GLUT1 deficientie syndroom. Drs. Willemijn Leen, neuroloog i.o. Prof. dr. Michèl Willemsen, kinderneuroloog

Transcriptie

1 GLUT1 deficientie syndroom Drs. Willemijn Leen, neuroloog i.o. Prof. dr. Michèl Willemsen, kinderneuroloog

2 Inhoud Algemene informatie over GLUT1DS Antwoord op de gestelde vragen Nieuwe ontwikkelingen

3 GLUT1 deficientie syndroom (GLUT1DS) In 1991 ontdekt Stofwisselingsziekte GLUT GLUcose Transporter Zeldzaam, maar minder zeldzaam dan voorheen werd gedacht (geschat 1 op ) In literatuur inmiddels >250 patienten beschreven Op afdeling DNA-diagnostiek van UMC St Radboud wordt ± 15x/jaar mutatie gevonden in GLUT1 gen.

4

5 Oorzaak Fout in erfelijk materiaal Meestal niet geërfd van ouders, ontstaan na bevruchting Overerving is autosomaal dominant: iemand met GLUT1DS heeft 50% kans om ziekte door te geven aan kinderen Te weinig GLUT1 waardoor er te weinig suiker vanuit bloed naar hersenen wordt getransporteerd.

6 Bloed Bloed-hersen barriere GLUT1

7 Klachten Onderzoek bij 57 patienten met GLUT1DS 1 : Klassiek (84%) vroeg begin (voor 2 jaar) (65%) laat begin (na 2 jaar) (18%) Epilepsie Ontwikkelingsachterstand Bewegingsstoornis Kleine schedelomtrek Niet-klassiek (16%) Bewegingsstoornis met ontwikkelingsachterstand Aanvalsgewijze bewegingsstoornis Ernst van klachten is erg divers Meeste klachten in ochtend, voor de maaltijd 1) Leen et al. Glucose transporter-1 deficiency syndrome: the expanding clinical and genetic spectrum of a treatble disorder. Brain 2010: 133;

8 Epilepsie Type aanvallen erg divers Verschilt per patient, maar ook afhankelijk van leeftijd bijvoorbeeld: Oogbewegingen Absences (staren) Schokken van ledemaat Verstijven Frequentie van aanvallen erg divers Sporadisch tot dagelijks

9 Ontwikkelingsachterstand Verschilt van mild tot ernstig Blijft stabiel gedurende het leven, geen achteruitgang

10 Bewegingsstoornis Spasticiteit (spierstijfheid met spierzwakte) Coordinatieproblemen (ataxie) Afwijkende stand van voet, hand (dystonie) Soms alleen na inspanning

11 Het stellen van de diagnose GLUT1DS Op basis van combinatie van: de klachten ruggenprik: laag glucose gehalte in hersenvocht (meestal <2.2 mmol/l) Erfelijkheidsonderzoek: bij de meeste patienten wordt een fout op chromosoom 1 gevonden (GLUT1-gen)

12 Behandeling Genezing op dit moment niet mogelijk Wel (vaak) vermindering van klachten met ketogeen dieet: Vetten : koolhydraten 4:1 (+ supplementen) Vermijden van caffeine en bepaalde medicijnen (bijv. fenobarbital)

13 Ketogeen dieet Ketonen als energiebron voor de hersenen Zo vroeg mogelijk starten, in ieder geval continueren tot puberteit Met name goed effect op epilepsie, maar vaak ook effect op bewegingsstoornissen Verbetering alertheid

14 Antwoord op de gestelde vragen

15 Oorzaak klachten (1) Is stress een factor die veel energie vraagt in de hersenen? Zijn er andere activiteiten die veel energie vragen van de hersenen, zoals ontwaken? Klachten wisselen over de dag Met name na lang vasten (ochtend / voor de maaltijd), dan bloedsuiker laag Soms klachten vooral na inspanning Stress ook van invloed op glucose / insuline huishouding

16 Oorzaak klachten (2) Waardoor extra snel moe? Minder glucose ter beschikking voor de hersenen Bij (meeste) neurologische aandoeningen extra snel moe: problemen met bewegen, spasticiteit Epileptische aanvallen Soms als bijwerking van ketogeen dieet (mn startfase)

17 Oorzaak klachten (3) Energiebehoefte jong volwassnen in vergelijking met kinderen? Baby in verhouding grote hersenen Brein baby gebruikt 3x zoveel energie als volwassene Snelle groei van hersenen in kinderjaren, daardoor grote energiebehoefte Vroege start KD lijkt zinvol gezien grote groei van hersenen in kinderjaren

18 Oorzaak klachten (4) Klachten kwantificeren / relateren aan genmutaties? Over het algemeen geven ernstigere (grotere) mutaties ook meer en ernstigere klachten, maar dit hoeft niet zo te zijn 1 : kleine mutatie (missense): 79% milde ontwikkelingsachterstand grote mutatie (bijv. nonsense, frameshift): 26% milde ontwikkelingsachterstand 1) Leen et al. Glucose transporter-1 deficiency syndrome: the expanding clinical and genetic spectrum of a treatble disorder. Brain 2010: 133;

19 Prognose (1) Hoe verloopt de ziekte? Normale levensverwachting Oudste bekende patienten nu jaar In principe stabiel ziektebeeld Geen verdere achteruitgang van epilepsie of ontwikkelingsachterstand gedurende het leven Wel soms gedurende puberteit / vroeg volwassen leeftijd ontstaan van aanvalsgewijze klachten met bewegen (vaak inspanningsgebonden)

20 Behandeling (1) Ketogeen dieet Consequenties van niet volgen ketogeen dieet? (Nog) niet wetenschappelijk aangetoond of zeer vroege start van ketogeen dieet (en continueren van dieet) schade voorkomt, maar dit is wel de gedachte Bij (ernstige) klachten het liefst op zo jong mogelijke leeftijd starten Na staken mogelijk weer toename van klachten

21 Behandeling (2) Ketogeen dieet Zorgt het KD ervoor dat de hersenen altijd van energie worden voorzien en krijgen alle delen van de hersenen voeding? Waarom blijven bepaalde klachten nog steeds aanwezig? Ketonen in principe continue energiebron Sommige delen van hersenen meer energie nodig Niet alle klachten reageren op dieet: Permanente schade? Andere energiebehoefte? Complexer probleem (zoals ontwikkelingsachterstand) Onderzoek naar metabolisme van hersenen loopt (VS)

22 Behandeling (3) Ketogeen dieet Is het effect van ketogeen dieet te kwantificeren? Mate van ketose meten in urine / bloed Belangrijkste: zijn de klachten minder? Onderzoek 1 : 37 vd 46 ptn (80%) met klassiek beeld KD: Epilepsie: 62% totaal aanvalsvrij; 24% vermindering van aanvallen Bewegingsstoornis: bij 12 vd 29 ptn (41%) verminderd, en bij 2 patienten (7%) totaal verdwenen Dieet bij 3 patienten gestopt 1) Leen et al. Glucose transporter-1 deficiency syndrome: the expanding clinical and genetic spectrum of a treatble disorder. Brain 2010: 133;

23 Behandeling (4) Ketogeen dieet Bij patienten met niet-klassiek beeld: Gestart bij 7 vd 8 patienten: Bij 5 patienten (71%) vermindering van bewegingsstoornis Bij 1 patient dieet gestopt T.a.v. Ontwikkelingsachterstand: Verbetering bij 19 vd 37 patienten (51%) met klassiek beeld Verbetering bij 2 vd 7 patienten (29%) met nietklassiek beeld

24 Behandeling (5) Ketogeen dieet Ervaring KD lange termijn? Hoe kan het dat iemand die al jaren het KD volgt en stabiel is dan opeens een terugval krijgt? Invloed hormonen? Relatief weinig bijwerkingen beschreven Wel oppassen o.a. voor nierstenen, problemen alvleesklier, te hoog cholesterol Naar mate ouder worden moeilijker vol te houden Ketose bereiken is lastiger op oudere leeftijd Goede effecten modified atkins dieet bij jong volwassenen Zeker hormonale invloed op glucose metabolisme en bij gebruik ketogeen dieet

25 Behandeling (6) Ketogeen dieet Na nachtelijk voeden door sonde op proef minder klachten in de ochtend. Zijn er ervaringen bekend met nachtelijk voeden van GLUT1DS patiënten? Geen ervaring bij andere patienten Als de last van nachtelijk voeden opweegt tegen de winst op de klachten de volgende ochtend wellicht een optie

26 Behandeling (7) Alternatieven ketogeen dieet? Modified atkins dieet Als ketogeen dieet niet haalbaar is Goede ervaring bij enkele adolescenten & jong volwassenen met bewegingsstoornis / epilepsie Voeding wordt niet afgewogen. Koolhydraten beperken; geen eiwit beperking Introductie van dieet gewoon thuis In begin om de 3-6 mnd bloed/urine onderzoek Ketonen meten in urine

27 Behandeling (8) Alternatieven ketogeen dieet Ervaringen met alpha-liponzuur? Van belang bij energie huishouding Antioxidant, mogelijk ook invloed op insuline-systeem Verbetert glucose transport in laboratorium, maar m.n. GLUT4 (spieren), in mindere mate GLUT1 Bij patienten met GLUT1DS geeft het mogelijk lichte verbetering. Geen hard wetenschappelijk bewijs tot nu toe voor toepassing bij GLUT1DS mg/dag in 3 doses Bijwerking: allergische reactie (huid),diarree/misselijk Kosten:...

28 Behandeling (9) Alternatieven ketogeen dieet? C7-olie? Triheptanoin Triglyceride Reeds optie bij andere stofwisselingsziekte Zou werking KD kunnen versterken (aangetoond in dierstudies) VS: Trial bij patienten (met en zonder dieet) wordt gestart

29 Behandeling (10) Alternatieven voor ketogeen dieet Er bestaat chemotherapie bij kanker in vetbolletjes zodat het door de bloed-hersenbarriere kan. Is dit optie bij GLUT1DS. Onderzoek naar alternatieven om glucose over bloedhersen barriere te krijgen loopt (VS)

30 Behandeling (11) Alternatieven voor ketogeen doeet Waarom geen kunstmatig enzym toedienen? Geen enzym te kort zoals bij sommige andere stofwisselingsziekten het geval is Glucose transporter (GLUT1) te weinig aanwezig Zit in bloed-hersenbarriere

31 Onderzoek Is er een GLUT1 database? (Nog) geen officiele database, wordt wel gesuggereerd om die te maken ook vanuit VS 57 ptn beschreven in artikel 1 1) Leen et al. Glucose transporter-1 deficiency syndrome: the expanding clinical and genetic spectrum of a treatble disorder. Brain 2010: 133;

32 Nieuwe ontwikkelingen (1) Tav het stellen van de diagnose: Ziekte minder zeldzaam dan eerder gedacht Klachtenpatroon blijkt nog diverser Belang van ruggenprik bij patienten met epilepsie, ontwikkelingsachterstand of bewegingsstoornis

33 Nieuwe ontwikkelingen (2) T.a.v. behandeling: Modified Atkins dieet als alternatief voor ketogeen dieet Zeker bij adolescenten / jong volwassenen het proberen waard bij epilepsie of (aanvalsgewijze) bewegingsstoornissen

34 Nieuwe ontwikkelingen (3) In UMC St Radboud onderzoek naar: Glucose (suiker) in hersenvocht bij GLUT1DS Mogelijk andere genen betrokken bij glucose transport naar de hersenen Effect Modified Atkins dieet bij jong-volwassenen met GLUT1DS

35 Nieuwe ontwikkelingen (4) Onderzoek naar andere potentiele behandelstrategieen (VS): Zoeken naar nieuwe therapie, bijv: Expressie van GLUT1 bevorderen Bijv. Alpha-liponzuur, maar matig effect Gen therapie In juli 2012 bijeenkomst in Florida (VS) van experts op gebied van glucose transport naar de hersenen: Gericht op het vinden van nieuwe behandelingsopties