde te creeëren voor onze klanten. Dierenartsen, veevoedingsbedrijven en retailbedrijven zijn onze directe klanten, maar diereigenaren en veehouders en zijn uiteindelijk onze indirecte klanten. Wat is Elanco voor een bedrijf? Elanco een innoverend animal health bedrijf met zowel veterinaire geneesmiddelen op voorschrift van de dierenarts, maar ook met OTC (producten in de vrije verkoop) producten en producten om dierlijke productie te ondersteunen. Elanco heeft een duidelijke visie: voedsel en gezelschapsdieren verrijken het leven". Onze producten worden gebruikt zowel bij voedselproducerende dieren (vlees, vis, melk en eieren) maar ook bij gezelschapsdieren (honden, katten en paarden). We zijn sterk gegroeid door zowel eigen innovaties als door overnames. Begin dit jaar is door de overname van Novartis Animal Health de groei versneld waardoor Elanco een van de grootse animal health ondernemingen ter wereld is geworden. Waar zouden wij Elanco van moeten kennen? Voor iedereen die een hond, een kat of een paard heeft, is de kans groot om vroeg of laat met een Elanco product in aanraking te komen. Dat kan bijvoorbeeld komen door een behandeling of door een vaccinatie bij de dierenarts, maar ook door een ontwormings- of vlooienbehandeling. Wat zijn de overeenkomsten tussen Eli Lilly en Elanco? Elanco is onderdeel van Eli Lilly en is een van de 3 strategische groei divisies van deze farma onderneming. Hoewel onze producten voor dieren zijn, zijn wij duidelijk een humaan gerichte onderneming. Elanco zet zich in voor voedselzekerheid door de ontwikkeling van producten en diensten die bijdragen aan de gezondheid van dieren. Een efficiënt voedselproductie vereist een goede diergezondheid. Dat is ons aandeel in de oplossing voor het mondiale tekort aan voedsel. Er sterven nog steeds meer mensen aan honger dan enig andere ziekte in de wereld! Waar zitten de verschillen tussen de animal health industrie en reguliere farma? Er zijn meerdere verschillen, maar de belangrijkste zijn met name in industriegrootte, R&D tijd die nodig is om nieuw producten te ontwikkelen en het verschil in overheidsregulatie als het gaat over de verkoopprijs en de vergoeding van producten. De global animal health industrie groeit, maar is met een 30 miljard USD marktgrootte veel kleiner dan de humane farma industrie. Een animal health product met 100 miljoen omzet wordt een blockbuster genoemd, terwijl voor een humane farma onderneming die term pas gebruikt wordt bij een product met een omzet groter dan 1 miljard USD. De ontwikkelingstijd voor een nieuw animal health product vraagt 7 tot 10 jaar. Voor een nieuw farma product duurt dit 10 tot 15 jaar. De veiligheid voor het doeldier, de mens (voedselveiligheid) en het milieu zijn, naast farmaceutische kwaliteit en werkzaamheid, de belangrijkste onderdelen van een registratiedossier voor een diergeneesmiddel. Humane geneesmiddelen worden in tegenstelling tot animal health producten meestal direct of indirect vergoed door de overheid. Bij animal health producten speelt de overheid hierin bijna nooit een rol. Een dierenarts of diereigenaar zal simpelweg alleen voor een diergeneesmiddel betalen als het hem of haar waard is. FIAgnostiek december 2015, nr. 3 16

17 The Small Transplant mouse model of psoriasis for the routine testing of drugs Graham Elliott, Derphartox. Historical Background Nude, athymic, hairless and T-cell deficient, mice were first discovered by Dr. N. R. Grist in In the late 1960 s and early 1970 s the first articles appeared reporting that human and heterologous skin could be transplanted onto nude mice without being rejected (1,2). Skin from humans, mice, cats, apes, birds, frogs and lizards were all, to one degree or the other, successfully transplanted and it was not long before the first reports appeared on the effects of transplanting diseased human skin appeared. In the late 1970 s and early 1980 s a number of articles were published describing the alterations in lesional and nonlesional psoriasis skin after transplantation (3). Findings were contradictory, depending on the parameters used to define the severity of the psoriatic lesion. In general, some characteristics of lesional psoriasis skin disappeared after transplantation while non-lesional skin was reported to be slightly activated. However, the picture was complicated by the finding that immature mouse Thy 1.2+ cells could infiltrate the transplants, possibly initiating a low level graft rejection (4). The next breakthrough in the use of transplanted skin for research came in the 1990 s with the introduction of Severe Combined Immunodeficient (SCID) mice (NK-, B- and T-cell deficient) and reports that full-thickness and split-skin xenografted human skin could be maintained for long periods without significant loss of human markers (5). In particular, transplanted non-lesional psoriasis skin and transplanted lesional skin retained their relevant characteristics (differentiation markers, histology etc). The second major development was the demonstration that it was possible to induce a psoriatic lesion in transplanted non-lesional skin from a psoriasis patient by injecting activated immunocytes intradermally into the transplant (6). Since then, numerous articles have been published in which transplanted lesional psoriasis skin or non-lesional skin from a psoriasis patient injected with different (activated) cells or cytokines have been used to investigate the pathogenesis of psoriasis and for drug development. The small transplant (ST) model of psoriasis As mentioned above, the transplant model of psoriasis is a useful tool for drug development. However, there is a major problem if we wish to use it for routine drug testing. The transplant protocol described in many articles requires that volunteers provide sizeable split skin samples (e.g. 2cm x 10cm) to enable researchers to transplant large pieces of skin, typically 1cm 2 to 1.5cm 2. This limits the number of volunteers willing to participate. For this reason we set up and validated a version of the transplant model in which 5mm diameter full-thickness biopsies from non-lesional skin from volunteers with psoriasis are transplanted onto NIHS- LystFoxn1Btk (BNX) mice (fig. 1). A psoriatic lesion is then induced by injecting activated PBMCs intradermally into the transplant (7,8). We decided to use non-lesional skin for several reasons. The base-line values are reproducible (e.g. epidermal thickness, rate of cell proliferation) and the alterations in morphology after transplantation are minimal. In contrast, psoriasis lesions vary considerably in activity from one site to another and while some transplants retain the abnormal morphology after transplantation, others become more or less normal. There is also a larger pool of volunteers with mild to moderate psoriasis (<25% of patients have sever psoriasis) and there is less chance that patients are taking systemic drugs or having light therapy. As we take 5mm diameter biopsies there is no problem in recruiting volunteers as the donor suffers minimal discomfort. Healthy skin and non-involved skin (5mm diameter full thickness biopsies) from a psoriasis donor retains most of it human characteristics after transplantation, with the exception of endothelial cells in some blood vessels which are replaced by mouse cells. Transplants retain Langerhans cells and melanocytes. The number of dividing cells (2-3%) and distribution of keratinocyte differentiation markers (cytokeratins, involucrin) are normal. Importantly, transplants appear to be stable for at least 6 months once they have been successfully transplanted. These findings agree with reports using SCID mice(5) After the activated cells are injected, the epidermis becomes hyper proliferative with abnormal keratinocyte differentiation (Fig 2.). Figure 2 Figure 2a Figure 2b Figure 1 Mouse transplanted with a 5mm diameter skin biopsy from human skin 2a Transplant injected with activated cells. 2b Transplant injected with activated cells and treated with betamethasone dipropionate. FIAgnostiek december 2015, nr. 3 17

18 Treatment with test compounds, by whatever route is desirable, can begin before transplants are injected with activated cells (prophylactic protocol) or 1 week later (therapeutic protocol). The increases in epidermal thickness induced by injecting the cells and the inhibitory effects of a gold standard, betamethasone dipropionate, are reproducible across experiments (table 1). Table 1. Epidermal ridge thickness data (μm) for the therapeutic and prophylactic models using betamethasone di-propionate as the positive control. Prophylactic model Expt 1 Expt 2 Expt 3 Betamethasone Betamethasone Therapeutic model Expt 1 Expt 2 Expt 3 Control Betamethasone Data are average of 5-8 replicates. The effect of betamethasone is significant (p<0.05) in each case. Importantly many drugs used to treat psoriasis patients are active in this model demonstrating it s worth for drug development (table 2). Table 2. Standard therapies active in the small transplant model of psoriasis. 1. Diprolene (Betamethasone di-propionate) 2. Dermoval (Clobetasol 17α-propionate) 3. Cyclosporine A 4. Tacrolimus (FK506) 5. Daivonex (Calcipotriol) 6. Daivobet (Calcipotriol + betamethasone di-propionate) 7. Ustekinumab (Stelara, anti-il-12/il-23) 8. Remicade (anti-tnfα) 9. UR (p38 kinase inhibitor) References 1. Reed N.D. and Manning D.D Long-term maintenance of normal human skin on congenitally athymic (nude) mice. Proc Soc Exp Biol Med.143: Dean D. Manning, Norman D. Reed, and Charles F. Shaffer Maintenance of skin xenografts of widely divergent phylogenetic origin on congenitally athymic (nude) mice. J Exp Med. 138: G.G.Krueger, D.D. Manning, J.Malouf and B.Ogden Long term maintenance of psoriatic human skin on congenitally athymic (nude) mice. J.Invest. Dermatol. 64: J.E.Fraki, R.A. Briggaman and g.s. Lzarus Uninvolved skin from psoriatic patients develops signs of involved psoriatic skin after being grafter onto nude mice. Science. 215: Brian J. Nickoloff, Steven L. Kunkel, Marie Burdick,t and Robert M. Strietert Severe Combined Immunodeficiency Mouse and Human Psoriatic Skin Chimeras. Validation of A New Animal Model. American journal of Patholog, 146: T.Wrone-Smith and B.J. Nickoloff Dermal injection of immunocytes induces psoriasis. J.Clin.Invest. 98: Caspary, F. Elliott G. et al A new therapeutic approach to treat psoriasis by inhibition of fatty acid oxidation by Etomoxir. Clinical and laboratory Investigations. 10: Mihara K, Elliott GR, Boots AM, Nelissen RL Inhibition of p38 kinase suppresses the development of psoriasis-like lesions in a human skin transplant model of psoriasis. Br J Dermatol : Derphartox is a Contract Research Organization, based in The Netherlands, which specializes in pre-clinical skin research. In collaboration with PT&R, an independent research site in The Netherlands, who provides the human skin biopsies, our mission is to provide companies with information on the safety and efficacy of lead compounds which can be used to support any decision to proceed to clinical studies. Derphartox does this by using in vitro and in vivo models which have been shown to be reliable indicators of toxicity and efficacy in man. Although we routinely measure epidermal ridge thickness and cell proliferation, it is possible to isolate plasma and sample biopsies for later analysis of gene expression and/or dosage. In conclusion, transplant models of psoriasis have a long history and the various modifications are widely used in psoriasis research. The small transplant model has been developed specifically so that it can be used routinely for drug development. It is a robust routine model can be used to confirm efficacy, route of administration and dosage. It is a valuable addition to the family of transplant psoriasis models. FIAgnostiek december 2015, nr. 3 18

19 De geleding PPN anno 2015 Wist u dat Dit het jaar was van ons derde lustrum? Sinds de oprichting in 2001 is de PPN zo n 30 keer bijeengekomen. De belangstelling voor de bijeenkomsten is nog steeds groot ( deelnemers per keer); die blijven dus we tweemaal per jaar organiseren, steeds in mei en november. Het PPN bestuur bestaat uit een stabiele, productieve mix van jong bloed en oudgedienden? Angela van der Salm, Cis Durian, Ehab Shaaban, Linda Smeding, Mischa Blom, Pien de Jong, Pieter Brasem en Suzanne Nijenhuis. Linda Smeding de PPN vertegenwoordigt in het NVFG bestuur? Daarmee is zij een belangrijke linking pin naar de andere geledingen voor onderlinge samenwerking. Mischa Blom de update van de DSO-opleiding heeft opgepakt? De bedoeling is om de e-learning modules te updaten en begin 2016 weer beschikbaar te maken voor nieuwe DSOs. Dan zal er bij voldoende belangstelling ook een opleidingsdag georganiseerd worden. De volgende bijeenkomst op 24 mei 2016 geheel is gewijd aan risk minimization measures en dan in het bijzonder aan het meten van de effectiviteit daarvan? Zoals we allemaal weten Uitnodiging NVFG Nieuwjaarsbijeenkomst 2016 Donderdag 28 januari 2016 is de NVFG Nieuwjaarsbijeenkomst met dit jaar als thema Biosimilars like or unlike. Het programma begint met een verhaal van Martin Favié, apotheker en voorzitter van de BOGIN. Hij zal stilstaan bij de historie van de biosimilar, bij de vereisten rondom de ontwikkeling van een biosimilar, hoe het geregeld is met betrekking tot farmacovigilantie en welke biosimilars momenteel beschikbaar zijn. Vervolgens zal prof. dr. Arnold Vulto, ziekenhuisapotheker in het Erasmus Medisch Centrum, stilstaan bij conversierichtlijnen, de potentiële kostenbesparingen voor de gezondheidszorg en de (mogelijke) impact van biosimilars op andere geneesmiddelen binnen dezelfde klasse en andere klassen binnen hetzelfde therapeutische indicatiegebied. is dat vaak een erg lastige taak. Deze bijeenkomst wordt geheel georganiseerd door de PPN-werkgroep Risk management onder leiding van Angela van der Salm, Suzanne Nijenhuis en Cis Durian. PPN nog meer actieve werkgroepen heeft? U kunt daar een actieve bijdrage aan leveren, zoals aan de werkgroep DSOopleiding (meeschrijven, reviewen) en de werkgroep market research programs (idem). Neem contact op met iemand van het bestuur. Mischa Blom en Angela van der Salm als vertegenwoordigers van PPN regelmatig overleg hebben met Lareb? De PPN-adviesraad advies geeft over onderwerpen voor volgende bijeenkomsten? De adviesraad bestaat op dit moment uit prof. dr. Eugène van Puijenbroek (Lareb, hoogleraar RUG), dr. Arthur Meiners (Perspektivo), dr. Marjolein Willemen (CBG), mr. Dr. Hanneke Later-Nijland (advocaat Bird & Bird), Wendy Huisman (EU-QPPV Teva). We u graag zien op 24 mei 2016 bij Novartis in Arnhem? Effectiviteit van risk minimisation measures is voor meerdere geledingen een interessant onderwerp. Met vriendelijke groet, het PPN bestuur Dr. Ad van Bodegraven, gastro-enteroloog in het Zuyderland Medisch Centrum zal ingaan op thema s als hoe similar een biosimilar nu eigenlijk in de praktijk is, hoe biosimilars in de praktijk worden ervaren, of het welzijn van patiënten adequaat wordt gewaarborgd, of de voorschrijfvrijheid van de arts in het gedrang komt en of conversierichtlijnen ook daadwerkelijk worden gevolgd. Tineke Markus, directeur van de Crohn en Colitis Ulcerosa Vereniging Nederland (CCUVN) zal vertellen hoe er door patiënten naar de komst van biosimilars wordt gekeken. Tenslotte volgt een plenaire discussie met alle sprekers en de zaal. De bijeenkomst zal worden afgesloten met een borrel. Een mooi programma en unieke gelegenheid om weer bij te praten met collega s en experts in het veld. FIAgnostiek december 2015, nr. 3 19

20 Vooraankondiging CRA dag april 2016 is het weer zover! Alweer de 6de editie van de CRAdag - inmiddels een begrip in Nederland. Deze dag is interessant voor iedereen die werkzaam is binnen het klinisch onderzoek (zowel binnen als buiten clinical operations) en het is uiteraard dé ontmoetingsplek voor CRA s. De editie van 2015 was zeer succesvol met een recordaantal bezoekers van 300. De voorbereidingen voor 2016 zijn enkele weken geleden gestart door een aantal oud gedienden en nieuwe vrijwilligers. De verwachtingen zijn hooggespannen. De gehele dag staat de CRA-functie weer centraal. Plenaire en break-out sessies zullen aan elkaar gepraat door een dagvoorzitter en tussen de sessies is voldoende tijd om bij te praten of van gedachten te wisselen. De locatie is al bekend: Van der Valk Hotel te Veenendaal. Er is weer voor deze lokatie gekozen gekozen vanwege de centrale ligging en de positieve ervaringen. Daarnaast houden we rekening met een nieuw recordaantal bezoekers.. Wil je op de hoogte gehouden worden van van de voorbereidingen? Volg ons door ons te liken op Facebook via of via We posten tevens in de ClinOps geleding LinkedIn groep van de NFVG Aanmelden kan binnenkort; houdt de website en in de gaten! Save the date 5e NVFG Jaarcongres dinsdag 14 juni 2016 Het vijfde jaarcongres wordt georganiseerd op dinsdag 14 juni 2016 in het Postillion Hotel Bunnik. Het programma wordt later bekend gemaakt, maar reserveer nu vast deze datum in uw agenda! AGENDA 28 januari 2016 NVFG nieuwjaarsbijeenkomst AstraZeneca B.V. te Zoetermeer KLIK HIER voor meer informatie 18 april th International Conference On Pharmaceutical Medicine (ICPM) KLIK HIER voor meer informatie 21 april 2016 CRA dag 2016 KLIK HIER voor meer informatie 14 juni 2016 NVFG Jaarcongres KLIK HIER voor meer informatie FIAgnostiek december 2015, nr. 3 20