klinische lessen Huidafwijkingen als bijwerking van remmers van epidermale-groeifactorreceptor M.L.R.Tjin-A-Ton, C.van Montfrans, J.J.Koldenhof, V.Sigurdsson, E.E.Voest en P.O.Witteveen Dames en Heren, Een nieuwe ontwikkeling in de behandeling van solide tumoren is het gebruik van middelen die de epidermale-groeifactorreceptor (EGFR) blokkeren. EGFR-activatie leidt tot remming van apoptose en tevens tot proliferatie, invasie en metastasering van tumorcellen; het blokkeren van de EGFR leidt tot apoptose, verminderde tumorgroei en afname van de angiogenese. 1 2 Bij diverse solide tumoren komt EGFR verhoogd tot expressie. 3 Mogelijk is een hogere EGFR-expressie gerelateerd aan een slechtere prognose. 4 5 Inmiddels zijn er diverse EGFR-remmers beschikbaar. Cetuximab, een antilichaam tegen EGFR, en erlotinib, een EGFR-tyrosinekinaseremmer, zijn in Nederland geregistreerd en een aantal andere EGFR-remmers wordt in studieverband getest voor verschillende maligniteiten. Omdat deze middelen naar verwachting in de komende jaren een vaste plaats krijgen in de behandeling van kanker is het belangrijk zicht te hebben op de bijwerkingen ervan om patiënten optimaal te kunnen begeleiden. Bijwerkingen van EGFR-blokkade zijn vooral huid- en nagelafwijkingen, diarree, heesheid en algemene malaise. 6-9 Ook veranderde haargroei, oogafwijkingen, renaal magnesiumverlies, hepatotoxiciteit en interstitiële longafwijkingen zijn beschreven. 6 10-14 In deze les presenteren wij 3 patiënten met toxische verschijnselen aan de huid door EGFR-blokkade, geven wij een praktische richtlijn voor de behandeling met EFGR-remmers en gaan wij kort in op de ontstaanswijze van de genoemde bijwerkingen. Patiënt A, een 65-jarige man, werd behandeld voor leveren longmetastasen van een heldercellig niercelcarcinoom. Vanwege progressie van de tumor na immunotherapie met interferon werd gestart met een experimentele behandeling met AZD2171, een orale vasculair-endotheliale groeifactor- (VEGF)-remmer, en gefitinib, een orale EGFR-tyrosinekinaseremmer. In de loop van 4 weken na de start van deze Universitair Medisch Centrum Utrecht, divisie Interne Geneeskunde en Dermatologie, Heidelberglaan 100, 3584 CX Utrecht. Afd. Medische Oncologie: hr.m.l.r.tjin-a-ton, hr.prof.dr.e.e.voest, mw.dr.p.o.witteveen, internisten-oncologen; mw.j.j.koldenhof, researchverpleegkundige. Afd. Dermatologie: mw.dr.c.van Montfrans, assistent-geneeskundige; hr.dr.v.sigurdsson, dermatoloog. Correspondentieadres: mw.dr.p.o.witteveen (p.o.witteveen@umcutrecht.nl). medicatie kreeg patiënt een droge huid, met acneïforme eruptie in het gelaat die zich uitbreidde naar de rug, de borst en de hoofdhuid (figuur 1), waarschijnlijk door de EGFRremmer veroorzaakt (huidafwijkingen door VEGF-remming hebben namelijk een ander karakter). De droge huid werd behandeld met lanettecrème en de acneïforme eruptie met achtereenvolgens erytromycinegel en hydrocortisoncrème, hetgeen resulteerde in een afname van de afwijkingen. In verband met diarree werd het gebruik van de studiemedicatie tijdelijk gestopt. Twee dagen na het stoppen met deze medicatie namen de huidafwijkingen verder af, en na 10 dagen waren zij volledig verdwenen. Na herstart van de studiemedicatie ontwikkelden zich opnieuw dezelfde huidafwijkingen en werd de hoofdhuid jeukend en droog met lokale schilfering, erytheem en secundair verminderde haargroei (figuur 2). De hoofdhuid werd behandeld met povidonjodiumshampoo en teershampoo. Vanwege een toename van de acneïforme eruptie werd een systemisch antibioticum, minocycline, voorgeschreven. In verband met ernstige diarree werd de dosering EGFRremmer verlaagd, met als gevolg een afname van de acneïforme eruptie. Uiteindelijk werd na één jaar, waarin de ziekte stabiel bleef, de studiemedicatie gestaakt in verband met progressie van het niercelcarcinoom. Eén maand na het stoppen met het gebruik van de EGFR-remmer waren alle toxische bijwerkingen op de huid verdwenen en was de haargroei volledig hersteld. Patiënt is voor terminale zorg naar het verwijzend ziekenhuis teruggegaan en na een aantal maanden aan progressie van de ziekte overleden. Patiënt B, een 51-jarige man met long-, lever- en huidmetastasen van een melanoom, werd in de eerste lijn palliatief behandeld met het chemotherapeuticum dacarbazine. Aangezien de tumor progressief was onder deze behandeling werd in het kader van een fase 1-trial gestart met intraveneuze toediening van IMC-11F8, een volledig humaan monoklonaal antilichaam tegen EGFR. Na 1 week kreeg patiënt een droge huid en progressieve acneïforme eruptie op het gelaat, de romp, de hoofdhuid en de bovenbenen, met uiteindelijk secundaire impetiginisatie in het gelaat (figuur 3a). Hij werd hiervoor achtereenvolgens en afwisselend behandeld met povidonjodiumzeep, lokale en systemische antibiotica (erytromycinegel, fusidinezuurcrème en minocycline per os), waarna herstel optrad (figuur 3b). Ned Tijdschr Geneeskd. 2007 28 april;151(17) 945
b a Patiënt C, een 59-jarige man, had een heldercellig niercelcarcinoom met bot-, lymfeklier- en longmetastasen. Na progressie van de ziekte tijdens immunotherapie koos ook deze patiënt voor een studiebehandeling met IMC-11F8. Na 4 dagen kreeg hij een droge huid en een acneïforme eruptie in het gelaat die zich later uitbreidde naar de rug en de borst. Behandeling met emollientia en topicaal aangebrachte eryfiguur 1. Acneïforme eruptie bij patiënt A, (a) in het gelaat met erythemateuze papels en pustels; (b) op de romp. Zes weken na start van de behandeling kreeg patiënt pijnlijke paronychia aan de tenen die niet door behandeling met fusidinezuur en povidonjodium verdween (figuur 4). Vanwege een toename van pijn en opstijgend erytheem, mogelijk passend bij beginnende erysipelas, werd gestart met clindamycine per os. Het erytheem en de pijn namen iets af, maar de antibioticumkuur werd niet afgemaakt vanwege gastro-intestinale bijwerkingen. Het granuloma pyogenicum dat zich aan de nagelranden ontwikkelde, werd aangestipt met zilvernitraat. Acht weken na start van de behandeling met IMC-11F8 kreeg patiënt pijnlijke fissuren aan de handpalmen en de voetzolen en otitis externa, die succesvol behandeld werden met respectievelijk vette zalven en zure oordruppels. Na 8 maanden werd het melanoom opnieuw progressief en werd de behandeling met het EGFR-antilichaam gestaakt. Hierna verdwenen de huidafwijkingen volledig. Patiënt is na enkele maanden aan een progressieve ziekte overleden. a b figuur 2. (a) Hoofdhuid met lokale schilfering, erytheem en secundair verminderde haargroei bij patiënt A; (b) uitvergroting. 946 Ned Tijdschr Geneeskd. 2007 28 april;151(17)
a b figuur 3. (a) Acneïforme eruptie in het gelaat bij patiënt B met korstvorming en secundaire impetiginisatie na start van het gebruik van een epidermale-groeifactorreceptorremmer; (b) herstel na behandeling met onder andere fusidinezuurcrème. a b figuur 4. (a) Paronychia aan digitum I-IV van de linker voet bij patiënt B; (b) uitvergroting van de afwijking aan digitum I. tromycine gaf een duidelijke verbetering. Vanwege een brandend gevoel bij het aanbrengen van erytromycine werd dit middel vervangen door metronidazolcrème. De acneïforme eruptie op de hoofdhuid werd behandeld met povidonjodiumshampoo. Na 3 maanden kreeg patiënt paronychia aan de linker grote teen, waarvoor hij behandeld werd met fusidinezuurcrème en povidonjodiumscrub, met redelijk resultaat. Na 6 maanden kreeg hij last van droge ogen; ook vielen een toename van het aantal wimpers (hypertrichose) en de lengte daarvan (trichomegalie) op (figuur 5). Negen maanden na het starten met de EGFR-remmer was de ziekte in een stabiele fase en werd de behandeling met het EGFR-antilichaam nog steeds voortgezet, met acceptabele bijwerkingen. EGFR komt in de huid en de slijmvliezen vooral tot expressie in keratinocyten, zweetklieren, talgklieren en het epitheel van de haarfollikels. 15-17 EGFR-signaaltransductie speelt een rol bij de normale differentiatie van de huid en de adnexen, zoals de talg- en zweetklieren. 18 19 EGFR-remming verstoort het evenwicht tussen de proliferatie en differentiatie van keratinocyten, maar het precieze mechanisme dat leidt tot de toxische effecten op de huid is niet volledig duidelijk. 20-22 Later in deze les gaan wij wat nader in op de mogelijke mechanismen achter de verschillende huidafwijkingen. De toxiciteit voor de huid is dosisafhankelijk en komt voor bij alle EGFR-remmers, zij het in wisselende frequentie en ernst (tabel 1). 5 6 14 23-32 Of er qua bijwerkingen daadwerkelijk een klassenverschil bestaat tussen tyrosinekinaseremmers en antilichamen valt te betwisten. Naar ons idee zijn eventuele verschillen voornamelijk gerelateerd aan dosis, biologische beschikbaarheid, duur van de behandeling en individuele patiëntfactoren. In sommige studies wordt een relatie gerapporteerd tussen het optreden en de ernst Ned Tijdschr Geneeskd. 2007 28 april;151(17) 947
figuur 5. Toename in aantal en lengte (hypertrichose en trichomegalie) van de wimpers bij patiënt C, volgend op het gebruik van een epidermale-groeifactorreceptorremmer. van een acneïforme eruptie en de tumorrespons op het middel, maar deze is niet altijd consistent en lijkt niet bij alle EGFR-remmers te bestaan. 5 33-38 Hoewel bijwerkingen op de huid voor de patiënt een aanzienlijke belasting vormen, is er weinig vergelijkend onderzoek gedaan naar de beste vorm van ondersteunende behandeling. Op basis van onze eigen klinische ervaringen, mondelinge informatieoverdracht en beschikbare kennis uit de literatuur hebben wij een stappenplan ontwikkeld voor het omgaan met de bijwerkingen ( evidence-based volgens niveau 4; 39 7-9 36 40-43 tabel 2 en 3). tabel 1. Vóórkomen van huidafwijkingen (in %) bij gebruik van epidermale-groeifactorreceptor(egfr)-remmers 5 6 14 23-32 middel type huidafwijking acneïforme eruptie* paronychia xerosis cutis cetuximab 75-90 6-50 60 (CTC-graad 3: 5-18) erlotinib 65-80 23-30 12-70 (CTC-graad 3: 2,5-10) gefitinib 25-65 6 30 (CTC-graad 3: 1,5-2) matuzumab 78 geen data geen data lapatinib 31 geen data geen data ZD 4674 18-29 geen data geen data (CTC-graad 3: 3) *Gradering volgens de National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTC; http://ctep.cancer.gov/forms/ctcaev3.pdf ). EGFR-antilichaam. EGFR-tyrosinekinaseremmer. Tyrosinekinaseremmer voor zowel EGFR als Her-2/neu-receptor. Tyrosinekinaseremmer voor zowel EGFR als vasculair-endotheliale groeifactorreceptor. Acneïforme eruptie. Een acneïforme eruptie is de frequentste bijwerking van EGFR-remmers (zie tabel 1). 5 35 44 45 Binnen 1-3 weken na de start van de behandeling ontstaan folliculair gebonden erythemateuze papels en pustels op voornamelijk het gelaat, het hoofd en de romp. Dit is cosmetisch bezwaarlijk en kan gepaard gaan met jeuk en een branderig gevoel. Het beeld kan lijken op rosacea of seborroïsch eczeem en onderscheidt zich van acne vulgaris door het ontbreken van comedonen. De pustels zijn in principe steriel, maar secundaire impetiginisatie kan optreden. Histologisch onderzoek toont oppervlakkige neutrofiele folliculitis en perifolliculitis met hyperkeratotische en uitstulpende, verwijde folliculaire infundibula (dat zijn de verbindingen 21 40 45 tussen de haar- en talgklierfollikels en de huid). De aandoening kan in de praktijk vastgesteld worden op grond van het typische beeld in relatie tot het tijdstip waarop men met het gebruik van een EGFR-remmer is gestart. Bij twijfel zijn een dermatologisch consult en eventueel het nemen van huidbiopten zinvol. Er zijn 2 mogelijke pathofysiologische verklaringen. Ten eerste leidt de veranderde proliferatie en differentiatie van keratinocyten tot folliculaire hyperkeratose met vorming van keratineproppen en secundaire ontsteking, mogelijk als gevolg van een follikelruptuur. 20-22 Daarnaast gaat EGFR-remming gepaard met directe inflammatie als gevolg van een verhoogde cutane chemokineproductie door cytotoxische T-cellen. 46 Er is geen relatie tussen het optreden en de ernst van een acneïforme eruptie enerzijds en het huidtype of acne vulgaris in de voorgeschiedenis anderzijds. 21 De behandeling bestaat uit antiseptica en lokale of systemische antibiotica met anti-inflammatoire eigenschappen (zie tabel 2). Spontane verbetering bij langdurige EGFRremming is ook beschreven. 9 Steroïden zijn effectief, maar dienen slechts kortdurend te worden toegepast, omdat zij bij langdurig gebruik juist pustelvorming en secundaire impetiginisatie induceren. Bij een klein aantal patiënten is de acneïforme eruptie zo ernstig dat het al dan niet tijdelijk stoppen met het gebruik van de EGFR-remmer overwogen dient te worden. Hierna geneest de huid binnen enkele weken met hyperpigmentatie als restafwijking. Bij herstart van het gebruik van de EGFR-remmer zullen de bijwerkingen van de huid opnieuw optreden. Een dosisreductie biedt soms uitkomst, maar heeft mogelijk een nadelige invloed op het antitumoreffect. Salicylzuur en topicale of systemische retinoïden hebben geen plaats in de behandeling. 41 45 Deze middelen verergeren de droogheid van de huid, en retinoïden hebben tevens paronychia als potentiële bijwerking. Pimecrolimuszalf, een anti-inflammatoir macrolactampreparaat dat de cytokineproductie door T-cellen afremt, is potentieel effectief, maar dient verder onderzocht te worden alvorens deze in een behandelalgoritme wordt opgenomen. 43 948 Ned Tijdschr Geneeskd. 2007 28 april;151(17)
tabel 2. Stappenplan voor de behandeling van acneïforme eruptie bij patiënten die worden behandeld met een EGFR-remmer afwijking/advies acneïforme eruptie algemeen advies stap 1 stap 2 stap 3 stap 4 acneïforme eruptie van de hoofdhuid algemeen advies stap 1 stap 2 stap 3 stap 4 tekenen van secundaire impetiginisatie stap 1 stap 2 medicatie en maatregelen gebruik van camouflerende crème indien gewenst; gebruik van povidonjodiumzeep 3 maal per week applicatie van metronidazolcrème of erytromycinegel 2 dd consult dermatoloog; gebruik van systemisch antibioticum: minocycline of doxycycline 100 mg 1 dd gedurende meerdere weken* kortdurend gebruik van lokale of systemische steroïden (tijdelijk) stoppen met gebruik of dosisreductie van EGFR-remmer povidonjodiumshampoo circa 3 maal per week clindamycinelotion; bij jeuk: koolteer-levomentholshampoo consult dermatoloog: systemisch antibioticum (zie boven) topicale applicatie van steroïden (tijdelijk) stoppen met gebruik of dosisreductie van een EGFR-remmer applicatie van fusidinezuurcrème 2 dd gedurende 2 weken consult dermatoloog; gebruik van systemisch antibioticum zoals flucloxacilline 500 mg 3 dd gedurende 7 dagen of erytromycine 500 mg 2 dd gedurende 7 dagen EGFR: epidermale-groeifactorreceptor. * Bij oraal gebruik van een EGFR-remmer dient het interval tussen de tijd van inname van de EGFR-remmer en van het antibioticum tenminste 2 h te bedragen. Bijvoorbeeld hydrocortison(butyraat)lotion of desoximetason-emulsie. Tekenen van secundaire impetiginisatie zijn onder andere (honing)gele korstvorming, aanzienlijke vochtlekkage en plotse verandering in aspect van het exantheem. tabel 3. Stappenplan voor de behandeling van paronychia bij patiënten die worden behandeld met een EGFR-remmer medicatie en maatregelen algemene adviezen stap 1 stap 2 stap 3 stap 4 stap 5 wijd schoeisel dragen; nagels recht afknippen; natte werkzaamheden voorkomen of daarbij huishoudhandschoenen met katoenen binnenzijde dragen; vingers en tenen eventueel droogföhnen gebruik van povidonjodiumzeep 3 maal per week consult dermatoloog; applicatie van klasse II-corticosteroïd 2 dd* bij pijn en uitgebreid erytheem: applicatie van klasse III/IV-corticosteroïd en hypergranulatieweefsel eventueel met zilvernitraat aanstippen bij aanwijzingen voor een secundaire infectie: systemisch antibioticum, bijvoorbeeld flucloxacilline of erytromycine, eventueel op geleide van kweekuitslag (tijdelijk) stoppen met gebruik of dosisreductie van een EGFR-remmer EGFR: epidermale-groeifactorreceptor. *Bijvoorbeeld triamcinolonacetonidecrème 1mg/g; bij geel beslag triamcinolonacetonide in fusidinezuurcrème. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007 28 april;151(17) 949
Paronychia. Bij 10-50% van de patiënten ontstaat paronychia, een oppervlakkige ontsteking van de nagelranden. 8 23 26 Paronychia ontstaat meestal pas 4-8 weken na start van de behandeling en kan pijnlijk zijn. Ook hier betreft het een steriele ontsteking, met mogelijke superinfectie met huidbacteriën. De pathogenese is onduidelijk, maar er lijkt hypergranulatie van de nagelriemen over de nagel heen te zijn, waardoor de nagel relatief te groot wordt voor het nagelbed. Gezien de gelijkenis met de paronychia die optreedt als bijwerking bij het gebruik van systemische retinoïden, is het mogelijk dat veranderingen in het retinoïnezuurmetabolisme een rol spelen. 21 26 40 47 Paronychia is uitermate therapieresistent, maar spontane verbetering is ook beschreven. 9 In tabel 3 geven wij behandeladviezen. Totale nagelextractie met destructie van de matrix, waardoor de nagel niet meer aangroeit, kan in extreme gevallen worden overwogen. 41 42 Een andere nagelverandering bij EGFR-remming is een tragere groei met toegenomen breekbaarheid en scheurtjes. 8 Xerosis cutis. In de loop van enige weken ontstaat bij 30-60% van de patiënten een droge huid als uiting van veranderde differentiatie van keratinocyten. Dit kan uiteindelijk leiden tot fissuren aan handen en voeten, pulpitis sicca, of asteatotisch eczeem. 20 21 26 Gebruik van emollientia, bijvoorbeeld unguentum leniens of cetomacrogolzalf, en het opvolgen van algemene huidverzorgingsadviezen, zoals het vermijden van veelvuldig contact met water en zeep, kunnen volstaan als behandeling. Fissuren kunnen ook behandeld worden met hydrocolloïde verbandmiddelen. Dit geeft verlichting en leidt na 2 tot 3 dagen tot genezing. Eventuele jeuk kan symptomatisch behandeld worden met mentholcrème of antihistaminica. Overige huid- en slijmvliesbijwerkingen. Haarveranderingen treden meestal pas op nadat er 2-3 maanden met een EGFR-remmer is behandeld. 9 Toegenomen groei (trichomegalie en hypertrichose) van wimpers, wenkbrauwen en donshaar in het gelaat, en tragere groei van hoofdhaar met broosheid zijn bij langer gebruik van EGFR-remmers beschreven. 9 45 48-50 Lokaal haarverlies kan ontstaan ten gevolge van destructie van haarfollikels, die secundair is aan ontsteking bij een acneïforme eruptie van de hoofdhuid. Daarnaast komt ook meer diffuus haarverlies voor. 51 Deze afwijkingen lijken op het fenotype van EGFR- knock-out - muizen. 19 52 Het epi leren of harsen van overtollige gezichtsbeharing en het knippen van wimpers zijn de enige behandelopties. Teleangiëctasieën gaan meestal vooraf aan een acneïforme eruptie en verdwijnen vaak spontaan. Bij cosmetisch hinderlijke afwijkingen kan men lasertherapie overwegen. 41 42 Hyperpigmentatie van de huid volgend op een acneïforme eruptie wordt gezien; deze wordt verergerd door zonlicht. 41 47 Het gebruik van zonnebrandcrème en het opvolgen van cosmetische adviezen van een huidtherapeute of schoonheidsspecialiste kunnen uitkomst bieden. Droogheid van slijmvliezen geeft aanleiding tot onder andere oogklachten, heesheid en dyspareunie. Wij adviseren het gebruik van kunsttranen, vaginale crème en glijmiddel op waterbasis. Dames en Heren, in de nabije toekomst zullen wij steeds vaker worden geconfronteerd met toxische huidverschijnselen die het gevolg zijn van nieuwe oncologische behandelingen. De impact van deze bijwerkingen op de kwaliteit van leven dient men niet te onderschatten. 44 Patiënt A, B en C meldden dat zij door een adequate behandeling van de acneïforme eruptie de behandeling met EGFR-remmers beter konden doorstaan. Patiënt A en B hadden hiertoe continue lokale behandeling nodig. Paronychia, die niet verminderde met medicatie, leidde bij patiënt B wel tot enige beperking in diens dagelijks functioneren. Bij patiënt C leken toxische huidverschijnselen uit te doven, zoals vaker is beschreven bij langdurig gebruik van EGFR-remmers. Het individualiseren van de behandeling op basis van het door ons ontwikkelde stappenplan lijkt in de praktijk goed te werken en kan het onnodig staken van het gebruik van EGFR-remmers voorkomen. Een nauwe samenwerking tussen medisch oncologen, oncologieverpleegkundigen en dermatologen is noodzakelijk voor het ontwikkelen van een adequate behandeling en verder onderzoek hiernaar. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 20 februari 2007 Literatuur 1 Shibata T, Kawano T, Nagayasu H, Okumura K, Arisue M, Hamada J, et al. Enhancing effects of epidermal growth factor on human squamous cell carcinoma motility and matrix degradation but not growth. Tumour Biol. 1996;17:168-75. 2 Harari PM. Epidermal growth factor receptor inhibition strategies in oncology. Endocr Relat Cancer. 2004;11:689-708. 3 Ciardiello F, Tortora G. Anti-epidermal growth factor receptor drugs in cancer therapy. Expert Opin Investig Drugs. 2002;11:755-68. 4 Nicholson RI, Gee JM, Harper ME. EGFR and cancer prognosis. Eur J Cancer. 2001;37(Suppl 4):S9-15. 5 Clark GM, Perez-Soler R, Siu L, Gordon A, Santabarbara P. Rash severity is predictive of increased survival with erlotinib HCl. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:abstract 786. 6 Cohen MH, Williams GA, Sridhara R, Chen G, McGuinn jr WD, Morse D, et al. United States Food and Drug Administration drug approval summary: gefitinib (ZD1839; Iressa) tablets. Clin Cancer Res. 2004;10:1212-8. 950 Ned Tijdschr Geneeskd. 2007 28 april;151(17)
7 Perez-Soler R, Delord JP, Halpern A, Kelly K, Krueger J, Sureda BM, et al. HER1/EGFR inhibitor-associated rash: future directions for management and investigation outcomes from the HER1/EGFR inhibitor rash management forum. Oncologist. 2005;10:345-56. 8 Shah NT, Kris MG, Pao W, Tyson LB, Pizzo BM, Heinemann MH, et al. Practical management of patients with non-small-cell lung cancer treated with gefitinib. J Clin Oncol. 2005;23:165-74. 9 Robert C, Soria JC, Spatz A, le Cesne A, Malka D, Pautier P, et al. Cutaneous side-effects of kinase inhibitors and blocking antibodies. Lancet Oncol. 2005;6:491-500. 10 Tullo AB, Esmaeli B, Murray PI, Bristow E, Forsythe BJ, Faulkner K. Ocular findings in patients with solid tumours treated with the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor gefitinib ( Iressa, ZD1839) in phase I and II clinical trials. Eye. 2005;19: 729-38. 11 Tonini G, Vincenzi B, Santini D, Olzi D, Lambiase A, Bonini S. Ocular toxicity related to cetuximab monotherapy in an advanced colorectal cancer patient. J Natl Cancer Inst. 2005;97:606-7. 12 Schrag D, Chung KY, Flombaum C, Saltz L. Cetuximab therapy and symptomatic hypomagnesemia. J Natl Cancer Inst. 2005;97:1221-4. 13 Ho C, Davis J, Anderson F, Bebb G, Murray N. Side effects related to cancer treatment: CASE 1. Hepatitis following treatment with gefitinib. J Clin Oncol. 2005;23:8531-3. 14 Ranson M, Hammond LA, Ferry D, Kris M, Tullo A, Murray PI, et al. ZD1839, a selective oral epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor, is well tolerated and active in patients with solid, malignant tumors: results of a phase I trial. J Clin Oncol. 2002;20: 2240-50. 15 Green MR, Couchman JR. Distribution of epidermal growth factor receptors in rat tissues during embryonic skin development, hair formation, and the adult hair growth cycle. J Invest Dermatol. 1984; 83:118-23. 16 Nanney LB, Magid M, Stoscheck CM, King jr LE. Comparison of epidermal growth factor binding and receptor distribution in normal human epidermis and epidermal appendages. J Invest Dermatol. 1984;83:385-93. 17 Nanney LB, Stoscheck CM, King jr LE, Underwood RA, Holbrook KA. Immunolocalization of epidermal growth factor receptors in normal developing human skin. J Invest Dermatol. 1990;94:742-8. 18 Jost M, Kari C, Rodeck U. The EGF receptor an essential regulator of multiple epidermal functions. Eur J Dermatol. 2000;10:505-10. 19 Mak KK, Chan SY. Epidermal growth factor as a biologic switch in hair growth cycle. J Biol Chem. 2003;278:26120-6. 20 Albanell J, Rojo F, Averbuch S, Feyereislova A, Mascaro JM, Herbst R, et al. Pharmacodynamic studies of the epidermal growth factor receptor inhibitor ZD1839 in skin from cancer patients: histopathologic and molecular consequences of receptor inhibition. J Clin Oncol. 2002;20:110-24. 21 Busam KJ, Capodieci P, Motzer R, Kiehn T, Phelan D, Halpern AC. Cutaneous side-effects in cancer patients treated with the antiepidermal growth factor receptor antibody C225. Br J Dermatol. 2001; 144:1169-76. 22 Peus D, Hamacher L, Pittelkow MR. EGF-receptor tyrosine kinase inhibition induces keratinocyte growth arrest and terminal differentiation. J Invest Dermatol. 1997;109:751-6. 23 Roe E, Garcia Muret MP, Marcuello E, Capdevila J, Pallares C, Alomar A. Description and management of cutaneous side effects during cetuximab or erlotinib treatments: a prospective study of 30 patients. J Am Acad Dermatol. 2006;55:429-37. 24 Cohen MH, Johnson JR, Chen YF, Sridhara R, Pazdur R. FDA drug approval summary: erlotinib (Tarceva) tablets. Oncologist. 2005;10: 461-6. 25 Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, Tan EH, Hirsh V, Thongprasert S, et al. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. N Engl J Med. 2005;353:123-32. 26 Lee MW, Seo CW, Kim SW, Yang HJ, Lee HW, Choi JH, et al. Cutaneous side effects in non-small cell lung cancer patients treated with Iressa (ZD1839), an inhibitor of epidermal growth factor. Acta Derm Venereol. 2004;84:23-6. 27 Baselga J, Rischin D, Ranson M, Calvert H, Raymond E, Kieback DG, et al. Phase I safety, pharmacokinetic, and pharmacodynamic trial of ZD1839, a selective oral epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, in patients with five selected solid tumor types. J Clin Oncol. 2002;20:4292-302. 28 Kollmannsberger C, Schittenhelm M, Honecker F, Tillner J, Weber D, Oechsle K, et al. A phase I study of the humanized monoclonal antiepidermal growth factor receptor (EGFR) antibody EMD 72000 (matuzumab) in combination with paclitaxel in patients with EGFRpositive advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC). Ann Oncol. 2006;17:1007-13. 29 Burris 3rd HA, Hurwitz HI, Dees EC, Dowlati A, Blackwell KL, O Neil B, et al. Phase I safety, pharmacokinetics, and clinical activity study of lapatinib (GW572016), a reversible dual inhibitor of epidermal growth factor receptor tyrosine kinases, in heavily pretreated patients with metastatic carcinomas. J Clin Oncol. 2005;23:5305-13. 30 Nelson MH, Dolder CR. Lapatinib: a novel dual tyrosine kinase in hibitor with activity in solid tumors. Ann Pharmacother. 2006;40: 261-9. 31 Miller KD, Trigo JM, Wheeler C, Barge A, Rowbottom J, Sledge G, et al. A multicenter phase II trial of ZD6474, a vascular endothelial growth factor receptor-2 and epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, in patients with previously treated metastatic breast cancer. Clin Cancer Res. 2005;11:3369-76. 32 Holden SN, Eckhardt SG, Basser R, Boer R de, Rischin D, Green M, et al. Clinical evaluation of ZD6474, an orally active inhibitor of VEGF and EGF receptor signaling, in patients with solid, malignant tumors. Ann Oncol. 2005;16:1391-7. 33 Amador ML, Oppenheimer D, Perea S, Maitra A, Cusati G, Iacobuzio- Donahue C, et al. An epidermal growth factor receptor intron 1 polymorphism mediates response to epidermal growth factor receptor inhibitors. Cancer Res. 2004;64:9139-43. 34 Perea S, Oppenheimer D, Amador M, Cusati G, Baker S, Takimoto C, et al. Genotypic bases of EGFR inhibitors pharmacological actions. ASCO Annual Meeting Proceedings. J Clin Oncol. 2004;22:abstract 3005. 35 Perez-Soler R, Chachoua A, Hammond LA, Rowinsky EK, Huberman M, Karp D, et al. Determinants of tumor response and survival with erlotinib in patients with non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2004;22:3238-47. 36 Perez-Soler R, Saltz L. Cutaneous adverse effects with HER1/EGFRtargeted agents: is there a silver lining? J Clin Oncol. 2005;23: 5235-46. 37 Kurbel S, Faj D. Association of skin rash and tumor response to HER1/ EGFR inhibition: does HER1 stimulated tumor growth depend on circulatory instead of paracrine ligands? Med Hypotheses. 2005;64: 1244-5. 38 Allan DG. Nimotuzumab: evidence of clinical benefit without rash. Oncologist. 2005;10:760-1. 39 Everdingen JJE van. Van consensus naar CBO-richtlijn. Ned Tijdschr Geneeskd. 1999;143:2086-9. 40 Jacot W, Bessis D, Jorda E, Ychou M, Fabbro M, Pujol JL, et al. Acneiform eruption induced by epidermal growth factor receptor inhibitors in patients with solid tumours. Br J Dermatol. 2004;151:238-41. 41 Segaert S, Cutsem E van. Clinical signs, pathophysiology and management of skin toxicity during therapy with epidermal growth factor receptor inhibitors. Ann Oncol. 2005;16:1425-33. 42 Segaert S, Tabernero J, Chosidow O, Dirschka T, Elsner J, Mancini L, et al. The management of skin reactions in cancer patients receiving epidermal growth factor receptor targeted therapies. J Dtsch Dermatol Ges. 2005;3:599-606. 43 Lacouture ME, Basti S, Patel J, Benson 3rd A. The SERIES clinic: an interdisciplinary approach to the management of toxicities of EGFR inhibitors. J Support Oncol. 2006;4:236-8. 44 Molinari E, de Quatrebarbes J, Andre T, Aractingi S. Cetuximabinduced acne. Dermatology. 2005;211:330-3. 45 Doorn R van, Kirtschig G, Scheffer E, Stoof TJ, Giaccone G. Follicular and epidermal alterations in patients treated with ZD1839 (Iressa), an inhibitor of the epidermal growth factor receptor. Br J Dermatol. 2002;147:598-601. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007 28 april;151(17) 951
46 Mascia F, Mariani V, Girolomoni G, Pastore S. Blockade of the EGF receptor induces a deranged chemokine expression in keratinocytes leading to enhanced skin inflammation. Am J Pathol. 2003;163: 303-12. 47 Chang GC, Yang TY, Chen KC, Yin MC, Wang RC, Lin YC. Complications of therapy in cancer patients. Case 1. Paronychia and skin hyperpigmentation induced by gefitinib in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2004;22:4646-8. 48 Kimyai-Asadi A, Jih MH. Follicular toxic effects of chimeric antiepidermal growth factor receptor antibody cetuximab used to treat human solid tumors. Arch Dermatol. 2002;138:129-31. 49 Dueland S, Sauer T, Lund-Johansen F, Ostenstad B, Tveit KM. Epidermal growth factor receptor inhibition induces trichomegaly. Acta Oncol. 2003;42:345-6. 50 Pascual JC, Banuls J, Belinchon I, Blanes M, Massuti B. Trichomegaly following treatment with gefitinib (ZD1839). Br J Dermatol. 2004;151: 1111-2. 51 Graves JE, Jones BF, Lind AC, Heffernan MP. Nonscarring inflammatory alopecia associated with the epidermal growth factor receptor inhibitor gefitinib. J Am Acad Dermatol. 2006;55:349-53. 52 Murillas R, Larcher F, Conti CJ, Santos M, Ullrich A, Jorcano JL. Expression of a dominant negative mutant of epidermal growth factor receptor in the epidermis of transgenic mice elicits striking alterations in hair follicle development and skin structure. EMBO J. 1995;14:5216-23. Abstract Skin eruptions as an adverse reaction to epidermal growth-factor receptor inhibitors. Inhibition of the epidermal growth-factor receptor (EGFR) is a new strategy in the treatment of solid malignancies. Two men, aged 65 and 59 years, with a metastasized renal carcinoma and a 51-year-old man with a metastasized melanoma developed an acneiform eruption during EGFR inhibition. The second and third patient also developed paronychia. Treatment in all patients consisted of antiseptics and topical antibiotics; the first and third patient also received an oral antibiotic. Withdrawal of the EGFR inhibitor because of progression of the disease led to complete recovery of the cutaneous lesions in the first and the third patient; both died after several months. In the second patient, the side effects reached an acceptable level during continued EGFR therapy. EGFR inhibition is usually accompanied by cutaneous side effects. An acneiform eruption is seen in up to 90% of all treated patients. Other side effects include dry skin, and nail and hair changes. The pathogenesis of these side effects is related to inhibition of EGFR signalling pathways in the skin, but is not yet fully understood. The treatment of EGFR inhibitor-mediated cutaneous toxicity is based mainly on clinical experience. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:945-52 952 Ned Tijdschr Geneeskd. 2007 28 april;151(17)