Myelodysplastisch syndroom (MDS) en juveniele. myelomonocytaire leukemie bij kinderen. Samenvatting

Transcriptie

1 t h e r a p i e Myelodysplastisch syndroom en juveniele myelomonocytaire leukemie bij kinderen Auteurs Trefwoorden A.C.H. de Vries, B. de Moerloose, E.R. van Wering en M.M. van den Heuvel-Eibrink JMML, kinderen, MDS Samenvatting Myelodysplastisch syndroom (MDS) en juveniele myelomonocytaire leukemie (JMML) zijn zeldzame myeloproliferatieve aandoeningen op de kinderleeftijd. Stamceltransplantatie is de enige curatieve behandelingsoptie. Momenteel wordt veel onderzoek verricht naar de pathogenese van deze ziektebeelden, met als doel geneesmiddelen te ontwikkelen die leiden tot een betere overleving en minder toxiciteit. In dit artikel wordt de classificatie, diagnostiek, moleculaire achtergrond en behandeling van MDS en JMML besproken. (Ned Tijdschr Hematol 2009;2:63-70) Inleiding Myelodysplastisch syndroom (MDS) en juveniele myelomonocytaire leukemie (JMML) zijn zeldzame myeloproliferatieve aandoeningen op de kinderleeftijd; zij maken minder dan 5% van de hematologische maligniteiten uit. 1,2 De exacte pathogenese van MDS en JMML is nog niet ontrafeld, echter de laatste jaren wordt toenemend inzicht verkregen in de moleculaire achtergrond van beide ziektebeelden. Het doel van de behandeling van kinderen met MDS en JMML is curatie. In dit artikel zullen we in gaan op de recente ontwikkelingen met betrekking tot de classificatie, diagnostiek, moleculaire achtergrond en de behandelingsopties van MDS en JMML bij kinderen. Myelodysplastisch syndroom Classificatie MDS In 1982 werd een eerste classificatie voor MDS gemaakt door de French American British groep (FAB-classificatie). Deze classificatie, die berustte op de morfologische kenmerken van MDS, was gebaseerd op het percentage blasten in het beenmerg en het perifere bloed, de aanwezigheid van ringsideroblasten in het beenmerg en het absolute aantal monocyten in het perifere bloed. 3 In 2001 werd de WHO-classificatie voor MDS herzien, waarbij zowel morfologische kenmerken als cytogenetische afwijkingen werden meegenomen (zie Tabel 1A). Voor kinderen werd een gemodificeerde classificatie vastgesteld (zie Tabel 1B). 4,5 In 2008 is een nieuwe versie verschenen. 7 Refractaire cytopenie In de gemodificeerde WHO-classificatie voor kinderen wordt de term refractaire cytopenie (RC) aangehouden in tegenstelling tot refractaire anemie bij volwassenen, aangezien op de kinderleeftijd bij diagnose naast de anemie vaak sprake is van multilineaire dysplasie. RC (MDS met minder dan 5% blasten in het perifere bloed en het beenmerg) wordt gevonden in meer dan 50% van de MDS-gevallen op de kinderleeftijd. 9 Het stellen van de diagnose kan moeilijk zijn, omdat dysplasie ook gezien kan worden bij infecties, metabole ziekten en voedingsdeficiënties. Ziektebeelden als fanconianemie, dyskeratosis congenita, paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie (PNH), shwachmansyndroom, amegakaryocytaire trombocytopenie en pancytopenie met radio-ulnaire synostose moeten uitgesloten worden door middel van lichamelijk onderzoek en eventueel aanvullend moleculair genetisch onderzoek. Daarnaast kenmerkt RC bij kinderen zich door een hoge frequentie van celarm beenmerg, waardoor het moeilijk is om dit ziektebeeld van aplastische anemie en congenitaal beenmergfalen te onderscheiden. Momenteel zijn behoudens klonale cytogenetische afwijkingen, geen moleculaire markers voorhanden om de afwijkingen in het beenmerg bij RC te onderscheiden van aplastische anemie. Advanced MDS Bij een blastenpercentage boven de 20% wordt gesproken van refractaire anemie met excess of blasts in transformatie (RAEB-t); bij een blastenpercentage onder de 20% spreekt men van refractaire anemie 63 v o l. 6 nr n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e

2 Tabel 1. Classificatie myelodysplastisch syndroom (MDS). A. WHO-classificatie MDS. 4 - refractaire anemie - refractaire anemie met ringsideroblasten - refractaire cytopenie met multilineaire dysplasie - refractaire anemie met 2-19% blasten in PB of 5-19% in BM - MDS, niet te classificeren - MDS met een geïsoleerde del(5q) B. Gemodificeerde WHO-classificatie: MDS en myeloproliferatieve aandoeningen bij kinderen, gereviseerd in myelodysplastische/myeloproliferatieve aandoeningen - juveniele myelomonocytaire leukemie (JMML) - chronische myelomonocytaire leukemie (CMML) - BCR-ABL-negatieve chronische myeloïde leukemie (Philadelphia chromosoom negatieve CML) myelodysplastisch syndroom (MDS) - refractaire cytopenie (RC): PB <2% blasten, en BM <5% blasten - refractaire anemie met blasten excess (RAEB): PB 2-19% blasten of BM 5-19% blasten - RAEB in transformatie (RAEB-t): PB of BM: 20-29% blasten BM=beenmerg, PB=perifeer bloed. met excess of blasts (RAEB). Bij volwassenen wordt bij een blastenpercentage van 20% gesproken van acute myeloïde leukemie (AML). Bij kinderen zijn geen data die aantonen dat een grens van 20% blasten beter is dan de traditionele 30% om MDS van AML te onderscheiden. Zo is dit ook opgenomen in de pediatrische versie van de WHO-classificatie (zie Tabel 1B). 6 Wanneer het blastenpercentage bij MDS toeneemt tot boven de 30% wordt van myelodysplasiegerelateerde AML gesproken (MDR-AML). 2,4,6 Indien er sprake is van de voor AML-specifieke chromosomale translocaties (t(8;21)(q22;q22), t(15;17) (q22;q12)) of inversie(16)(p13q22)) spreekt men van een de novo AML, zelfs bij een blastenpercentage van minder dan 30%, of bij aanwezigheid van dysplasie. Secundaire MDS Naast primaire MDS kan MDS zich ontwikkelen na een eerdere maligniteit, na behandeling met chemo- en/of radiotherapie, na congenitaalbeenmergfalensyndroom of na aplastische anemie. Deze groep wordt secundaire MDS genoemd. Ook de groep patiënten die een eerstegraads familielid heeft met MDS (familiaire MDS) wordt hiertoe gerekend. 6 Epidemiologie Sinds 1998 worden in een Europees samenwerkingsverband (European Working Group on Childhood MDS (EWOG-MDS)) alle kinderen met MDS geregistreerd (zie Figuur 1 op pagina 65). De jaarlijkse incidentie van MDS bij kinderen in de leeftijd van 0 tot 14 jaar is 1,8 per miljoen kinderen. 6 In de EWOG-MDS-registratie werd in de afgelopen jaren de volgende frequentie van de verschillende subtypes gevonden: 52% RC, 35% RAEB en 13% RAEB-t of MDR-AML. 10 In Nederland vindt de centrale registratie plaats via de Stichting Kinderoncologie Nederland (SKION), waarbij de voorzitter van de MDS-ziektecommissie Nederland als nationale coördinator vertegenwoordigd in de EWOG-MDS. n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e v o l. 6 nr

3 t h e r a p i e Figuur 1. Deelnemende landen in EWOG-MDS. De landen die participeren in de European Working Group on Childhood MDS (EWOG-MDS) zijn: België, Denemarken, Duitsland, Finland, Italië, Nederland, Noorwegen, Oostenrijk, Polen, Tsjechië, Zweden en Zwitserland. Diagnostiek De diagnose MDS wordt gesteld op grond van de klinische gegevens, histomorfologische en cytogenetische afwijkingen. Klinische presentatie Patiënten met MDS presenteren zich vaak met algehele malaise, tekenen van anemie en/of trombocytopenie. Soms komen recidiverende infecties voor, samenhangend met leukopenie. Hepatosplenomegalie wordt voornamelijk bij advanced MDS (RAEB, RAEB-t) gevonden. Morfologie De diagnose MDS wordt bevestigd door cytologische en histologische beoordeling van de morfologie van een beenmergaspiraat, een botbiopt en perifeer bloed. Hierbij wordt gelet op dysplasie, ligging van de dysplastische cellen, architectuur van het beenmergbiopt, de celrijkdom, aanwezigheid van ringsideroblasten en myelofibrose. De dysplasie is zichtbaar in tenminste 2 cellijnen. 8 Bij kinderen is het beenmerg in meer dan 50% van de gevallen hypocellulair, wat het onderscheid met aplastische anemie, met name in het geval van een normaal karyotype, moeilijk kan maken. 9 Refractaire anemie met ringsideroblasten komt op de kinderleeftijd vrijwel niet voor. Myelofibrose, een abnormale afzetting van reticuline door beenmergfibroblasten, komt bij kinderen eveneens minder voor dan bij volwassenen en wordt bij kinderen vooral teruggevonden in advanced MDS-patiënten (RAEB of RAEB-t). 11 Cytogenetica Bij ongeveer 50% van de MDS-patiënten wordt een verworven klonale afwijking gevonden door middel van conventionele karyotypering en fluorescentiein-situ-hybridisatie (FISH)-techniek. De frequentie varieert echter binnen de verschillende subtypes. Een normaal karyotype wordt in driekwart van de primaire RC-patiënten gevonden, in een derde van de gevorderde stadia van MDS en in een vijfde van de gevallen van secundaire MDS. Cytogenetische afwijkingen die frequent gevonden werden in de EWOG- MDS-registratie zijn monosomie 7 (10-20%), trisomie 8 (2-5%) en complexe afwijkingen (2-35%). 12 RC met monosomie 7 is geassocieerd met een snellere progressie van ziekte. 9 De relatief gunstige cytogenetische afwijkingen -Y en de chromosomale deletie del(5q), die bij volwassenen regelmatig worden aangetoond, zijn zeer zeldzaam op de kinderleeftijd. 5 Immunofenotypering Bij volwassenen bestaat al enige ervaring met immunofenotypering bij het stellen van de diagnose MDS en het identificeren van prognostische subgroepen, die met de huidige scoringssystemen niet geïdentificeerd worden. 13 Of deze mogelijkheden diagnostische waarde hebben bij kinderen wordt momenteel onderzocht. Tevens kunnen bij MDS PNH-klonen voorkomen; dat wil zeggen hematopoëtische cellen die deficiënt zijn aan glucofosfatidylinositol verankerde eiwitten. Zonder dat er klinische verschijnselen zijn van PNH worden deze PNH-klonen in 10 tot 28% van de volwassenen met MDS gevonden door middel van flowcytometrie. 14,15 Over de frequentie van voorkomen bij kinderen zijn geen gegevens bekend. Momenteel wordt in een prospectieve studie gekeken naar het voorkomen van PNH-klonen bij kinderen met MDS. Therapie In tegenstelling tot bij volwassenen, waarbij behandeling gericht is op levensverlenging en kwaliteit van leven, is curatie het primaire doel bij kinderen. De enige aangetoonde curatieve optie voor MDS op de kinderleeftijd is stamceltransplantie (SCT). Bij RC laat slechts een kleine groep patiënten progressie tot leukemie zien. Het karyotype is de meest belangrijke voorspellende factor voor progressie naar advanced MDS of AML. Indien er sprake is van een monosomie 7 of complex karyotype is de mediane tijd tot progressie minder dan 2 jaar, in tegenstelling tot patiënten met een trisomie 8 en andere karyo- 65 v o l. 6 nr n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e

4 types, die een meer stabiel beloop van het ziektebeeld laten zien. 9 Voor kinderen met RC met een monosomie 7 of complex karyotype, wordt in een vroege fase van de ziekte SCT, met als conditionering busulfan, melfalan en cyclofosfamide, geadviseerd. 10 Momenteel wordt voor de andere RC-patiënten een SCT met gereduceerde intensiteit van de conditionering geadviseerd als er een humaan leukocyt antigeen (HLA)-gematchte donor aanwezig is (7/8 of 8/8 antigenen). 16 De conditionering bestaat in deze gevallen uit thiotepa, fludarabine en antithymocytenglobuline. 10 Indien geen geschikte donor beschikbaar is, kan een afwachtend beleid gevolgd worden, zolang er geen transfusiebehoefte is. Voor RAEB en RAEB-t bestaat de behandeling uit het zo spoedig mogelijk verrichten van een beenmergtransplantatie, na conditionering met busulfan, melfalan en cyclofosfamide. 10 De ziektevrije overleving van patiënten met RC na transplantatie met een gematchte gerelateerde donor is rond de 80% en in de gevallen waarbij gereduceerde conditionering is gegeven is dit eveneens rond de 75%. 17 Voor de patiënten met RAEB en RAEB-t is de ziektevrije overleving rond de 50%. 10 Recent onderzoek heeft aangetoond dat bij MDS evenals bij aplastische anemie in ongeveer 60% van de gevallen auto-immuniteit een rol speelt bij het ontstaan van MDS-RC. 18 De rol van deze auto-immuniteit geeft mogelijkheden voor behandeling met immuunsupressieve therapie, zoals antithymocytenglobuline en steroïden. Momenteel wordt in EWOG-MDS-verband een studie uitgevoerd naar de effectiviteit van immunosuppressieve therapie (cyclosporine A en antithymocytenglobuline) bij RC-patiënten met een hypocellulair beenmerg gecombineerd met een normaal karyotype of trisomie 8, voor wie geen geschikte donor is. De toekomst zal moeten leren of dit in de toekomst een curatieve optie is. Aanwezigheid van PNH-klonen maakt hematopoëtische cellen mogelijk gevoeliger voor de auto-immuniteit. Recentelijk is aangetoond dat eculizumab, een complementinactivator, therapeutisch effect heeft bij patiënten met PNH. Het is nog onbekend of dit een rol kan spelen in de behandeling van MDS-patiënten met PNH-klonen. 19 De bij de volwassenen toegepaste groeifactoren als erytropoëtine worden bij kinderen tot op heden niet gebruikt. Op korte termijn zal gestart worden met een fase I-studie met azacitidine, een DNA-methyltransferase remmer. Bij volwassenen werd aangetoond dat therapie met azacitidine een significant betere overleving geeft ten opzichte van de conventionele behandeling. 20 Juveniele myelomonocytaire leukemie Classificatie JMML is een zeldzame klonale myeloproliferatieve aandoening, die volgens de WHO-classificatie onder de myelodysplastische/myeloproliferatieve ziekten valt. 4 Hiermee zijn voor de kinderleeftijd de in het verleden genoemde termen juveniele chronische myeloïde leukemie (jcmml) en chronische myelomonocytaire leukemie (CMMol) vervallen. 21 Epidemiologie Een gecombineerde populatiestudie in Denemarken en Canada liet een incidentie van JMML van 1,2 per miljoen kinderen in de leeftijd van 0 tot 14 jaar zien. In Groot-Brittannië bedraagt de incidentie 0,6 per miljoen kinderen. 1,22,23 Diagnostiek De diagnose JMML wordt met name gesteld op basis van klinische presentatie. In Tabel 2 op pagina 67 staan de diagnostische criteria voor JMML vermeld, zoals ze door EWOG-MDS zijn vastgesteld, waarbij geldt dat bij initiële presentatie nog geen sprake hoeft te zijn van alle criteria. Met name de splenomegalie kan in de loop van de tijd ontstaan. 10 Klinische presentatie Kinderen presenteren zich op jonge leeftijd (mediane leeftijd 2 jaar) met bleekheid, algehele malaise, koorts, infecties, huidinfiltraten, bloedingen en hoesten. Bij lichamelijk onderzoek wordt meestal een (hepato-) splenomegalie gevonden. Daarnaast kunnen juveniele xanthogranulomen aanwezig zijn. 6,21 Verder komen paraneoplastische fenomenen zoals rash, pleuritis, pericarditis, gewrichtszwellingen en zelfs hemofagocytose voor. 24 Daarnaast is er een associatie met neurofibromatose type 1 (NF1): bij 11% van de kinderen met JMML is er klinisch sprake van NF1. Op jonge leeftijd zijn de stigmata van NF1 soms niet volledig zichtbaar. 25 Tevens komt JMML voor bij kinderen met het syndroom van Noonan (heterozygote kiembaanmutatie in exon 3 van PTPN11). Bij deze kinderen verloopt de ziekte milder en is er kans op spontane regressie, waardoor een afwachtend beleid gerechtvaardigd is bij kinderen in een stabiele situatie. 26 Hematologie In het klassieke geval wordt een leukocytose, anemie, trombocytopenie en een verhoogd hemoglobine F (HbF) gevonden, alsmede een absolute monocytose (>1 x 10 9 /l). Het blastenpercentage in het perifere n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e v o l. 6 nr

5 t h e r a p i e Tabel 2. Diagnostische criteria juveniele myelomonocytaire leukemie (JMML) klinische en hematologische kenmerken (alle 3 noodzakelijk) - absoluut aantal monocyten in PB >1 x 109/l - 5 % blasten in BM en PB <20% - splenomegalie* 2. oncogenetica (1 parameter voldoende) - somatische mutatie in PTPN11 of RAS - NF1-mutatie of klinische diagnose NF1 - monosomie 7 3. indien geen afwijking aanwezig zoals genoemd onder 2, dan moet voldaan worden aan: - afwezigheid van philadelphiachromosoom (herrangschikking BCR/ABL) + aan 2 van de volgende criteria: - spontane groei of GM-CSF-gevoeligheid - verhoogd HbF voor de leeftijd - myeloïde voorlopers in uitstrijk PB - totaal aantal leukocyten in PB >10 x 10 9 /l - klonale afwijkingen anders dan monosomie 7 Om de diagnose JMML te kunnen stellen zijn alle onder 1 genoemde bevindingen noodzakelijk, gecombineerd met een van de genoemde mutaties onder 2. Indien geen mutaties worden aangetoond, mag er geen herrangschikking van BCR/ABL zijn en moet verder nog aan 2 van de 5 genoemde voorwaarden onder 3 voldaan worden. *hoeft niet aanwezig bij initiële presentatie, ontstaat in de loop van enkele weken. BM=beenmerg, GM-CSF= granulocyte macrophage colony stimulating factor, NF1=neurofibromatosis type 1, PB=perifeer bloed. bloed is minder dan 20% en er worden voorlopers van de monocytaire celreeks gevonden (zie Tabel 2). 10 Voor het stellen van de diagnose is de morfologie van het perifere bloed vaak duidelijker dan het beenmergaspiraat. Beenmergonderzoek wordt aangeraden om te differentiëren van de diagnose AML-M4 (myelomonocytaire leukemie). Bij JMML is het beenmerg meestal hypercellulair met overheersend granulocytaire cellen in alle rijpingsstadia en een blastenpercentage van minder dan 20%. Cytogenetica Cytogenetisch onderzoek vereist de afwezigheid van philadelphiachromosoom of herrangschikking van het BCR/ABL-gen. In 25% van de patiënten met JMML wordt een monosomie 7 gevonden. 10 Moleculaire diagnostiek/pathogenese In 25% van de JMML-patiënten wordt een RASmutatie gevonden Vijftien procent van de JMMLpatiënten heeft een mutatie in het NF1-gen, zonder dat er sprake is van klinische verschijnselen van NF1. 28 Verder is er in ongeveer 35% van de JMMLpatiënten sprake van mutaties in PTPN11, die anders zijn dan de kiembaanmutatie gevonden bij de JMML gerelateerd aan het syndroom van Noonan. 29 In de overige 25% van de gevallen van JMML is tot op heden geen mutatie aangetoond Een gevolg van deze mutaties is activering van het RAS-RAF- MEK-ERK-kinase signaaltransductiepad, wat leidt tot proliferatie (zie Figuur 2). Hierdoor bestaat een extreme gevoeligheid van myeloïde voorlopers voor granulocyte-macrophage colony stimulating factor 67 v o l. 6 nr n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e

6 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Myelodysplastisch syndroom (MDS) en juveniele myelomonocytaire leukemie (JMML) zijn zeldzaam (<5% van de hematologische maligniteiten op de kinderleeftijd). 2. Karyotypering (MDS) en moleculaire analyse (JMML) spelen een belangrijke rol bij de diagnostiek. 3. Tot op heden is stamceltransplantatie de enige curatieve optie. 4. In een subgroep van hypocellulaire MDS-type refractaire cytopenie wordt onderzocht of immunosuppressieve therapie een optie is. 5. Moleculair onderzoek naar de pathogenese is noodzakelijk om tot de ontwikkeling van geneesmiddelen te komen, teneinde de overlevingskansen te verbeteren en toxiciteit te verminderen. (GM-CSF). De waarde van de diagnostische GM-CSF hypersensitiviteitstest is afgenomen sinds het ontrafelen van de moleculaire achtergrond. Momenteel is er alleen nog een toegevoegde waarde voor de diagnostiek in de 25% van de gevallen waarbij geen mutatie wordt gevonden. Therapie Voor JMML is SCT de enige curatieve optie. Het ziektebeeld is snel progressief, de mediane overleving zonder SCT is ongeveer een jaar. 21 De ziektevrije overleving van 5 jaar na een SCT met busulfan, cyclofosfamide en melfalan als conditionering ligt rond de 50%. 33 Er bestaat geen verschil in overleving tussen een transplantatie met een gematchte gerelateerde donor en een gematchte niet gerelateerde donor. 33 Graftversus-leukemie speelt een belangrijke rol in het therapeutisch effect van SCT. Er is echter beperkte literatuur die laat zien dat transplantatie van stamcellen verkregen uit navelstrengbloed van een gematchte niet gerelateerde of zelfs van een HLA-identieke broer of zus mogelijk is. 34,35 De kans op een recidief binnen 5 jaar ligt op 35%, waarvan de meeste recidieven vroeg optreden. Risicofactoren voor het optreden van een recidief zijn: leeftijd >4 jaar, het vrouwelijk geslacht, verhoogd HbF en een blastenpercentage boven de 20%. 33 Gemengd donorchimerisme na SCT is voorspellend voor een recidief en een spoedige re-transplantatie kan geïndiceerd zijn. Infusies van donorlymfocyten is niet zinvol gebleken. 36 In geval van een recidief is een kans van 50% op genezing na een tweede transplantatie gerapporteerd. 37 Als JMML-patiënten overlijden voorafgaande aan SCT is dit meestal door progressie van ziekte die zich uit in infiltratie van rijpe leukemische cellen in de longen. Indien er sprake is van een hoge tumorload, die tot klachten leidt, kan voorafgaand aan de transplantatie 6-mercaptopurine (50 mg/m 2 ) in combinatie met lage dosis cytarabine (40 mg/m 2 gedurende 5 dagen) gegeven worden. Bij snelle levensbedreigende progressie kan fludarabine (30 mg/m 2 / dag, op dag 1-5) gecombineerd met cytarabine (2 g/m 2 /dag, dag 1-5) gegeven worden. 10 Het effect van deze medicatie is tijdelijk en resulteert niet in een verbetering van de uiteindelijke overleving. 38 Een GM-CSF-receptor 35% 15% 25% Figuur 2. RAS-signaaltransductiepad. In 75% van de JMMLpatiënten zijn mutaties aangetoond in genen, die een rol spelen in het RAS-signaaltransductiepad. De bekende betrokken genen zijn in zwart aangegeven. GM-CSF bindt normaal aan zijn receptor, induceert dimerisatie van deze receptor en heeft interactie met een complex van eiwitten, die het signaal doorsturen naar RAS. Door mutaties in het RAS-signaaltransductiepad (in het PTPN11-gen, NF1-gen of RAS-gen) is het pad hyperactief en worden continu activerende signalen naar de nucleus gestuurd met continue proliferatie als gevolg. GM-CSF= granulocyte macrophage colony stimulating factor, JMML=juveniele myelomonocytaire leukemie, NF1=neurofibromatosis type 1. n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e v o l. 6 nr

7 t h e r a p i e gunstig effect van intensieve chemotherapie of miltextirpatie voorafgaande aan transplantatie op de ziektevrije overleving is nooit aangetoond. 33 Isotretnoïne, interferon alpha en farnesyltransferaseremmers hebben mogelijk een tijdelijk effect bij de behandeling van JMML Conclusie MDS en JMML zijn zeldzame ziekten op de kinderleeftijd. Tot op heden is SCT de enige curatieve behandelingsmogelijkheid. Onderzoek naar de pathogenese van beide ziektebeelden zal leiden tot meer inzicht in de ziektebeelden en mogelijk leiden tot nieuwe behandelopties, die betere overlevingskansen geven en leiden tot minder toxiciteit. Referenties 1. Passmore SJ, Chessells JM, Kempski H, Hann IM, Brownbill PA, Stiller CA. Paediatric myelodysplastic syndromes and juvenile myelomonocytic leukaemia in the UK: a population-based study of incidence and survival. Br J Haematol 2003;121: Harris NL, Jaffe ES, Diebold J, Flandrin G, Muller-Hermelink HK, Vardiman J, et al. The World Health Organization classification of neoplasms of the hematopoietic and lymphoid tissues: report of the Clinical Advisory Committee meeting - Airlie House, Virginia, November, Hematol J 2000;1: Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, Flandrin G, Galton DA, Gralnick HR, et al. Proposals for the classification of the myelodysplastic syndromes. Br J Haematol 1982;51: Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW, eds. World Health Organization classification of tumours. Pathology and genetics. Tumours of Haematopoietic and Lymphoid tissues: IARC Press, Lyon Hasle H, Baumann I, Bergstrasser E, Fenu S, Fischer A, Kardos G, et al. The International Prognostic Scoring System (IPSS) for childhood myelodysplastic syndrome (MDS) and juvenile myelomonocytic leukemia (JMML). Leukemia 2004;18: Hasle H, Niemeyer CM, Chessells JM, Baumann I, Bennett JM, Kerndrup G, et al. A pediatric approach to the WHO classification of myelodysplastic and myeloproliferative diseases. Leukemia 2003;17: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, et al., eds. World Health Organization classification of tumours. Pathology and genetics of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues: IARC Press, Lyon Cantu Rajnoldi A, Fenu S, Kerndrup G, Van Wering ER, Niemeyer CM, Baumann I. Evaluation of dysplastic features in myelodysplastic syndromes: experience from the morphology group of the European Working Group of MDS in Childhood (EWOG-MDS). Ann Hematol 2005;84: Kardos G, Baumann I, Passmore SJ, Locatelli F, Hasle H, Schultz KR, et al. Refractory anemia in childhood: a retrospective analysis of 67 patients with particular reference to monosomy 7. Blood 2003;102: EWOG-MDS. Clinical Trial Protocol EWOG-MDS Prospective non-randomized multi-center study for epidemiology and characterization of myelodysplastic syndromes (MDS) and juvenile myelomonocytic leukemia (JMML) in childhood Te raadplegen op: ct2/show/nct (bekeken op 18 februari 2009). 11. Maschek H, Georgii A, Kaloutsi V, Werner M, Bandecar K, Kressel MG, et al. Myelofibrosis in primary myelodysplastic syndromes: a retrospective study of 352 patients. Eur J Haematol 1992;48: Gohring G, Michalova K, Beverloo B, Betts D, Harbott J, Haas O, et al. A complex karyotype but not monosomy 7 is an independent prognostic factor in advanced childhood MDS. Blood 2007;118:723A. 13. Van de Loosdrecht AA, Westers TM, Westra AH, Drager AM, Van der Velden VH, Ossenkoppele GJ. Identification of distinct prognostic subgroups in low- and intermediate-1-risk myelodysplastic syndromes by flow cytometry. Blood 2008;111: Dunn DE, Tanawattanacharoen P, Boccuni P, Nagakura S, Green SW, Kirby MR, et al. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria cells in patients with bone marrow failure syndromes. Ann Inter Med 1999;131: Wang H, Chuhjo T, Yasue S, Omine M, Nakao S. Clinical significance of a minor population of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria-type cells in bone marrow failure syndrome. Blood 2002;100: Strahm B, Locatelli F, Bader P, Ehlert K, Kremens B, Zintl F, et al. Reduced intensity conditioning in unrelated donor transplantation for refractory cytopenia in childhood. Bone Marrow Transpl 2007;40: EWOG-MDS. EWOG-MDS RC 06, TCR Vbeta repertoire analysis and PNH clones in children with Refractory Cytopenia (RC). An open non-randomised multi-center prospective study Te raadplegen op: (bekeken op 18 februari 2009). 18. De Vries AC, Langerak AW, Verhaaf B, Niemeyer CM, Stary J, Schmiegelow K, et al. T-cell receptor V beta CDR3 oligoclonality frequently occurs in childhood refractory cytopenia (MDS-RC) and severe aplastic anemia. Leukemia 2008;22: Charneski L, Patel PN. Eculizumab in paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Drugs 2008;68: Fenaux P, Mufti G, Santini V, Finelli C, Giagounidis A, Schoch R, et al. Azacitidine (AZA) treatment prolongs overall survival in higher-risk MDS patients compared with conventional care regimens (CCR): results of the AZA-001 phase III study. Blood 2007;110: abstract Niemeyer CM, Arico M, Basso G, Biondi A, Cantu Rajnoldi A, Creutzig U, et al. Chronic myelomonocytic leukemia in childhood: a retrospective analysis of 110 cases. European Working Group on Myelodysplastic Syndromes in Childhood (EWOG- MDS). Blood 1997;89: Hasle H, Kerndrup G, Jacobsen BB. Childhood myelodysplastic 69 v o l. 6 nr n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e

8 syndrome in Denmark: incidence and predisposing conditions. Leukemia 1995;9: Hasle H, Wadsworth LD, Massing BG, McBride M, Schultz KR. A population-based study of childhood myelodysplastic syndrome in British Columbia, Canada. Br J Haematol 1999;106: Gerritsen A, Lam K, Marion Schneider E, Van den Heuvel- Eibrink MM. An exclusive case of juvenile myelomonocytic leukemia in association with Kikuchi s disease and hemophagocytic lymphohistiocytosis and a review of the literature. Leukemia Research 2006;30: Niemeyer CM, Locatelli F. Chronic myeloproliferative disorders. Childhood Leukemias (ed. by C.H. Pui) 2006: Choong K, Freedman MH, Chitayat D, Kelly EN, Taylor G, Zipursky A. Juvenile myelomonocytic leukemia and Noonan syndrome. J Pediatr Hematol Oncol 1999;21: Flotho C, Valcamonica S, Mach-Pascual S, Schmahl G, Corral L, Ritterbach J, et al. RAS mutations and clonality analysis in children with juvenile myelomonocytic leukemia (JMML). Leukemia. 1999;13: Side LE, Emanuel PD, Taylor B, Franklin J, Thompson P, Castleberry RP, et al. Mutations of the NF1 gene in children with juvenile myelomonocytic leukemia without clinical evidence of neurofibromatosis, type 1. Blood 1998;92: Tartaglia M, Niemeyer CM, Fragale A, Song X, Buechner J, Jung A, et al. Somatic mutations in PTPN11 in juvenile myelomonocytic leukemia, myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia. Nat Genet 2003;34: De Vries AC, Stam RW, Kratz CP, Zenker M, Niemeyer CM, Van den Heuvel-Eibrink MM. Mutation analysis of the BRAF oncogene in juvenile myelomonocytic leukemia. Haematologica 2007;92: De Vries AC, Stam RW, Schneider P, Niemeyer CM, van Wering ER, Haas OA, et al. Role of mutation independent constitutive activation of FLT3 in juvenile myelomonocytic leukemia. Haematologica 2007;92: Kratz CP, Niemeyer CM, Thomas C, Bauhuber S, Matejas V, Bergstrasser E, et al. Mutation analysis of Son of Sevenless in juvenile myelomonocytic leukemia. Leukemia 2007;21: Locatelli F, Nollke P, Zecca M, Korthof E, Lanino E, Peters C, et al. Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) in children with juvenile myelomonocytic leukemia (JMML): results of the EWOG-MDS/EBMT trial. Blood 2005;105: MacMillan ML, Davies SM, Orchard PJ, Ramsay NK, Wagner JE. Haemopoietic cell transplantation in children with juvenile myelomonocytic leukaemia. Br J Haematol 1998;103: De Vries A, Bredius RGM, Lankester AC, Bierings M, Trebo M, Sedlacek P, et al. HLA-identical umbilical cord blood transplantation from a sibling donor in juvenile myelomonocytic leukemia. Haematologica (accepted for publication). 36. Yoshimi A, Niemeyer CM, Bohmer V, Duffner U, Strahm B, Kreyenberg H, et al. Chimaerism analyses and subsequent immunological intervention after stem cell transplantation in patients with juvenile myelomonocytic leukaemia. Br J Haematol 2005;129: Yoshimi A, Mohamed M, Bierings M, Urban C, Korthof E, Zecca M, et al. Second allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) results in outcome similar to that of first HSCT for patients with juvenile myelomonocytic leukemia. Leukemia 2007;21: Niemeyer CM, Duffner U, Bender-Götze C, Ebell W, Hasle H, Klingebiel T, et al. AML-type intensive chemotherapy prior to stem cell transplantation does not improve survival in children and primary myelodysplastic syndromes. Blood 2000;96:521a. 39. Emanuel PD, Snyder RC, Wiley T, Gopurala B, Castleberry RP. Inhibition of juvenile myelomonocytic leukemia cell growth in vitro by farnesyltransferase inhibitors. Blood 2000;95: Castleberry RP, Emanuel PD, Zuckerman KS, Cohn S, Strauss L, Byrd RL, et al. A pilot study of isotretinoin in the treatment of juvenile chronic myelogenous leukemia. The New Eng J Med 1994;331: Arico M, Nespoli L, Caselli D, Bonetti F, Porta FA, Burgio GR. Juvenile chronic myeloid leukaemia and alpha-interferon. Eur J Pediatr 1989;148: Ontvangen 23 december 2008, geaccepteerd 9 februari Correspondentieadres Mw. A.C.H. de Vries, kinderoncoloog-hematoloog Erasmus Medisch Centrum, Sophia Kinderziekenhuis Afdeling Kinderoncologie-Hematologie Mw. dr. B. de Moerloose, kinderoncoloog Universitair Ziekenhuis Gent Afdeling Kinderoncologie-Hematologie Mw. dr. E.R. van Wering, hoofd laboratorium Stichting Kinderoncologie Nederland (SKION), Den Haag Mw. dr. M.M. van den Heuvel-Eibrink, kinderoncoloog-hematoloog Erasmus Medisch Centrum, Sophia Kinderziekenhuis Stichting Kinderoncologie Nederland (SKION), Den Haag Afdeling Kinderhemato-Oncologie (kamer Sp 2568) Dr. Molewaterplein GJ Rotterdam Tel.: adres: m.vandenheuvel@erasmusmc.nl Correspondentie graag richten aan de laatste auteur. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e v o l. 6 nr