Het myelodysplastische syndroom: diagnostiek en risicoanalyse

O V E R Z I C H T S A R T I K E L E N Het myelodysplastische syndroom: diagnostiek en risicoanalyse Auteur Trefwoorden P.W. Wijermans Myelodysplastisch syndroom, WHO-classificatie, IPPS-risicoscore. Samenvatting Het myelodysplastische syndroom is een aandoening van de hematopoëtische stamcel die moeilijk te diagnosticeren en te behandelen is. Aan de hand van het perifere bloeduitstrijkje en beenmergaspiraat kan soms de diagnose vermoed worden. Voor een goede diagnostiek is echter ook een beenmergbiopt en ten minste cytogenetisch onderzoek nodig. Aanbevolen wordt om, indien nodig, moleculair biologische technieken (fluorescentie in situ hybridisatie, polymerase chain reaction ) in de diagnostiek op te nemen. Immunofenotypering van bloed en beenmerg met behulp van flow-cytometrischonderzoek kan behulpzaam zijn. Therapeutische interventie moet worden overwogen op basis van een risicoanalyse en de daaruit voortvloeiende prognostische verwachtingen. Goede gevalideerde prognostische scoringssystemen voor de bepaling van de overlevingsverwachting en het risico voor het ontwikkelen van een acute leukemie staan ons nu ter beschikking. De therapeutische richtlijnen die hieruit voortvloeien worden in een separaat artikel besproken. (Ned Tijdschr Hematol 2004;1(2):60-65) Inleiding Het myelodysplastische syndroom (MDS) is een klonale afwijking van de hematopoëtische stamcel die zich uit in een ineffectieve hematopoëse en zich kan ontwikkelen tot een acute myeloïde leukemie (AML). Het eigenlijke onderliggende probleem bij de diagnostiek is het aantonen van de klonaliteit van de afwijking. Vele aandoeningen (deficiënties, medicatie, toxische stoffen en infecties) kunnen aanleiding geven tot dysplastische afwijkingen in het beenmerg zonder dat er sprake is van myelodysplasie in de zin van een klonale stamcelziekte. Bij ernstig zieke patiënten kunnen zelfs dysplastische afwijkingen voorkomen die lijken op MDS maar waar geen sprake is van een ziek beenmerg maar van beenmerg van een zieke. Niet altijd levert het cytogenetisch onderzoek een antwoord en moet aanvullend onderzoek en de factor tijd uitsluitsel geven. Diagnostiek Het vermoeden van het bestaan van een MDS berust meestal op een onbegrepen anemie, trombopenie of granulopenie. Bij verdenking op MDS dient niet geaarzeld te worden om beenmergonderzoek te verrichten, inclusief een bioptie. Cytogenetisch onderzoek behoort tot de routinebepalingen zonodig aangevuld met fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) en moleculair biologische technieken. De waarde van flow-cytometrisch onderzoek is nog niet volledig uitgekristalliseerd. Morfologie Morfologisch onderzoek van bloed en beenmerg is nog steeds de basis van de MDS-diagnostiek. De eerste goede indeling van MDS was de French- American-British (FAB-)classificatie. Deze classificatie is geheel gebaseerd op morfologisch onderzoek van het beenmergaspiraat en gaat uit van het percentage blastaire cellen in bloed en beenmerg nadat de diagnose MDS gesteld was. 1 De diagnose MDS werd gesteld bij onbegrepen dysplastische afwijkingen in ten minste twee cellijnen, gezien in het perifere bloeduitstrijkje of het beenmerg. N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R H E M A T O L O G I E NR. 2-2004 60

O V E R Z I C H T S A R T I K E L E N Tabel 1. FAB- en WHO-classificatie van het myelodysplastisch syndroom. FAB- WHO-classificatie Percentage Morfologie classificatie blasten in beenmerg RA RA (een cellijn) <5 dyserytropoëse 5q-syndroom dyserytropoëse RCMD (>2 cellijnen) >10% dysplasie in >2 cellijnen RARS RARS (een cellijn) <5 dyserytropoëse RCMD (met ringsideroblasten) >10% dysplasie in >2 cellijnen RAEB RAEB I 5-10 dysplasie in 3 cellijnen RAEB II 11-20 dysplasie in 3 cellijnen RAEBt AML >20 niet-gedefinieerd CMML MDS/MPD <20 niet-gedefinieerd smds niet-classificeerbaar <5 dysplasie in megakaryopoëse of in granulopoëse RA=refractaire anemie, RARS=refractaire anemie met ringsideroblasten, RAEB=refractaire anemie met een exces voor blasten, RAEBt=refractaire anemie met een exces voor blasten in transformatie, CMML=chronische myelomonocyten leukemie, RCMD=refractaire cytopenie met multilineaire dysplasie, AML=acute myeloïde leukemie, MDS=myelodysplastich syndroom, MPD=myeloproliferatieve ziekte. Recent heeft de World Health Organization (WHO) een nieuw classificatievoorstel gedaan dat duidelijk getuigt van een voortschrijdend inzicht in pathogenese en prognose. 2 De meest wezenlijke verschillen met de FAB-classificatie zijn de duidelijkere introductie van het aantal dysplastische cellijnen. Bijvoorbeeld de Refractory Cytopenia with Multilineage Dysplasia (RCMD) als tegenhanger van de Refractory Anemia (RA) die alleen dysplastische erytropoëse verondersteld, de introductie van cytogenetische afwijkingen als uiting van een specifieke ziekte-entiteit en de verandering van het criterium voor de diagnose acute leukemie. Dit criterium is verschoven van 30% blasten naar 20% blasten in het beenmergaspiraat (zie Tabel 1). Chronische myelomonocyten leukemie (CMML) wordt in de nieuwe WHO-classificatie niet meer gerekend tot de MDS s maar wordt meer als een mengbeeld van dysplastische en myeloproliferatieve hematopoëse beschouwd. Desondanks wordt bij het vermoeden van een MDS CMML toch vaak in de differentiaal diagnose meegenomen. In dit kader voert het te ver om alle dysplastische kenmerken die bij morfologisch onderzoek onderscheidden kunnen worden, op te sommen. Het belang van goed onderzoek van het perifeer bloedbeeld moet niet onderschat worden, zeker daar waar het een dysplasie van de myeloïde lijn betreft. Enkele afwijkingen kunnen een vermoeden op MDS ondersteunen. Bijvoorbeeld een niet-verklaard macrocytair roodbloedbeeld, hypogranulatie van de granulocyten of abnormale condensatie van de kern van de granulocyten. De prognostische betekenis van Auerse staafjes is vaak een punt van discussie 3 maar in de WHO-classificatie wordt daar toch nog wel betekenis aan gehecht. Een ijzerkleuring van het beenmergaspiraat is onontbeerlijk. Dit geldt niet alleen voor de diagnostiek van ringsideroblasten (pas bij een aantal van >15% wordt gesproken van MDS met ringsideroblasten) maar ook omdat soms sterk abnormale sideroblasten kunnen bijdragen aan de diagnostiek. 61 NR. 2-2004 N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R H E M A T O L O G I E

Tabel 2. International Prognostic Scorings System. Punten 0 0,5 1,0 1,5 2,0 Percentage blasten <5 5-10 11-20 20-30 Cytogenetica laag risico intermediair hoog risico risico Deficiënte cellijnen 0-1 2-3 Risicoscore: IPSS laag risicoscore=0 punten, IPSS intermediair 1 score=0,5-1 punt, IPSS intermediair 2 score=1,5-2 punten en IPSS hoog risicoscore=>2,5 punten. IPSS= International Prognostic Scorings System. Beenmergbiopt Het beenmergbiopt vormt een essentieel onderdeel van het onderzoek. Dit dient niet alleen verricht te worden om Abnormally Localised Immature Precursors (ALIPS) aan te tonen of om het aantal CD34 + -cellen te bepalen 4 maar ook omdat het veel extra informatie kan leveren over de dysplastische kenmerken van de hematopoëse. Bijvoorbeeld PASpositiviteit van de erytropoëse. Architectonische afwijkingen, zoals een abnormale ligging van de diverse voorlopercellen ten opzichte van de botbalkjes en ten opzichte van elkaar, zijn zeker ook dysplastische kenmerken en kunnen bijdragen om bij een verdenking op MDS ten slotte de diagnose te stellen. Voorts wordt gekeken naar eventuele synchronisatie van de uitrijping. Cyto-morfologische bestudering van een groot aantal cellen is mogelijk om bijvoorbeeld een indruk te krijgen van de mate van apoptose. Aankleuring van CD34 + -cellen kan soms verrassend veel (kleine) blastaire cellen laten zien die in de gewone May-Grünwald-Giemsa-kleuring van het aspiraat voor kleine lymfoïde cellen zijn gehouden. Flow-cytometrisch onderzoek De abnormale immunofenotypische kenmerken van de myeloïde cellen, zowel van de blastaire vormen als van de meer rijpe vormen, kunnen bijdragen aan de diagnostiek vooral als betere technieken worden gebruikt. 5-8 Immunofenotypering is niet alleen zinvol voor de diagnostiek maar mogelijk kunnen met dit onderzoek ook nieuwe prognostische factoren worden bepaald. 9 Nieuwe scoringssystemen zullen mogelijk met dit soort facetten rekening houden. Cytogenetica Cytogenetisch onderzoek van bloed maar vooral van beenmerg is essentieel bij de diagnostiek van het MDS. Het bekendst is het 5q-syndroom waarbij een deletie bestaat tussen band q31 en q33. Deze in de WHO-classificatie als zelfstandig subtype van MDS gaat met name gepaard met een anemie. Het beenmerg laat vaak een verhoogd aantal gehypolobuleerde megakaryocyten zien. Het klinisch beloop strekt zich meestal uit over vele jaren. Andere veelvuldig voorkomende afwijkingen met een relatief gunstige prognose zijn del (20q) en het ontbreken van een y-chromosoom. Afwijkingen waarbij chromosoom 7 (monosomy 7: del(7q)) en complexe afwijkingen (>3 afwijkingen) betrokken zijn, hebben een slechte prognose. Andere vaak voorkomende afwijkingen hebben een intermediaire prognose zoals trisomie 8. Wanneer een t(8;21) wordt aangetroffen bij patiënten met <20% blasten in het beenmerg wordt aangenomen dat dit een vroege diagnose van een AML betreft. FISH is een interessante optie maar het nadeel is dat er welbewust naar reeds bekende afwijkingen gezocht wordt, zoals trisomie 8. Uiteindelijk kunnen de onderzoeken complementair zijn maar de gevoeligheid om afwijkingen te detecteren is nagenoeg gelijk. 10,11 Het is van belang zich te realiseren dat in de nieuwe WHO-classificatie de entiteiten CMML en unclassifiable myelodysplastic/myeloproliferative disease slechts overwogen kunnen worden indien de aanwezigheid van het Ph-chromosoom, het BCR/ABL-fusiegen) is uitgesloten. N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R H E M A T O L O G I E NR. 2-2004 62

O V E R Z I C H T S A R T I K E L E N Tabel 3. Overleving in jaren volgens International Prognostic Scorings System. Mediane overleving (jaren) IPSS laag risico intermediair 1 intermediair 2 hoog risico Leeftijd <60 11,8 5,2 1,8 0,3 >60 4,8 2,7 1,1 0,5 <70 9,0 4,4 1,3 0,4 >70 3,9 2,4 1,2 0,4 IPSS= International Prognostic Scorings System. Risicoanalyse Nadat de diagnose MDS is gesteld, dient een risicoanalyse gemaakt te worden. Op basis van deze gegevens kan een oordeel gegeven worden over de wenselijkheid van behandeling en kan een verantwoorde keuze met de patiënt worden besproken. De eerste goede prognostische indeling was de FABclassificatie. Deze was geheel gebaseerd op het percentage blastaire cellen in bloed en beenmerg. Kort geleden heeft de WHO een nieuw classificatievoorstel gedaan. Voor de diagnose acute leukemie is het criterium van 30% blasten verlaagd naar 20% blasten in het beenmergaspiraat. Dit is besloten op basis van de vergelijkbare slechte prognose van AML- en refractaire anemie met een exces voor blasten in transformatie (RAEBt-)patiënten. Critici ten aanzien van deze verandering stellen dat hiermee voorbij gegaan wordt aan de mogelijk andere en misschien wel unieke pathogenese van MDS. 12 De validatie van de WHO-classificatie voor wat betreft haar prognostische betekenis heeft ervoor gezorgd dat dit nieuwe classificatiesysteem algemeen geaccepteerd lijkt te worden. 13 Tabel 1 op pagina 61 geeft een vergelijking aan tussen de FAB- en de WHO-classificatie. International Prognostic Scorings System In de loop van de jaren is een aantal prognostische scoringssystemen ontwikkeld om de overleving te voorspellen. Uiteindelijk is de International Prognostic Scorings System (IPSS, zie Tabel 2 op pagina 62) vrij breed geaccepteerd. 14 In de risicoanalyse volgens dit systeem wordt het percentage blasten, het type cytogenetische afwijking en het aantal deficiënte cellijnen gebruikt om per leeftijdscategorie een indruk te krijgen over de levensverwachting en het risico voor de ontwikkeling van een acute leukemie. Het nadeel van dit scoringssysteem is dat per leeftijdscategorie een analyse gemaakt wordt en dat de leeftijd dus niet expliciet een scoringsparameter is. Bovendien wordt het percentage blasten als scoringsparameter gebruikt tot een percentage van 30% en dit is nu juist in de nieuwe WHO-classificatie teruggebracht tot 20%. Verder wordt in dit systeem geen rekening gehouden met de hoogte van het lactaatdehydrogenase, een parameter dat in ander scoringssystemen een prognostische waarde heeft. 15 Misschien wordt de impact van de cytogenetische afwijkingen met een slechte prognose (bijvoorbeeld afwijkingen van chromosoom 7 of multiple chromosomale afwijkingen) in dit scoringssysteem wel onderschat. Tabel 3 geeft een overzicht van de belangrijkste overlevingspercentages voor de diverse leeftijdsgroepen. Uit deze risicoanalyse blijkt dat patiënten met een IPSS intermediaire 2 en een IPSS hoog risicoscore een zeer slechte prognose hebben. Er is een sterke correlatie tussen het percentage blasten in het been- 63 NR. 2-2004 N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R H E M A T O L O G I E

Aanwijzingen voor de praktijk 1. Bij verdenking op een myelodysplastisch syndroom dient morfologisch onderzoek verricht te worden van het perifere bloed, een beenmergaspiraat en van een beenmergbioptie. Het liefst aangevuld met immunologische technieken. 2. Het onderzoek moet minimaal aangevuld worden met cytogenetisch onderzoek om tot een goede diagnose-indeling te komen volgens de nieuwe WHO-classificatie. 3. Met behulp van de IPSS-risicoscore kan daarbij inzicht gekregen worden in het risico van de patiënt wat betreft de kans op progressie richting acute leukemie en zijn/haar overlevingsverwachting. merg en de tijd tot het ontstaan van een leukemie, zoals uit de FAB-gegevens al bekend was. Conclusie De nieuwe WHO-classificatie is een vooruitgang ten opzichte van de oude FAB-classificatie. Of het verlagen van de grens van het percentage blasten om tot de diagnose acute leukemie te komen juist is, hangt af van de eventuele nieuwe inzichten in de pathogenese van MDS en leukemie. Op dit moment is het belangrijkste argument alleen de slechte overleving van de patiëntengroep met een blastenpercentage tussen de 20 en 30%. De IPSSrisicoscore is op dit moment een goed instrument om tot een risico-inschatting te komen maar verder onderzoek leidt waarschijnlijk tot een verfijning van deze risicoanalyse. Referenties 1. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, Flandrin G, Galton DA, Gralnick HR, et al. Proposals for the classification of the myelodysplastic syndromes. Br J Haematol 1982;51;189-99. 2. Jaffe ES, Harris NL, Vardiman JW, editors. World Health Organisation Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissue. Lyon: IARC Press; 2001. 3. Seymour JF, Estey EH. The prognostic significance of auer rods in myelodysplasia. Br J Haematol 1993;85:67-76. 4. Verburgh E, Achten R, Maes B, Hagemeijer A, Boogaerts M, De Wolf-Peeters C, et al. Additional prognostic value of bone marrow histology in patients subclassified according to the International Prognostic Scoring System for myelodysplastic syndromes. J Clin Oncol 2003;21;273-82. 5. Ogata K, Nakamura K, Yokose N, Tamura H, Tachibana M, Taniguchi O, et al. Clinical significance of phenotypic features of blasts in patients with myelodysplastic syndrome. Blood 2002;100:3887-96. 6. Maynadie M, Picard F, Husson B, Chatelain B, Cornet Y, Leroux G, et al. Immunophenotypic clustering of myelodysplastic syndromes. Blood 2002;100;2349-56. 7. Xu D, Schultz C, Akker Y, Cannizzaro L, Ramesh K, Du J, et al. Evidence for expression of early myeloid antigens in mature, non blast myeloid cells in myelodysplasia. Am J Hematol 2003;74;9-16. 8. Kussick SJ, Wood BL. Using 4-color flow cytometry to identify abnormal myeloid populations. Arch Pathol Lab Med 2003;127:1140-7. 9. Wells DA, Benesch M, Loken MR, Vallejo C, Myerson D, Leisenring WM, et al. Myeloid and monocytic dyspoiesis as determined by flow cytometric scoring in myelodysplastic syndrome correlates with the IPSS and with outcome after hematopoietic stem cell transplantation. Blood 2003;102:394-403. 10. Cherry AM, Brockman SR, Paternoster SF, Hicks GA, Neuberg D, Higgins RR, et al. Comparison of interphase FISH and metaphase cytogenetics to study myelodysplastic syndrome: an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) study. Leuk Res 2003;27:1085-90. 11. Ketterling RP, Wyatt WA, VanWier SA, Law M, Hodnefield JM, Hanson CA, et al. Primary myelodysplastic syndrome with normal cytogenetics: utility of FISH panel testing and M- FISH. Leuk Res 2002;26:235-40. 12. Albitar M, Manshouri T, Shen Y, Beran M, Kantarjian H, Rogers A, et al. Myelodysplastic syndrome is not merely preleukemia. Blood 2002;100:791-8. 13. Germing U, Gatterman N, Strupp C, Aivado M, Aul C. Validation of the WHO proposals for a new classification of primary myelodysplastic syndromes: a retrospective analysis N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R H E M A T O L O G I E NR. 2-2004 64

O V E R Z I C H T S A R T I K E L E N of 1600 patients. Leukemia Res 2000;24:983-92. 14. Greenberg P, Cox C, Lebau MM, Fenaux P, Morel P, Sanz G, et al. International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood 1997;89;2079-88. 15. Sanz GF, Sanz MA, Vallespi T, Canizo C, Torrebadella M, Garcia S, et al. Two regression models and a scoring system for predicting survival and planning treatment in myelodysplastic syndromes: a multivariate analysis of prognostic factors in 370 patients. Blood 1989;74:395-408. Ontvangen 28 oktober 2003, geaccepteerd 14 april 2004. Correspondentieadres Dr. P.W. Wijermans, internist-hematoloog Ziekenhuis Leyenburg Afdeling Hematologie Leyweg 275 2545 CH Den Haag Tel: E-mail: p.wijermans@leyenburg-ziekenhuis.nl Belangenconflict: geen gemeld. Financiële vergoeding: geen gemeld. 65 NR. 2-2004 N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R H E M A T O L O G I E