Angio-oedeem bij ACE-remmers

Angio-oedeem bij ACE-remmers Marcel van Deuren Afd. Algemeen Interne Geneeskunde UMC St. Radboud m. vandeuren@aig.umcn.nl

ACEi geassociëerd AE ED- philadelphia (82.000 pt/j): 91 pten met ACE-remmer gerelateerd angio-oedeem 60 opnames, 6 pten geïntubeerd naar IC, 1 pt overleden Roberts, Lee, Marthers. Angiotensin-Converting Enzyme (ACE) Inhibitor Angio-oedmea: The silent epidmic. A. J. Cardiol 2012;109:774-777.

Intestinaal angio-oedeem

Men spreekt van wanneer zich in Google angio-oedeem korte tijd uitgebreide vochtophopingen ontwikkelen. Deze ontstaan door lekkage van bloedvaatjes niet door een verhoogde druk in de vaten, een ziekte van de nieren, een stofwisselingsziekte of door een gestoorde hormoonhuishouding. De oorzaken van angio-oedeem zijn doorgaans dezelfde als van urticaria.. Angio-oedeem is een abrupt optredende zwelling van weefsels, vooral in het gelaat en in de keel. Het ontstaan is vergelijkbaar met netelroos

Oedeem is ophoping van vocht in weefsel buiten de bloedvaten. We spreken van angio-oedeem als zich op een bepaalde plaats en op een bepaald moment vocht ophoopt omdat de bloedvaten lekken Oorzaken angio-oedeem De doorlaatbaarheid van bloedvaten kan toenemen door verschillende stoffen: histamine, cytokines, bradykinine.

Vasopermeabiliteit verhogende mediatoren N4i Centrum voor -Mestcelproducten Histamine -AA-metabolieten PGI 2, leukotriënen -Cytokines IL-1, IL-2, TNFα, VEGF, NO, eosinophile producten, IL-5, chemokines -Zymogenen Bradykinine, C4a, C3a, C5a, thrombine -Hormonen -Toxines Estrogen Ecabalium elaterium (Springkomkommer), amphetamines

Mediatoren en klinisch beeld lokaal jeuk Histaminerg mestcel afhankelijk Kininerg zymogeen afhankelijk geen jeuk geen koorts gegeneraliseerd urticae T-cel of monocyt afhankelijk Cytokinerg koorts geen urticae

Mediatoren en klinisch beeld lokaal jeuk Histaminerg mestcel afhankelijk Kininerg zymogeen afhankelijk geen jeuk geen koorts gegeneraliseerd urticae T-cel of monocyt afhankelijk Cytokinerg koorts geen urticae

Differentiaaldiagnose uitgaande van de meest waarschijnlijke mediator N4i Centrum voor Histaminerg Cytokinerg Kininerg IgE-mediated allergy Physical urticaria Drug-induced mastcell degranulation Toxin-induced mastcell degranulation Mastocytosis Anaphylactic shock Any inflammation Infection / Septic shock SIRS Yellow-Nail Syndrome Clarkson Syndrome Sarcoidosis Melkersson-Rosenthal Syndrome Ovarial hypersimulation syndrome IgE-mediated allergy RS3PE: Remitting Setoneg Symm Synovitis with Pitting Edema Parasitic infection: Onchocerca, Strongyloides, Cysterecosis, Schistosoma, Trichinella. Wells syndrome Shulman syndrome Gleich-syndrome Non-Episodic AE with eosinophilia Hyper Eosinophilic Syndrome HAE-I HAE-II HAE-III AAE-I AAE-II ACE-i related AE

Hereditair angio-oedeem (HAE) Eerste beschrijving door Quincke in 1882 ( angio-neurotisch oedeem) Erfelijke bepaldheid herkend door Osler in 1888 Dominant overervend patroon door Crowder in 1917 C1-inh deficiëntie door Donaldson in 1963 *Quincke HI. Über akutes umschriebenes Hautödem. Monatssh Prakt Derm 1882;1:129-131. Osler W. Landmark publication from the American Journal of Medical Sciences: hereditairy angio-neurotic oedema. 1888. Am J Med Sci 2010:339:175-178. Crowder JR, Crowder TR. Five generations of angioneurotic edema. Arch Inter Med 1917; 20:840-52

HAE Autosomaal dominant Echter soms weinig symptomen > 250 mutaies beschreven, ongeveer 25% de-novo mutatie Schatting: 1:50.000 (1:10.000-1:150.000 ; in NL 320 (105-1600) Geen ethnische link; man = vrouw Eeerste aanval (in retropsect): 40% - 1 e aanval <5 jr 75% - 1 e aanval <15 jr vaak toename aanvallen na puberteit en/of na start pil Diagnose meestal in 2 e of 3 e decade Weining gekend, laat herkend.

HAE

HAE, beloop van een aanval - Uitlokkend moment (?): - meestal niet gekend - klein trauma (tandheelkundige ingreep), - infectie, - emotionele stress, - geneesmiddelen (OAC, ACE-remmers). - Begint met tintelend gevoel 1-2 uur vóór oedeem - Soms (30%?) serpigineuze roodheid (erythema marginatum) - Zwelling: niet pijnlijk, niet jeukend, in 12-36 uur - Verdwijnt spontaan na 1-2 dagen

C1-inhibitor (deficiency) - Most highly glycosilated plasma protein (carbohydrate fraction 35%) - Synthesized in the liver - Homology with AT-III and alpha1-antirypsin - 478 Amino Acids (+ 22-residue signal peptide); MW 104 KD - Gene 8 exons; most point mutations ( 250) -Frequency and number of angioedema attacks influenced by: Hormonal status, trauma, infection, stress, drugs, Genetic mosaicism, B2R-gene (?), C4A/C4B copy numbers, ACE-inhibitors APP-promotor SNPs 4, DPP-IV 5,

C1-inhibitor a serpin and suicide substrate 1 Serpin inhibitory mechanism C1-inhibitor Bos I et al. J Biol Chem. 2003;278:29463-29470 Cugno et al. Trends in Mol Med 2009; 15: 69-78 1. Patston et al. Biochemistry 1991; 30:8876-82

C1inh inhibits C1r,s Classical pathway C1qrs C1qrs* C4 Ag-Al complex CRP C2 C4b* C3 C4b2b C5 C3b + C3a C4b2bC3bC5b + C5a MAC

Inhibitory actions of C1-inh Coagulation system F XI F XIa Complement system Kinin system Prekallikrein C1q(rs)2 HMWK Factor XIIa C4 C2 C1q(rs)* 2 Kallikrein Plasmin Plasminogen Factor XII C4b C4a C2b C2a Bradykinin Fibrinolytic system B2R Substance P NK1R

Sainz IM, Pixley RA, Colman RW. Fifty years of research on the plasma kallikrein-kinin system: From protein structure and function to cell biology and in-vivo pathophysiology. Thromb Haemost 2007: 98:77-83. N4i Centrum voor HmwK en bradykinine

Bradykinine BK Arg 1 Pro 2 Pro 3 Gly 4 Phe 5 Ser 6 Pro 7 Phe 8 Arg 9 -NH 2 B2R

Bradykinine-1 en BK-2 Receptor

Endotheliaal cytoskelet en tigth junctions Histamine Bradykinin VEGF H 1 -Rec B2-Rec PLC a 2+ c Endothelial cell PLC NO NO Endothelial cell etc NO NO etc Smooth muscle cells

Contact-activatie en bradykinine in-vivo FXII PK HmwK upar = urokinase-plasminogeen Activator Receptor CK-1 = Cytokeratine-1 gc1qr = Receptor voor globulaire deel van C1q BK2-R endotheelcel TJ AJ upar CK-1 gc1q-r endotheelcel Naar: Cicardi et al. Curr. Mol Med. 2010

Contact-activatie en bradykinine in-vivo FXII PK HmwK FXII, PK activatie door o.a. HSP90 FXIIa Kal HmwK BK2-R endotheelcel TJ AJ upar CK-1 gc1q-r endotheelcel Naar: Cicardi et al. Curr. Mol Med. 2010

Contact-activatie en bradykinine in-vivo FXII, PK activatie FXIIa Kal HmwK BK2-R enos ACy endotheelcel TJ AJ upar CK-1 gc1q-r endotheelcel Naar: Cicardi et al. Curr. Mol Med. 2010

Bradykinine BK Arg 1 Pro 2 Pro 3 Gly 4 Phe 5 Ser 6 Pro 7 Phe 8 Arg 9 -NH 2 B2R

C1-inh def (bradykinine lokaal hoog, systemisch minder). Nussberger J, M Cugno and M Cicardi. Bradykinin mediated angioedema. NEJM 2002; 347:621. Nussberger J, M Cugno, M Cicardi, A Agostini. Local bradykin genereation in hereditary angioedema. J Allergy Clin Immunoilo 1999;104:1321-1322 Nussberger J, Cugno M, Amstutz C, et al. Plasma bradykinine in angio-edema. Lancet 1998;351:1693-1697

Degradation of bradykinin BK Arg 1 Pro 2 Pro 3 Gly 4 Phe 5 Ser 6 Pro 7 Phe 8 Arg 9 -NH 2 B2R APP (25%) ACE (kininase II) (70%) CPN (kininase I) (5%) desarg 9 -BK Arg 1 Pro 2 Pro 3 Gly 4 Phe 5 Ser 6 Pro 7 Phe 8 -NH 2 APP ACE BK1-7 Arg 1 Pro 2 Pro 3 Gly 4 Phe 5 Ser 6 Pro 7 -NH 2 APP = aminopeptidase P ACE = angiotensin conv enzyme (= kininaseii) CPN = carboxypeptidase N

Low APP activity in pts with ACEi-related AE N4i Centrum voor

XPNPEP2 SNPs influence APP activity and occurence of AE in pts with ACEi N4i Centrum voor - Plasma APP is derived from GPI-anchored membrane bound APP - XPNPEP2 gene on chromosome Xq25-26.1 - Screening of all exons plus 3-kb upsteram of the initiator ATG-codon - Identification of 25 SNPs - Genetic factors contribute tot 47% of the variation in plasma APP activity - Three of them associated with APP-activity: c.-2399c>a, c.-1612g>t, c.-393g>a - Explain 10.8% of the transcriptional regulation of XPNEP2 and cellular expression Duan et al. Am J Hum Genet 2005; 77: 617-26. Woodard-Grice et al. Pharmacogenetics and Genomocs 2010; 20: 532-6. La Corte et al. Human Mutation 2011 32(11): 1326-31.dmic. A. J. Cardiol 2012;109:774-777.

DPP-IV activity in ACE- related AE N4i Centrum voor - Lower Dipeptidyl Peptidase IV activities in pts with ACEi-related AE

HAE therapie Géén antihistaminica, steroïden, adrenaline, enz. Profylaxe Vermijd oestrogenen Tranexaminzuur (Ciclokapron) Danatrol (Danazol) C1-inh concentraat (Cetor/Cinryze, Ruconest) < 24 uur voor tandheelkundige chirurgie C1-inh-conc.* Bij aanval: C1-inh concentraat (Cetor, Ruconest ) B2-receptor antagonist (Fyrazir = Icatibant) Korte halfwaardetijd Kallikreineremmer (Ecallantide = Kalbitor; in USA, niet in Europa) Korte halfwaardetijd *Grant et al. Preprocedural administration of nanofiltered C1 esterase inhibitor to prevent hereditary angioedema attacks. Allergy Asthma Proc 2012; June 5: Epub ahaed of print.

HAE and metalloprotease activity N4i Centrum voor

Danazol increases APP more than C1-inh

HAE therapie Géén antihistaminica, steroïden, adrenaline, enz. Profylaxe Vermijd oestrogenen Tranexaminzuur (Ciclokapron) Danatrol (Danazol) C1-inh concentraat (Cetor/Cynrize, Ruconest) < 24 uur voor tandheelkundige chirurgie C1-inh-conc.* Bij aanval: C1-inh concentraat (Cetor, Ruconest ) B2-receptor antagonist (Fyrazir = Icatibant) Korte halfwaardetijd Kallikreineremmer (Ecallantide = Kalbitor; in USA, niet in Europa) Korte halfwaardetijd *Grant et al. Preprocedural administration of nanofiltered C1 esterase inhibitor to prevent hereditary angioedema attacks. Allergy Asthma Proc 2012; June 5: Epub ahaed of print.

ACEi-oedeem therapie Neth J Med. 2012 Oct;70(8):386-7

Lisinopril-associated tongue-edema and palatum molle edema: a- at atdmission (after dexamethason and clemastine) b- 20 minutes after icatibant, c- and 18 hrs later after infusion of 2 units FFP the night before a. b. c.

ACE-remmer geassociëerde angio-oedeem N4i Centrum voor - ACE remt bradykinine afbraak (= ook deel van therapeutische effect) - ACEi gerelateerd angio-oedeem is niet allergisch - ACEi gerelateerd angio-oedeem reageert niet op antihistaminica of steroïden - ACEi gerelateerd angio-oedeem is bradykinine bepaald - Komt voor bij bepaalde polymorphismen die minder bradykinine afbraak geven - Treedt onverwacht op (bij extra bradykine productie? of minder afbraak??) - Is mogelijk te bestrijden door B2R-antagonist - Is mogelijk te bestrijden door geven van FFP (= suppleren bradykinine-afbrekende enzymen).