Veranderingen bij bestraling van patiënten met een nodaal non-hodgkinlymfoom

Veranderingen bij bestraling van patiënten met een nodaal non-hodgkinlymfoom Changes in radiation therapy for patients with nodal non-hodgkin lymphoma dr. B.M.P. Aleman 1 en dr. R.L.M. Haas 1 Samenvatting In Nederland wordt bij ongeveer 4.000 mensen per jaar een non-hodgkinlymfoom vastgesteld. Radiotherapie is vaak een onderdeel van de behandeling van patiënten met een non-hodgkinlymfoom. Radiotherapie is een zeer effectieve behandeling voor het verkrijgen van lokale controle bij deze patiëntenpopulatie. In dit artikel worden moderne inzichten met betrekking tot bestraling van patiënten met een non-hodgkinlymfoom samengevat, zoals onder andere beschreven in een recentelijk gepubliceerde richtlijn over moderne radiotherapie voor patiënten met een nodaal non-hodgkinlymfoom. (Ned Tijdschr Hematol 2015;12:217-23) Summary In the Netherlands approximately 4,000 people per year are diagnosed with non-hodgkin lymphoma. Radiotherapy is an important component of the treatment of patients with a non-hodgkin lymphoma. Radiotherapy is a very effective treatment to achieve local control in this patient population. In this paper we describe modern radiotherapy concepts for patients with a non-hodgkin lymphoma. This paper is adapted from the recently published guideline on modern radiotherapy for nodal non-hodgkin lymphoma. Inleiding Algemeen In Nederland wordt bij ongeveer 4.000 mensen per jaar een non-hodgkinlymfoom gediagnosticeerd. Onder de diagnose non-hodgkinlymfoom valt een zeer heterogene groep ziekte-entiteiten. Deze ziekte-entiteiten worden gedefinieerd op basis van onder andere klinische, pathologische en genetische kenmerken. Het beleid ten aanzien van behandeling hangt af van onder ander het subtype lymfoom, de uitbreiding van de ziekte en verschillende patiëntgerelateerde factoren. De meerderheid van de patiënten krijgt een systemische behandeling, maar ook radiotherapie is vaak een onderdeel van de behandeling. Al vele decennia is bekend dat radiotherapie een zeer effectieve behandeling is bij de meeste subtypen lymfoom. De laatste jaren zijn de inzichten wat betreft bestralingsvolume en bestralingsdosis bij nodale lymfomen aanzienlijk veranderd door de komst van nieuwe beeldvormende technieken, veranderingen in systemische behandelingsmogelijkheden, toename van kennis met betrekking tot dosis-effectrelaties van bestraling (zowel ten aanzien van het nonhodgkinlymfoom als ook ten aanzien van de normale weefsels) en betere bestralingstechnieken. In het afgelopen jaar heeft een internationale groep van radiotherapeuten ( International Lymphoma Radiation Oncology Group ; ILROG) richtlijnen opgesteld voor moderne bestraling van lymfoompatiënten onder andere voor patiënten met een nodaal non-hodgkinlymfoom. 1 Dit artikel is een Nederlandstalige bewerking van deze richtlijn. Radiotherapie als primaire behandelingsmodaliteit Radiotherapie alleen kan als primaire, in opzet curatieve, 1 Radiotherapeut oncoloog, afdeling Radiotherapie, Antoni van Leeuwenhoek. Correspondentie graag richten aan mw. dr. B.M.P. Aleman, radiotherapeut oncoloog, afdeling Radiotherapie, Antoni van Leeuwenhoek, Plesmanlaan 121, 10 CX Amsterdam, tel.: 020 512 21 24, e-mailadres: b.aleman@nki.nl Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: involved node -radiotherapie, involved site -radiotherapie, non-hodgkinlymfoom, veranderingen radiotherapie Keywords: changes in radiotherapy, involved node radiation therapy, involved site radiation therapy, non hodgkin lymphoma 217

Figuur 1. Involved node - versus involved field -bestraling. In rood in figuur 1A en 1B het gebied waar de pathologische klieren zich bevonden voor de start van de systemische behandeling voor een nodaal lymfoom ( clinical target volume ; CTV). In figuur 1A in roze het planning- target -volume (PTV) volgens het zogenoemde involved field -principe (IFRT). Hieromheen veldgrenzen van opponerende velden zoals die in het verleden frequent werden gebruikt. In figuur 1B in roze het PTV volgens het involved node -principe (INRT), dat wil zeggen slechts een beperkte marge rond het CTV. Met moderne planningstechnieken zal de bestraling met een beperkte marge hieromheen worden gegeven en is de belasting van gezond weefsel aanzienlijk beperkter. behandelingsmodaliteit worden gebruikt voor patiënten met een beperkt indolent non-hodgkinlymfoom. Ook kan radiotherapie een effectieve behandeling zijn met een lokaal agressief nodaal non-hodgkinlymfoom, indien de patiënt niet in aanmerking komt voor primaire immuun-chemotherapie vanwege ernstige comorbiditeit. Soms kan radiotherapie bij patiënten die chemotherapierefractaire ziekte hebben bijdragen tot het voorkomen van lokale klachten. Radiotherapie als onderdeel van een combinatiebehandeling Radiotherapie is vaak een onderdeel van een behandeling met een lokaal beperkt agressief nodaal lymfoom, meestal ter consolidatie na systemische chemotherapie. Bij dit concept wordt ervan uitgegaan dat systemische behandeling het lymfoom uitschakelt in gebieden met uitsluitend microscopische ziekte. Gecombineerde chemo- en radiotherapie, waarbij slechts een beperkt aantal kuren chemotherapie wordt gegeven, kan met name nuttig zijn bij oudere patiënten, die chemotherapie vaak minder goed verdragen dan jongere patiënten. Nieuwe concepten bij het definiëren van het doelgebied bij bestraling Van groot belang bij het definiëren van de zogenoemde doelgebieden voor de bestraling van patiënten met nodale lymfomen zijn ten eerste het doel van de behandeling: curatie of palliatie en ten tweede: wel/geen combinatie met systemische behandeling. Door de introductie van goede systemische behandeling voor zowel hodgkinlymfoom als diverse subtypen nonhodgkinlymfoom is het mogelijk om bestralingsvolumes aanzienlijk te beperken. Voorheen werd bestraling gegeven op het gehele aangedane lymfeklierstation (zogenoemde involved field -bestraling; zie Figuur 1A) en soms ook nog op aangrenzende lymfeklierstations (zogenoemde extended field -bestraling). Bij de definitie van een klierstation werd uitgegaan van de omschrijving van klierstations zoals gebruikt in de normaliter voor stagering gebruikte Ann Arbor-classificatie. Ongeveer een decennium geleden werd voor patiënten met een stadium I of II hodgkinlymfoom het begrip involved node - bestraling geïntroduceerd (zie Figuur 1B). Omdat na 218

NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE behandeling met chemotherapie de grootste kans op resterende lymfoomactiviteit bestaat in de oorspronkelijk aangedane klieren, wordt bestraling beperkt tot het gebied waar de door lymfoom aangedane klier heeft gezeten. 2-5 Voor het bepalen van het doelgebied van de bestraling wordt dus uitgegaan van de oorspronkelijk aangedane lokalisaties bepaald op de diagnostische beeldvorming vóór start van de systemische behandeling. Voor involved node -bestraling volgens de oorspronkelijke definities is beeldvorming in bestralingshouding vóór start van de systemische therapie dus een vereiste. Ook is het bij het bepalen van het doelgebied van groot belang dat de diagnostische beelden bij voorkeur van zowel de CT-scan als de PET-CT-scan kunnen worden geprojecteerd over de beelden van de CT-scan die wordt gemaakt ten behoeve van de voorbereiding van de bestraling. Indien de beeldvorming voor het bepalen van de uitbreiding van het lymfoom niet in bestralingshouding is gemaakt, zullen er ruimere marges moeten worden gekozen om te compenseren voor de onzekerheden bij het bepalen van het doelgebied. Voor deze situatie wordt de term involved site gehanteerd. Inmiddels wordt hetzelfde principe ook toegepast voor patiënten met een nodaal non-hodgkinlyfoom. 1,,7 Bestraling volgens moderne principes wordt ook voor lymfoompatiënten gegeven volgens richtlijnen beschreven door de International Commission of Radiation Units and Measurements (ICRU; ICRU-rapport 83). De volgende zogenoemde volumes zijn hierbij van belang: macroscopisch tumorvolume ( gross tumor volume ; GTV), klinisch doelgebied ( clinical target volume (CTV); volume waarin macroscopische en mogelijk microscopische ziekte) en het planningsdoelgebied (PTV; CTV met marge voor beweging en dag tot dag variaties bij de instelling van de bestraling). Beeldvorming bij het maken van een bestralingsplan In de meeste klinische situaties, waarbij radiotherapie als enige behandeling wordt gegeven, is het van belang de macroscopische ziekte-uitbreiding zo nauwkeurig mogelijk in beeld te brengen. Het gebruik van een CTscan met i.v. contrastmiddel wordt hierbij geadviseerd. Daarnaast worden, zoals ook hierboven beschreven, bij voorkeur de beelden van de diagnostische PET-CT-scan ook gefuseerd met de CT-scan gemaakt ter voorbereiding van de bestraling. Indien in opzet curatieve behandeling door middel van radiotherapie wordt gegeven, is het van belang ook de gebieden waar zich microscopische ziekte zou kunnen bevinden (zoals in de aangrenzende lymfeklieren) mee te nemen in het doelgebied voor de bestraling. Bestralingsdosis In het verleden werd voor nodaal non-hodgkinymfoom een bestralingsdosis tussen 30 en 55 Gy gegeven in een zogenoemd conventioneel gefractioneerd schema, dat wil zeggen 1,8-2,0 Gy per fractie. Voor agressieve nonhodgkinlymfomen werd in het verleden vaak zelfs een dosis van 40-55 Gy gebruikt. 8 In de meeste retrospectieve series over radiotherapie alleen voor folliculair non-hodgkinlymfoom of marginalezonelymfoom werden doses van respectievelijk 35-45 en 30 Gy gebruikt. In de laatste decennia is duidelijk geworden dat er een verschil in radiosensitiviteit is tussen indolente lymfomen en agressieve non-hodgkinlymfomen. In een grote prospectieve studie in het Verenigd Koninkrijk werd gerandomiseerd tussen een dosis van 24 Gy/12 fracties en 40 Gy/20 fracties bij patiënten met een laaggradig lymfoom (meestal folliculair) en tussen 30 Gy/15 fracties en 40 Gy/20 fracties bij mensen met een hooggradig lymfoom (meestal diffuus grootcellig B-cellymfoom). Er werden meer dan 1.000 mensen gerandomiseerd. Van belang is wel dat de meerderheid van de patiënten ook systemische therapie heeft gekregen. Na een mediane follow-up van 5, jaar werden geen verschillen gezien tussen de hoge en lage dosisgroepen van de studie. 9 Bestralingstechnieken Bestralingstechnieken zijn in de afgelopen decennia sterk verbeterd. De keuze van de bestralingstechniek hangt af van het te bestralen doelgebied, de bestralingsdosis en patiëntgerelateerde factoren. Bij in opzet curatieve bestraling wordt tegenwoordig meestal gebruikgemaakt van moderne bestralingstechnieken. Met behulp van zogenoemde intensiteitsgemoduleerde bestraling of varianten hiervan kunnen gezonde weefsels in de buurt van het doelgebied vaak goed worden gespaard. Dit gaat vaak wel ten koste van een groter volume weefsel dat wordt blootgesteld aan een lage dosis bestraling. De voordelen van nieuwere bestralingstechnieken, zoals bijvoorbeeld met behulp van protonen, zijn nog niet uitgekristalliseerd voor de in dit stuk beschreven patiëntenpopulatie. Bij palliatieve bestraling wordt veelal gekozen voor een eenvoudige bestralingstechniek, zeker indien een lage dosis bestraling wordt gegeven. In palliatieve setting worden soms ook geavanceerde technieken gebruikt om effecten op korte of middellange termijn te beperken of voorkomen. 219

Figuur 2. Een 48-jarige man presenteerde zich met een snelgroeiende massa in de linkeroksel, die bleek te berusten op een stadium II diffuus grootcellig B-cellymfoom. A) Positronemissietomografie (PET)/CT-scan voor start van de chemotherapie. B) PET/CT-scan na 4 kuren rituximab-cyclofosfamide, adriamycine, vincristine, prednisolon (R-CHOP), waarbij er een metabole complete remissie is, maar er alleen op de CT-scan nog restafwijkingen zichtbaar zijn. C) De bestralingsvolumes zoals ingetekend/berekend op grond van de ICRU-richtlijnen. Oranje: contour rondom het zogenoemde postchemotherapie gross tumorvolume (GTV), rood: aanduiding van het prechemotherapie GTV; roze: aanduiding van het klinisch doelgebied (CTV), blauw: aanduiding van het planning- target -volume (PTV). Met toestemming van Elsevier overgenomen uit referentie 1. Risico op radiatiegerelateerde schade aan normale weefsels Bij het behandelen van patiënten met bestraling wordt altijd rekening gehouden met de belasting van de gezonde normale weefsels. Zowel risico s op acute als late effecten van bestraling hangen af van onder andere de totale dosis bestraling, de bestralingsdosis per fractie, de behandelduur en eventueel eerder gegeven systemische behandeling. 10,11 De weging van risico s op schade hangt ook samen met de leeftijd en het geslacht van de patiënt en het doel van de behandeling. Zo zal bijvoorbeeld bij een vrouw jonger dan 40 jaar, die in opzet curatief wordt behandeld, rekening worden gehouden met de belasting van het borstweefsel om radiatiegerelateerde risicoverhoging op borstkanker te beperken. Agressieve nodale lymfomen Het diffuus grootcellige B-cellymfoom is met 30-40% het meest voorkomende type maligne lymfoom. De mediane leeftijd ten tijde van presentatie is 0-5 jaar. De ziekte openbaart zich meestal met een snel in grootte toenemende massa (nodaal of extranodaal). Van alle grootcellige B-cellymfomen is 30-40% primair extranodaal gelokaliseerd. Bij ongeveer 25% van de patiënten is de ziekte ten tijde van de diagnose beperkt tot stadium I. De standaardbehandeling van patiënten met een diffuus grootcellig B-cellymfoom bestaat uit de combinatie van rituximab en chemotherapie (meestal rituximab, cyclofosfamide, adriamycine, vincristine en prednison (R-CHOP)). Lokaal beperkt diffuus grootcellig B-cellymfoom Patiënten met een stadium I of beperkt stadium II krijgen vaak 3 tot 4 cycli R-CHOP gevolgd door bestraling op de initieel aangedane lokalisaties volgens het zogenoemde involved node / involved site -principe (zie Figuur 2). Gevorderd stadium diffuus grootcellig B-cellymfoom Patiënten met een uitgebreider ziektestadium krijgen in principe tot 8 cycli R-CHOP. De rol van radiotherapie bij deze patiëntenpopulatie staat ter discussie. Recente gegevens suggereren dat bestraling op oorspronkelijk grote afwijkingen en extranodale ziekte in aanvulling op chemotherapie kan leiden tot een verbetering in lokale controle en overleving bij oudere patiënten met een agressief non-hodgkinlymfoom, ook indien sprake is van een gevorderd stadium. 12 Bestraling van alle oorspronkelijk aangedane lokalisaties is niet nuttig gebleken. Refractair non-hodgkinlymfoom of recidief agressief non-hodgkinlymfoom Ondanks het feit dat de primaire behandeling van patiënten met een agressief non-hodgkinlymfoom vaak succesvol is, heeft toch een aanzienlijk deel van de patiënten primair refractaire ziekte of ontstaat er een recidief nadat ze aanvankelijk een complete respons hebben ontwikkeld op systemische behandeling. Deze patiënten worden meestal behandeld met reïnductiechemotherapie gevolgd door hoge dosis chemotherapie met perifere stamcelondersteuning. Radiotherapie op recidieflokalisaties of op lokalisaties van chemotherapierefractaire ziekte zou kunnen leiden tot een betere lokale controle. 13,14 Patiënten met primaire refractaire ziekte, die geen transplantatie kunnen ondergaan, hebben wellicht baat bij bestraling tot een hogere dosis dan gebruikelijk bij lymfomen (tot 55 Gy). 15 220

NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE Figuur 3. Een 3-jarige vrouw presenteerde zich met een afwijking die zij had gevoeld in haar rechterlies. Een klierbiopt toonde een graad I folliculair non-hodgkinlymfoom. Bij verdere stagering waren er geen andere tumorlokalisaties. Concluderend: stadium IA folliculair non-hodgkinlymfoom. A) Er werd een CT-scan gemaakt ter voorbereiding van de bestraling, waarbij het litteken werd gemarkeerd met een looddraadje. B) Rood: aanduiding van het gebied van het macroscopische gross tumorvolume (GTV), roze: aanduiding van het klinisch doelgebied (CTV), blauw: aanduiding van het planning- target -volume (PTV). Met toestemming van Elsevier overgenomen uit referentie 1. Indolente nodale lymfomen Het folliculair lymfoom is het meest frequente indolente type lymfoom en maakt ongeveer 25-30% van alle lymfomen uit. De mediane leeftijd ten tijde van de presentatie is 55-0 jaar. Meestal is er sprake van gegeneraliseerde lymfadenopathie (stadium III) en bij de meerderheid van de patiënten is het beenmerg ook aangetast (stadium IV). De meeste patiënten komen dan ook in aanmerking voor systemische therapie. Curatie wordt met conventionele therapie slechts zelden bereikt, maar de mediane overlevingsduur is sinds de introductie van monoklonale antistoffen zoals rituximab aanzienlijk verbeterd. 1 Lokaal beperkte indolente lymfomen Een klein deel van de patiënten (<10%) presenteert zich met een stadium I nodaal non-hodgkinlymfoom. Bij deze patiënten kan radiotherapie als curatieve behandeling worden gegeven. Bestraling van het gehele lymfeklierstation in een curatieve dosis (24-30 Gy in 12-15 fracties) is geïndiceerd. 9,17 Hiermee wordt een ziektevrije tienjaarsoverleving bereikt van meer dan 70%. Voor patiënten met een stadium II-lymfoom (<5%) wordt eveneens lokale radiotherapie geadviseerd, mits de tumormassa niet te groot is. Voor deze groep is de progressievrije overleving echter aanzienlijk lager (minder dan 30%) zodat er, indien er een behandelindicatie is, bij deze patiënten steeds vaker voor behandeling met systemische behandeling (bijvoorbeeld rituximabbevattende combinaties) wordt gekozen in plaats van lokale radiotherapie. Als patiënten met een lokaal beperkt indolent lymfoom geen systemische behandeling krijgen, maar in opzet curatief worden bestraald, worden niet alleen de aangedane klieren, maar ook de aangrenzende klieren met een royale marge bestraald. 1 Dit komt dus min of meer overeen met de klassieke involved field -bestraling (zie Figuur 3). Gevorderd stadium indolent lymfoom Bij patiënten met een gevorderd stadium indolent lymfoom wordt vaak geadviseerd af te wachten en pas behandeling te starten bij klachten, omdat er tot op heden geen curatieve behandeling beschikbaar is en niet is aangetoond dat vroeg starten met systemische behandeling de overlevingsduur verlengt. Klachten van de ziekte kunnen zowel van algemene (bijvoorbeeld vermoeidheid, nachtzweten, koorts) als lokale aard zijn. In de afgelopen decennia is er een aantal artikelen gepubliceerd, waarin is aangetoond dat bij patiënten met een gevorderd stadium of recidief indolent lymfoom een lage dosis bestraling op klachten gevende lokalisaties goede lokale palliatie geeft. 18-21 In deze situatie wordt meestal gekozen voor bestraling tot een dosis van 4 Gy in 1 of 2 fracties op het aangedane gebied met een beperkte marge. Hierbij wordt bij ongeveer 80% van de patiënten een respons gezien met bij 55% een complete respons (mediane responsduur in verschillende series 15-42 maanden). 21 Gezien het feit dat slechts een lage dosis wordt gegeven, worden meestal weinig bijwerkingen gezien. Ook kan worden volstaan met het gebruik van een eenvoudige bestralingstechniek. De resultaten van een Engelse gerandomiseerde studie waarbij randomisatie plaatsvond tussen 4 Gy en 24 Gy in fracties van 2 Gy tonen dat een hogere dosis slechts een geringe winst in lokale controle geeft. 17 In de palliatieve setting heeft de lage dosis dan ook vaak de voorkeur. 221

Aanwijzingen voor de praktijk 1. Het behandelplan voor patiënten met non-hodgkinlymfomen moet worden opgesteld door een multidisciplinair team bestaande uit een internist-hemato-oncoloog, een radiotherapeut, een patholoog, een radiodiagnost en een nucleair geneeskundige. 2. Voor patiënten met een non-hodgkinlymfoom, die een in opzet curatieve behandeling ondergaan bestaande uit een combinatie van systemische behandeling en bestraling, is beeldvorming voor start van de systemische therapie (liefst in bestralingshouding) van groot belang voor nauwkeurige bepaling van een zo beperkt mogelijk bestralingsvolume. 3. Bij patiënten met een stadium I-II folliculair non-hodgkinlymfoom (graad 1 of 2) is bestraling op het aangedane klierstation geïndiceerd tot een dosis van 24 Gy/12 fracties. 4. Bij patiënten met een stadium III-IV folliculair non-hodgkinlymfoom en klachten gevende (nodale) lokalisaties kan goede lokale palliatie worden bereikt met bestraling tot een dosis van 4 Gy in 1 of 2 fracties op het aangedane gebied met een beperkte marge. 5. Patiënten met een stadium I of beperkt stadium II krijgen vaak 3 tot 4 cycli R-CHOP gevolgd door bestraling op de initieel aangedane lokalisaties volgens het zogenoemde involved node / involved site -principe. Conclusie Moderne radiotherapie voor nodaal non-hodgkin-lymfoom is een sterk geïndividualiseerde behandeling en bestaat uit beperkte bestralingsvolumes. Moderne beeldvormende en bestralingstechnieken moeten worden gebruikt om de belasting van gezonde weefsels zo veel mogelijk te beperken en op die manier de kans op langetermijneffecten te minimaliseren. Het recentelijk ook voor non-hodgkinlymfoom geïntroduceerde concept involved site -bestraling leidt tot een significante volumereductie van het doelgebied ten opzichte van het voorheen meestal gebruikte involved field -principe. Het behandelplan voor patiënten met non-hodgkinlymfomen moet worden opgesteld door een multidisciplinair team bestaande uit een internist-hemato-oncoloog, een radiotherapeut, een patholoog, een radiodiagnost en een nucleair geneeskundige. Om te komen tot een optimaal beleid voor een patiënt met een lymfoom, moet al bij de beeldvorming vóór start van de systemische behandeling rekening worden gehouden met eventuele bestraling in de loop van het behandeltraject, met name indien de behandeling in opzet curatief is. Een dergelijke multidisciplinaire aanpak zal leiden tot een optimale aanpak voor patiënten met een lymfoom. Referenties 1. Illidge T, Specht L, Yahalom J, et al. Modern radiation therapy for nodal nonhodgkin lymphoma-target definition and dose guidelines from the International Lymphoma Radiation Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2014;89:49-58. 2. Shahidi M, Kamangari N, Ashley S, et al. Site of relapse after chemotherapy alone for stage I and II Hodgkin s disease. Radiother Oncol 200;78:1-5. 3. Girinsky T, Van der Maazen MR, Specht L, et al. Involved-node radiotherapy (INRT) in patients with early Hodgkin lymphoma: concepts and guidelines. Radiother Oncol 200;79:270-7. 4. Maraldo MV, Aznar MC, Vogelius IR, et al. Involved node radiation therapy: an effective alternative in early-stage hodgkin lymphoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013;85:1057-5. 5. Specht L, Yahalom J, Illidge T, et al. Modern radiation therapy for Hodgkin lymphoma: field and dose guidelines from the International Lymphoma Radiation Oncology Group (ILROG). Int J Radiat Oncol Biol Phys 2014;89:854-2.. Campbell BA, Connors JM, Gascoyne RD, et al. Limited-stage diffuse large B-cell lymphoma treated with abbreviated systemic therapy and consolidation radiotherapy: involved-field versus involved-node radiotherapy. Cancer 2012; 118:415-5. 7. Verhappen MH, Poortmans PM, Raaijmakers E, et al. Reduction of the treated volume to involved node radiation therapy as part of combined modality treatment for early stage aggressive non-hodgkin s lymphoma. Radiother Oncol 2013;109:133-9. 8. Miller TP, Dahlberg S, Cassady JR, et al. Chemotherapy alone compared with chemotherapy plus radiotherapy for localized intermediate- and high-grade 222

NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR HEMATOLOGIE non-hodgkin s lymphoma. N Engl J Med 1998;339:21-. 9. Lowry L, Smith P, Qian W, et al. Reduced dose radiotherapy for local control in non-hodgkin lymphoma: a randomised phase III trial. Radiother Oncol 2011;100:8-92. 10. Aleman BM, Van Leeuwen FE. Are we improving the long-term burden of Hodgkin s lymphoma patients with modern treatment? Hematol Oncol Clin North Am 2007;21:91-75. 11. Hodgson DC. Late effects in the era of modern therapy for Hodgkin lymphoma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011;2011:323-9. 12. Held G, Murawski N, Ziepert M, et al. Role of radiotherapy to bulky disease in elderly patients with aggressive B-cell lymphoma. J Clin Oncol 2014;32:1112-8. 13. Vose JM, Zhang MJ, Rowlings PA, et al. Autologous transplantation for diffuse aggressive non-hodgkin s lymphoma in patients never achieving remission: a report from the Autologous Blood and Marrow Transplant Registry. J Clin Oncol 2001;19:40-13. 14. Biswas T, Dhakal S, Chen R, et al. Involved field radiation after autologous stem cell transplant for diffuse large B-cell lymphoma in the rituximab era. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;77:79-85. 15. Martens C, Hodgson DC, Wells WA, et al. Outcome of hyperfractionated radiotherapy in chemotherapy-resistant non-hodgkin s lymphoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 200;4:1183-7. 1. Tan D, Horning SJ, Hoppe RT, et al. Improvements in observed and relative survival in follicular grade 1-2 lymphoma during 4 decades: the Stanford University experience. Blood 2013;122:981-7. 17. Hoskin PJ, Kirkwood AA, Popova B, et al. 4 Gy versus 24 Gy radiotherapy for patients with indolent lymphoma (FORT): a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet Oncol 2014;15:457-3. 18. Girinsky T, Guillot-Vals D, Koscielny S, et al. A high and sustained response rate in refractory or relapsing low-grade lymphoma masses after low-dose radiation: analysis of predictive parameters of response to treatment. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;51:148-55. 19. Haas RL, Poortmans P, De Jong D, et al. High response rates and lasting remissions after low-dose involved field radiotherapy in indolent lymphomas. J Clin Oncol 2003;21:2474-80. 20. Haas RL, Poortmans P, De Jong D, et al. Effective palliation by low dose local radiotherapy for recurrent and/or chemotherapy refractory non-follicular lymphoma patients. Eur J Cancer 2005;41:1724-30. 21. Ganem G, Cartron G, Girinsky T, et al. Localized low-dose radiotherapy for follicular lymphoma: history, clinical results, mechanisms of action, and future outlooks. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;78:975-82. Ontvangen 30 maart 2015, geaccepteerd 30 juni 2015. 223