oorspronkelijke stukken

oorspronkelijke stukken Evaluatie van een programma voor prenatale screening op door echoscopische nekplooimeting en serumbepalingen in het eerste trimester van de zwangerschap A.T.J.I.Go, H.W.Dikker Hupkes, M.Lomecky, J.Twisk, M.A.Blankenstein en J.M.G.van Vugt Zie ook het artikel op bl. 2770. Doel. Bepalen van de testeigenschappen van de combinatie-screeningstest op bij vrouwen met een zwangerschap in het eerste trimester. Opzet. Secundaire data-analyse. Methode. Gegevens werden geanalyseerd van 2026 achtereenvolgende combinatietests die waren uitgevoerd in de periode 1 mei 2001-31 oktober 2003 in het VU Medisch Centrum te Amsterdam. De combinatietest bestond uit echoscopische nekplooimeting alsmede bepaling van de serumcon centraties vrij β-humaan choriongonadotrofine en pregnancy-associated plasmaproteïne-a. De kans op bij de foetus werd berekend met mediaanwaarden van de Fetal Medicine Foundation (FMF) en met medianen op basis van de eigen ziekenhuispopulatie. Een kans C 1:200 werd beschouwd als verhoogd. Follow-upgegevens werden verzameld uit de statussen en rapportage door de patiënte. Resultaten. Gegevens van 25 patiënten bleven buiten beschouwing vanwege onvolledig uitgevoerd onderzoek of diabetes mellitus bij de zwangere. Van 1759 van de 2001 overige vrouwen (88%) waren follow-upgegevens bekend. De leeftijd van 49% van de 1759 vrouwen was B 35 jaar en van 51% C 36 jaar. Het aantal gevonden zwangerschappen in de groep van 35 jaar of jonger was 5 en het aantal in de groep van 36 jaar of ouder was 16. Het detectiepercentage van bedroeg op basis van de nekplooimeting 67, met een fout-positief percentage van 3 als gerekend werd met FMFmedianen en 76 met een fout-positief percentage van 6 als gerekend werd met eigen medianen. Bij de combinatietest bedroeg het detectiepercentage van 86 met een fout-positief percentage van 11 als gerekend werd met FMF-medianen en 90 met een fout-positief percentage van 5 als gerekend werd met eigen medianen. Conclusie. De testeigenschappen van de eerstetrimestercombinatietest waren beter dan die van de nekplooimeting alleen. Daarbij waren de testeigenschappen beter als de kansberekening werd uitgevoerd met mediaanwaarden van de eigen populatie dan wanneer gebruikgemaakt werd van andere medianen. Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149:2795-9 In Nederland wordt sinds 1970 aan zwangere vrouwen van 36 jaar en ouder invasieve prenatale diagnostiek (vlokkentest of vruchtwateronderzoek) aangeboden wegens de verhoogde kans op een chromosomale afwijking bij de foetus. In 2003 heeft het kabinet het standpunt ingenomen dat prenatale screening naar aangeboden mag worden aan zwangere vrouwen van 36 jaar en ouder. Zwangere vrouwen jonger dan 36 jaar die om een kansbepalend onderzoek vragen (prenatale screening) zonder dat hier een VU Medisch Centrum, Postbus 7057, 1007 MB Amsterdam. Afd. Verloskunde en Gynaecologie: mw.a.t.j.i.go en hr.prof.dr.j.m.g.van Vugt, gynaecologen; mw.h.w.dikker Hupkes, medisch student. Afd. Klinische Chemie: mw.m.lomecky, analist; hr.prof.dr.m.a.blankenstein, klinisch chemicus. Afd. Epidemiologie en Biostatistiek: hr.dr.j.twisk, klinisch epidemioloog. Correspondentieadres: hr.prof.dr.j.m.g.van Vugt (jmg.vanvugt@vumc.nl). medische indicatie voor is, kunnen dat krijgen, maar bij hen komt dit onderzoek niet voor vergoeding in aanmerking. 1 In het laatste decennium heeft een ontwikkeling plaatsgevonden op het gebied van prenatale screeningstests op het. 2 Naast de bekende tweedetrimesterserumtest, de zogenaamde tripeltest, werden de meting van de nekplooi en de eerstetrimesterserumtest ontwikkeld. Indien beide testuitslagen samengevoegd worden, spreekt men van de eerstetrimestercombinatietest. De nekplooimeting is een echoscopische meting bij de foetus, die wordt uitgevoerd tussen de 11 en 14 weken zwangerschapsduur. Bij een verdikte nekplooi is er een verhoogde kans op onder andere chromosoomafwijkingen van de foetus, zoals trisomie 21 (). Bij de eerstetrimesterserumtest worden de concentraties vrije β-humaan choriongonadotrofine (vrij β-hcg) en pregnancy-associated plasmaproteïne-a (PAPP-A) in het moederlijke bloed Ned Tijdschr Geneeskd 2005 10 december;149(50) 2795

bepaald bij een zwangerschapsduur tussen 9 en 14 weken. De gevonden waarden van PAPP-A en vrij β-hcg worden afgezet tegen de mediaanwaarden die passen bij die zwangerschapsduur en vervolgens omgerekend naar multiples of the median (MoM). Deze MoM s worden in de risicoberekening gebruikt. Bij de eerstetrimestercombinatietest wordt de nekplooimeting, eveneens na omrekening naar MoM s, gecombineerd met de MoM s van de eerstetrimesterserumtest om de kans te berekenen op. De leeftijd van de zwangere wordt bij de screening op bij de berekening betrokken. De detectiegraad (sensitiviteit) voor op basis van alleen de nekplooimeting bedraagt 60-82% met een fout-positieve testuitslag in 5-8,3%. 3-6 Met fout-positieve testuitslag wordt bedoeld een verhoogde kansuitslag terwijl de foetus geen heeft. In studies over de combinatietest wordt bij een detectiepercentage van 85 een fout-positieve testuitslag in 6-9% gevonden. 6-8 In het VU Medisch Centrum (VUmc) te Amsterdam werd een doelmatigheidsonderzoek naar de nekplooimeting en later de eerstetrimestercombinatietest uitgevoerd. In dit artikel doen wij verslag van de testeigenschappen van de nekplooimeting als enkelvoudige test en van de eerstetrimestercombinatietest, als kansbepalende tests op. Tevens hebben wij de testeigenschappen van beide tests vergeleken als er gebruik wordt gemaakt van verschillende medianen; enerzijds de medianen die standaard ingevoerd zijn in het risicoberekeningsprogramma, maar gebaseerd zijn op een niet-nederlandse populatie en anderzijds de medianen die berekend zijn op basis van uitkomsten van onze eigen patiëntenpopulatie. methode Sinds mei 2001 wordt in het VUmc de combinatietest aangeboden aan zwangeren van 36 jaar en ouder. Ook bij zwangere vrouwen jonger dan 36 jaar die om een screeningstest op vragen, wordt, na mondelinge en schriftelijke uitleg, de test uitgevoerd. De zwangerschapsduur wordt bevestigd of vastgesteld op basis van echoscopisch onderzoek in het eerste trimester van de zwangerschap. De nekplooimeting wordt tussen 11 en 14 weken zwangerschapsduur uitgevoerd door geschoolde echoscopisten volgens de richtlijnen van de Fetal Medicine Foundation (FMF) in Londen. Bloed voor de serumtest wordt afgenomen tussen 9 en 14 weken zwangerschapsduur. PAPP-A en vrij β-hcg worden in het Endocrinologisch Laboratorium van het VUmc bepaald. De waarden van PAPP-A en vrij β-hcg worden met een computerprogramma (Elips, Perkin Elmer; Finland) omgerekend naar MoM s. Deze waarden worden vervolgens samen met de nekplooidikte en de leeftijd van de zwangere gebruikt om een kans op te berekenen. Deze berekening wordt uitgevoerd met het algo ritme zoals ingevoerd in het Elips-programma van Perkin Elmer. De uitslag komt tot stand door de likelihoodratio s van de onafhankelijke tests met elkaar te vermenigvuldigen. Indien een patiënte als uitslag een verhoogde kans krijgt, wordt haar invasieve prenatale diagnostiek aangeboden in de vorm van een vruchtwaterpunctie of een vlokkentest. Aan patiënte en haar partner wordt de keuze gelaten of zij een van deze tests willen laten uitvoeren en zo ja, welke. Sinds 1 april 2004 wordt gebruikgemaakt van eigen medianen voor de berekening. De medianen van de nekplooidikte zijn berekend per kruin-stuitlengte van de foetus en gebaseerd op 4000 metingen. Medianen van de PAPP-A en vrij β-hcg zijn gebaseerd op 1500 metingen en zijn per dag zwangerschapsduur berekend. Voor vergelijking van de combinatietests werden de testeigenschappen ervan berekend met de standaard-fmfmedianen en met de eigen VUmc-medianen. Een kans groter of gelijk aan 1:200 dat in een zwangerschap de foetus heeft, werd beschouwd als een verhoogde kans. Voor 1:200 werd gekozen omdat dit bij benadering de frequentie is van trisomie 21 bij een zwangerschapsduur van 12 weken bij een zwangere van 36 jaar. Analyse werd verricht van 2026 achtereenvolgende combinatietests (bij 2026 zwangeren) in de periode 1 mei 2001-31 oktober 2003. Patiënten met diabetes mellitus werden geëxcludeerd voor de analyse, omdat in de tweedetrimesterserumtest de medianen van serummarkers lager zijn, hetgeen de risicoberekening beïnvloedt. 9 Naar verwachting treedt ditzelfde fenomeen op bij de eerstetrimesterserumtest. Follow-upgegevens werden verzameld met statusonderzoek en met zelfrapportage door de patiënte, eventueel na een toegezonden herinneringsbrief. Indien bij late miskraam, intra-uteriene vruchtdood of perinatale sterfte het karyogram niet bekend was, werd bij deze patiënte de follow-up beschouwd als onbekend. Indien er na een bevalling een vermoeden op een bestond, werd de diagnose bevestigd op basis van het karyogram. resultaten Van de 2026 achtereenvolgende uitgevoerde combinatietests bij zwangeren waren er 16 onvolledig uitgevoerd en 9 zwangeren werden geëxcludeerd wegens diabetes mellitus. Van de 2001 zwangeren met analyseerbare gegevens hadden bij gebruik van de eigen medianen 105 vrouwen een verhoogde kans en 1896 geen verhoogde kans. Bij 21 foetussen werd gediagnosticeerd, namelijk 19 in de groep met een verhoogde kans en 2 in de groep zonder verhoogde kans (figuur). Als gerekend werd met de FMFmedianen vielen 209 in de groep met verhoogde kans en 1792 in die zonder verhoogde kans. 2796 Ned Tijdschr Geneeskd 2005 10 december;149(50)

Een complete post-partumfollow-up werd bereikt voor 1759 van de 2001 (88%) zwangeren. Van deze 1759 zwangeren waren 862 (49%) 35 jaar of jonger; 897 (51%) waren 36 jaar of ouder (tabel 1). Het aantal gevonden zwangerschappen in de groep van 35 jaar of jonger was 5 en het aantal in de groep van 36 jaar of ouder was 16. Voor de zwangerschappen met een foetus met bedroeg de mediane waarde van PAPP-A en vrij β-hcg in het moederlijk serum respectievelijk 0,34 mu/l en 1,77 ng/ml. De mediane nekplooidikte voor de groep was 2,07 mm. De hoogste detectiegraad werd bereikt met de combinatietest gebruikmakend van de VUmc-medianen (90%), terwijl het laagste percentage fout-positieve uitslagen werd gehaald met de nekplooimeting, gebruikmakend van de FMF-medianen (3%; tabel 2 en 3). Met gebruik van VUmcmedianen waren 2 van de 21 casussen onterecht als geen verhoogde kans beschouwd. Deze 2 foutnegatieve casussen kregen een kansuitslag van 1 op 550 en 1 op 600. Bij 1 casus kreeg de zwangere een uitslag van 1:427 op basis van FMF-medianen. Bij de berekening op basis van de eigen medianen werd een kansuitslag van 1:150 gevonden. De positief voorspellende waarde van de combinatietests als gerekend werd met de FMF-medianen bedroeg 9% en als gerekend werd met eigen medianen 18% (zie tabel 2). beschouwing De resultaten van deze evaluatie van het gebruik van de combinatietest in een Nederlandse populatie kwamen overeen met die van andere studies zowel wat betreft eigenschappen (detectiegraad en fout-positiviteit) als wat betreft de gevonden mediane waarden bij zwangerschappen (nekplooidikte, PAPP-A en vrij β-hcg). 5-7 De testeigenschappen van de eerstetrimestercombinatietest en de nekplooimeting waren beter als er gerekend werd met eigen VUmc-medianen. Bij de nekplooimeting bedroeg het detectiepercentage dan 76 met een fout-positief percentage van 6 en bij de combinatietest 90 met een fout-positief percentage van 5. Als gebruik werd gemaakt van niet-nederlandse (FMF-)medianen was het detectiepercentage 86 met een fout-positief percentage van 11. Met name het hoge fout-positieve percentage is verontrustend, omdat een groot aantal vrouwen een verhoogde kans krijgt toebedeeld en wellicht ten onrechte invasieve diagnostiek wordt aangeboden met een kans op iatrogene abortus. In vergelijking met de in 1990 in Nederland geïntroduceerde tweedetrimesterserumtest, de tripeltest, zijn de testeigenschappen beter. Het detectiepercentage van de tripeltest bedraagt 67 met een fout-positief percentage van 9. 10 onvolledig onderzocht: geen nekplooimeting (n = 16) diabetes mellitus (n = 9) verhoogde kans op (n = 105) follow-upgegevens (n = 104) geen follow-upgegevens (n = 1) opeenvolgende combinatietests (n = 2026) analyseerbare combinatietests (n = 2001) wel (n = 19) geen (n = 85) geen verhoogde kans op (n = 1896) follow-upgegevens (n = 1655) wel (n = 2) geen (n = 1653) geen follow-upgegevens (n = 241) Overzicht van aantallen vrouwen met een zwangerschap in het eerste trimester bij wie echoscopische nekplooimeting en serumbepalingen ( combinatietests ) waren uitgevoerd als screening op ; mei 2001-oktober 2003, VU Medisch Centrum (VUmc), Amsterdam; voor de omrekening van de uitslagen naar een kans op werd gebruikgemaakt van mediaanwaarden in de patiënten populatie van het VUmc; een kans C 1:200 werd beschouwd als verhoogd. tabel 1. Aantal zwangerschappen waarbij in het eerste trimester met echoscopische nekplooimeting en serumbepalingen was gescreend op in de periode mei 2001-oktober 2003, en de uiteindelijke bevinding, naar leeftijdsgroep, VU Medisch Centrum, Amsterdam leeftijd in jaren aantal (%) zwangerschappen totaal geen wel B 25 19 19 (100) 0 (0) 26-30 176 175 (99,4) 1 (0,6) 31-35 667 663 (99,4) 4 (0,6) 36-40 792 779 (98,4) 13 (1,6) C 41 105 102 (97,1) 3 (2,9) totaal 1759 1738 (98,8) 21 (1,2) Ned Tijdschr Geneeskd 2005 10 december;149(50) 2797

tabel 2. Testeigenschappen van prenatale combinatiescreening (echoscopische nekplooimeting en serumbepalingen) op bij zwangeren in het eerste trimester, periode mei 2001-oktober 2003, VU Medisch Centrum (VUmc), Amsterdam kansberekening op basis van mediaanwaarden van de Fetal Medicine Foundation testuitslag aanwezig afwezig totaal verhoogde kans 18 188 206 geen verhoogde kans 3 1550 1553 totaal 21 1738 1759 Sensitiviteit: 18/21 = 86%; fout-positieve uitslagen: 188/1759 = 11%; positief voorspellende waarde: 18/206 = 9%. kansberekening op basis van mediaanwaarden van de VUmc-patiëntenpopulatie testuitslag aanwezig afwezig totaal verhoogde kans 19 85 104 geen verhoogde kans 2 1653 1655 totaal 21 1738 1759 Sensitiviteit: 19/21 = 90%; fout-positieve uitslagen: 85/1759 = 5%; positief voorspellende waarde: 19/104 = 18%. tabel 3. Testeigenschappen van prenatale screeningstests op bij zwangeren in het eerste trimester, waarbij een gevonden kans al dan niet verhoogd werd genoemd op basis van mediaanwaarden van de Fetal Medicine Foundation (FMF) of van waarden in een eigen patiëntenpopulatie, periode mei 2001-oktober 2003, VU Medisch Centrum (VUmc), Amsterdam sensitiviteit in % (95%-BI) percentage fout-positieve uitslagen (95%-BI) nekplooimeting FMF-medianen 67 (45,4-82,8) 3 (1,9-3,5) VUmc-medianen 76 (54,9-89,4) 6 (4,1-6,3) combinatietest* FMF-medianen 86 (65,4-95,0) 11 (9,4-12,4) VUmc-medianen 90 (71,1-97,3) 5 (4,0-6,0) *Echoscopische nekplooimeting en serumbepalingen. Zie ook tabel 2. De positief voorspellende waarden, respectievelijk 9 en 18% als gerekend werd met niet-eigen en eigen medianen, lijken niet hoog. Van een diagnostische test mogen waarden van bijna 100% verwacht worden. Echter, het gaat hier om screeningstests. Een vergelijking met positief voorspellende waarden van andere onderzoeken kan niet gemaakt worden omdat deze niet vermeld worden. Bij toepassing van de nekplooimeting als kansbepalende test worden, indien gebruikgemaakt wordt van het programma van de FMF, de medianen van de oorspronkelijke Londense onderzoekspopulatie gehanteerd. Uit analyse van onze getallen blijkt dat het gebruikmaken van eigen medianen een gunstige invloed heeft op de testeigenschappen. Dit geldt onverkort voor de serummarkers en derhalve voor de gehele combinatietest. Dit sluit aan bij het advies van Wald en Leck eigenpopulatiemedianen bij screening te hanteren. 11 De testeigenschappen van de combinatietest berekend met eigen VUmc-medianen waren iets gunstiger dan in andere studies gevonden is. 6-8 Een verklaring hiervoor zou kunnen worden gevonden in het feit dat de onderzochte zwangeren een hoger achtergrondrisico hadden en daarmee geen algemene screeningspopulatie vormden. De helft van de vrouwen was 36 jaar of ouder. Het is opvallend dat zwangeren jonger dan 36 jaar hun weg wisten te vinden naar de prenatale screening. Deze vrouwen maakten zelf een afspraak op onze polikliniek om informatie te krijgen over welke prenatale tests beschikbaar zijn voor vrouwen jonger dan 36 jaar. Het kabinetsbesluit om vrouwen jonger dan 36 jaar niet voor vergoeding van deze combinatietest in aanmerking te laten komen, lijkt derhalve niet aan te sluiten bij de vraag vanuit de groep zwangere vrouwen. Uit onderzoek blijkt dat vrouwen zelf willen kunnen beslissen of zij dergelijke tests wel of niet laten uitvoeren (D.R.M.Timmermans, schriftelijke mededeling, 2005). 12 Conclusies en aanbevelingen. De eerstetrimestercombinatietest heeft goede testeigenschappen. Deze test zou bereikbaar moeten zijn voor alle zwangere vrouwen en deze bereikbaarheid zou niet moeten afhangen van de assertiviteit van de zwangere zelf. Wij zouden willen pleiten voor toegankelijkheid van prenatale screeningstests voor alle zwangeren, zodat zwangere vrouwen en hun partners de mogelijkheid krijgen zelf een keuze te maken. Indien de eerstetrimestercombinatietest landelijk ingevoerd wordt, behoort onzes inziens gebruikgemaakt te worden van eigen Nederlandse medianen, zowel voor de nekplooimeting als voor de bepaling van de concentraties PAPP-A en vrij β-hcg. Bij de berekening van de combinatietest wordt in het VUmc thans gebruikgemaakt van eigen medianen. Ter bewaking van de kwaliteit worden de testeigenschappen halfjaarlijks geëvalueerd en medianen zo nodig bijgesteld. Het opzetten van een landelijke organisatie is van belang om de kwaliteit van prenatale screening op 2798 Ned Tijdschr Geneeskd 2005 10 december;149(50)

te waarborgen, onder andere door controle van de testeigenschappen per centrum. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: College voor zorgverzekeringen en Vereniging Academische Ziekenhuizen (projectnr 01245). Aanvaard op 14 juni 2005 9 Wald J, Densem JW, Cheng R, Collishaw S. Maternal serum free α- and free β-human chorionic gonadotrophin in pregnancies with insulindependent diabetes mellitus: implications for screening for Down s syndrome. Prenat Diagn. 1994;14:835-7. 10 Prenatale screening: Downsyndroom, neuralebuisdefecten, routineechoscopie. Rapportnr 2001/11. Den Haag: Gezondheidsraad; 2001. 11 Wald N, Leck I, editors. Antenatal and neonatal screening. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2000. 12 Müller MA, Pajkrt E, Bilardo CM. Echoscopische screening op het syndroom van Down vroeg in de zwangerschap: de nekplooimeting. Ned Tijdschr Geneeskd. 2002;146:793-8. Abstract Literatuur 1 Kabinetsstandpunt prenatale screening. Brief staatssecretaris over nieuwe ontwikkelingen op het gebied van prenataal screenen. Kamerstuk 2003-2004, 29323, nr 1. Den Haag: Tweede Kamer; 2003. 2 Grijseels EWM, Laudy JAM, Galjaard RJH, Wildschut HIJ. Prenataal onderzoek naar : medisch-technische overwegingen en dilemma s voortkomend uit de huidige toepassingsmogelijkheden. Ned Tijdschr Geneeskd. 2004;148:2166-71. 3 Pandya PP, Snijders RJ, Johnson SP, de Lourdes Brizot M, Nicolaides KB. Screening for fetal trisomies by maternal age and fetal nuchal translucency thickness at 10 to 14 weeks of gestation. Br J Obstet Gynaecol. 1995;102:957-62. 4 Snijders RJ, Noble P, Sebire N, Souka A, Nicolaides KH. UK multicentre project on assessment of risk of trisomy 21 by maternal age and fetal nuchal-translucency thickness at 10-14 weeks of gestation. Fetal Medicine Foundation First Trimester Screening Group. Lancet. 1998;352:343-6. 5 Müller F, Benattar C, Audibert F, Roussel N, Dreux S, Cuckle H. Firsttrimester screening for Down syndrome in France combining fetal nuchal translucency measurement and biochemical markers. Prenat Diagn. 2003;23:833-6. 6 Wald NJ, Rodeck C, Hackshaw AK, Walters J, Chitty L, Mackinson AM. First and second trimester antenatal screening for Down s syndrome: the results of the Serum, Urine and Ultrasound Screening Study (SURUSS). J Med Screen. 2003;10:56-104. 7 Wapner R, Thom E, Simpson JL, Pergament E, Silver R, Filkins K, et al. First-trimester screening for trisomies 21 and 18. N Engl J Med. 2003;349:1405-13. 8 Schielen PCJI, Elvers LH, Loeber JG. Down syndroom risicoschatting in het 1e trimester door bepaling van PAPP-A en vrij beta-hcg in serum. RIVM Report 199101008. Bilthoven: Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu; 2003. Evaluation of a programme for the prenatal screening for Down s syndrome by ultrasonographic nuchal translucency measurement and serum determinations in the first trimester of pregnancy Objective. To determine the diagnostic value of the combination screening test for Down s syndrome in women in the first trimester of pregnancy. Design. Secondary data analysis. Method. The data from 2026 consecutive combination tests that were carried out in the period 1 May 2001-31 October 2003 in the VU Medical Centre in Amsterdam, the Netherlands, were analysed. The combination test comprised ultrasonographic neck fold measurement together with determination of the serum levels of free human β-chorionic gonadotrophin and pregnancy-associated plasma protein A. The chance of Down s syndrome in the foetus was calculated using the median values of the Fetal Medicine Foundation (FMF) and medians based on the population in the VU Medical Centre. A chance C 1:200 was considered elevated. Follow-up data were collected from the medical records and from patient reports. Results. The data from 25 patients were excluded because of incompleteness of the investigation or the presence of diabetes mellitus in the pregnant subject. Follow-up data were obtained from 1759 of the 2001 remaining women (88%). Of the 1759 women, 49% were B 35 years old and 51% were C 36 years of age. Down s syndrome was diagnosed in 21 pregnancies, 16 of which were in the advanced maternal age group of patients. The detection percentage of Down s syndrome by nuchal translucency measurement was 67 with 3 false-positives when calculated on the basis of the FMF-medians and 76 with 6 false-positives when calculated on the basis of the VU Medical Centre medians. With the combination test, the detection percentage of Down s syndrome was 86 with 11 false-positives when calculated on the basis of the FMF-medians and 90 with 5 false-positives when calculated on the basis of the VU Medical Centre medians. Conclusion. The diagnostic value of the first-trimester combination test was greater than that of only nuchal translucency measurement. Moreover, the diagnostic value was greater if the chances were calculated on the basis of the median values of the VU Medial Centre population than when other median values were used. Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149:2795-9 Ned Tijdschr Geneeskd 2005 10 december;149(50) 2799