NO-meting in de huisartsenpraktijk (contraperspectief)

NO-meting in de huisartsenpraktijk (contraperspectief) Auteurs Trefwoorden E. Dompeling, J.W.M. Muris en Q. Jöbsis astma, FeNO, huisarts, inflammatie, uitademingslucht Samenvatting Het gas stikstofmonoxide (NO) wordt in verhoogde mate geproduceerd bij ontstekingsreacties en is een marker voor met name eosinofiele inflammatie. Astma is een ziektebeeld dat gekarakteriseerd wordt door een chronische luchtweginflammatie. De bepaling van de fractie van NO in uitademingslucht (FeNO) is een eenvoudige niet-invasieve techniek die in potentie een rol kan spelen bij de diagnostiek en sturing van de behandeling van chronisch inflammatoire luchtwegaandoeningen zoals astma. Het beschikbaar komen van een kleine draagbare NO-analyser opent de mogelijkheid om FeNO ook in de huisartsenpraktijk te gaan bepalen. In de huisartsenpraktijk zou dit dan kunnen worden toegepast bij kinderen vanaf 6 jaar en volwassenen. Echter, 20% van de mensen is niet in staat de voor de FeNO vereiste ademmanoeuvre, een constante uitademingsflow van 50 ml/sec gedurende 6-10 sec, succesvol te volbrengen. Ondanks de vele studies die over de rol van FeNO bij de diagnostiek en behandeling van astma zijn verschenen, is de plaats van FeNO in deze nog steeds onvoldoende duidelijk. Hiernaast is er een gebrek aan FeNO-studies vanuit de eerste lijn wat de eventuele waarde van FeNO voor de eerstelijnszorg nog extra onduidelijk maakt. Derhalve kan het regulier gebruik van FeNO in de huisartsenpraktijk momenteel (nog) niet worden aanbevolen. (Ned Tijdschr Allergie Huisartseneditie 2009;4:2:49-53) Inleiding Luchtwegklachten en -aandoeningen zijn een belangrijke bron van morbiditeit bij zowel kinderen als volwassenen. De meest voorkomende chronische longaandoening bij kinderen is astma. 1 De laatste 2 decennia is de prevalentie van astma fors toegenomen, vooral onder jonge kinderen. Deze toename was ook duidelijk in Nederland hoewel de laatste gegevens wellicht een stabilisatie of zelfs een lichte afname laten zien. 2,3 Centraal in de pathofysiologie van astma staat een chronische luchtwegontsteking waarbij onder andere T-lymfocyten, eosinofielen, monocyten, mestcellen en neutrofiele granulocyten betrokken zijn. Ontstekingsmediatoren zoals stikstofmonoxide, histamine, prostanoïden, leukotriënen en cytokinen spelen bij dit ontstekingsproces een belangrijke rol. 1,4 Er zijn echter problemen met het stellen van de diagnose astma bij jonge kinderen. 1,3 Momenteel is het met de huidige diagnostische middelen niet goed mogelijk een duidelijk onderscheid te maken tussen jonge kinderen die daadwerkelijk astma hebben en transient wheezers (ook wel episodische piepers genoemd) die klachten hebben in associatie met recidiverende virale bovensteluchtweginfecties. Bij kinderen vanaf 6 jaar speelt dit diagnostische probleem een minder grote rol, onder andere door de toepasbaarheid van longfunctieonderzoek. Herkenning van astma maakt gerichte anti-inflammatoire behandeling mogelijk en kan de ontwikkeling van structurele verandering van de luchtwegen op de lange termijn tegengaan. 1 Aangezien een effectieve behandeling van astma voorhanden is, maakt dit het belang van een vroege diagnose alleen maar relevanter. Bovendien is een vroege diagnose van belang voor de preventie van overbehandeling van de transient wheezers met inhalatiecorticosteroïden (ICS) enerzijds en onderbehandeling van astma bij jonge kinderen anderzijds. 49

Ondanks dat astma gekarakteriseerd wordt als een chronische inflammatoire luchtwegaandoening speelt meting van deze luchtweginflammatie een verrassend kleine rol bij de diagnostiek en monitoring van deze ziekte. Het zou goed mogelijk kunnen zijn dat metingen van ontstekingsstoffen meerwaarde hebben in de diagnostiek en monitoring van astma. 5,6 Ondersteuning voor deze veronderstelling komt vanuit een studie waarbij therapie met ICS bij astmapatiënten mede werd gestuurd op basis van eosinofielenbepaling in geïnduceerd sputum. 7 Door extra sturing met deze ontstekingsparameter werd een betere controle van astma bereikt. Een standaard voor het meten van inflammatie, bronchoscopie met bronchoalveolaire lavage (BAL) en biopten, vindt bij kinderen plaats onder narcose en is te invasief om als routine-instrument bij kinderen te gebruiken. Er is derhalve behoefte aan methoden voor het niet-invasief meten van luchtwegontsteking bij patiënten met astma. 5,6 In potentie geldt dit ook voor andere inflammatoire longaandoeningen zoals cystic fibrosis, bronchopulmonale dysplasie, interstitiële longziekten en COPD. Wellicht dat de recent ontwikkelde nieuwe methoden voor het meten van ontstekingsstoffen in uitademingslucht en uitademingsluchtcondensaat in deze behoefte kunnen gaan voorzien. 5,6,8 Dit artikel zal zich beperken tot het meten van stikstofmonoxide (NO)-fractie in uitademingslucht (FeNO). De toenemende stroom publicaties over FeNO de afgelopen jaren illustreert dat deze ontstekingsparameter volop in de belangstelling staat. Mede hierdoor heeft er een dusdanige ontwikkeling plaats gevonden dat gedacht kan gaan worden aan mogelijke toepasbaarheid in de huisartsenpraktijk. FeNO NO wordt in de luchtwegwand gevormd uit L-arginine onder invloed van het enzym NO-synthase (NOS), met name door epitheelcellen en macrofagen, en diffundeert naar het lumen van de luchtwegen. De publicatie van Gustafsson in 1991 over het aantonen van NO in uitademingslucht van zowel dieren als mensen, is de start geweest van een nieuw onderzoeksgebied de inflammometrie. 9 In de hierop volgende jaren is aan de hand van de stroom van publicaties over FeNO (>1.500), veel duidelijk geworden over deze vluchtige stof en in het bijzonder bij astma. 10 Om als niet-invasieve maat voor luchtwegontsteking gebruikt te kunnen worden dient FeNO ook daadwerkelijke te correleren met luchtweginflammatie. Verschillende studies laten een positieve correlatie zien tussen FeNO en eosinofiele luchtwegontsteking gemeten met behulp van geïnduceerd sputum, BAL en bronchusbiopten. 10 Inmiddels is ook duidelijk geworden hoe FeNO reproduceerbaar gemeten kan worden bij kinderen vanaf 6 jaar, wat het beloop is van FeNO bij verschillende luchtwegaandoeningen en welke verschillende factoren en omstandigheden van invloed zijn op de FeNO-meting. 10,11 FeNO is enerzijds bij verschillende luchtwegaandoeningen verhoogd waaronder allergisch astma, maar ook bij atopie en virale luchtweginfecties. De verhoging van NO bij astma is een gevolg van de toename van het epitheliale, induceerbare NOS onder invloed van inflammatie. Anderzijds is FeNO verlaagd in verschillende situaties zoals bij cystic fibrosis, primaire ciliaire dyskinesie en rokers. De eerste publicaties over verhoogde FeNO-waarden bij patiënten met astma en de daling van FeNO tot nagenoeg normale waarden onder invloed van ICS heeft hoge verwachtingen gegeven over de potentiële rol die FeNO zou kunnen spelen in de diagnostiek en behandeling van astma. 12 Zijn deze verwachtingen nu al voldoende onderbouwd om FeNO in de eerste lijn te implementeren? Meten van FeNO NO wordt gemeten in uitademingslucht door middel van chemiluminescentie, hetgeen berust op een fotochemische reactie tussen NO en ozon waarbij, afhankelijk van de NO-concentratie, een bepaalde hoeveelheid licht (fotonen) vrijkomt. NO-meetapparatuur en internationale gestandaardiseerde richtlijnen voor volwassenen en kinderen voor het meten van FeNO zijn voorhanden. 11 Aanbevolen wordt een directe (online) meting door middel van één enkele uitademing met een constante flow (50 ml/sec) tegen een bepaalde weerstand. Deze ademhalingsmanoeuvre is mogelijk bij kinderen vanaf 5 á 6 jaar. Voor de FeNO-meting bij jongere kinderen is er geen duidelijke gouden standaard en zijn er meerdere verschillende methoden mogelijk, die met sterk wisselend succes worden gebruikt. De resultaten van deze methoden zijn onderling niet goed vergelijkbaar en ook niet met die van de aanbevolen online methode vanaf 6 jaar. 11 Een praktische toepassing van FeNO in de eerste lijn staat of valt bij het beschikbaar zijn van een eenvoudige betrouwbare meetmethode die in de praktijk uitgevoerd kan worden. Met het op de markt verschijnen van een kleine draagbare NO-analyser die volgens de aanbevolen standaard meet, lijkt aan deze voorwaarden te zijn voldaan. De FeNO-waarden 50

die zijn verkregen met de draagbare NO-analyser zijn vergelijkbaar met die van de grotere nietmobiele NO-analysers. 13 Voor kinderen onder de 6 jaar is deze draagbare NO-analyser ongeschikt, omdat zij niet in staat zijn de benodigde ademmanoeuvre, een constante uitademingsflow van 50 ml/sec gedurende minimaal 6 sec, te volbrengen. Een recente studie in Engelse huisartsenpraktijken met de draagbare NO-analyser, waarbij een constante uitademingsflow van 10 sec werd gevraagd, toont aan dat nagenoeg een kwart van de volwassen astmapatiënten dit niet kan volbrengen en derhalve uitviel. 14 Een kinderstudie met de draagbare NO-analyser, waarbij een constante uitademingsflow van 6 sec werd gevraagd, laat om dezelfde reden een min of meer vergelijkbare uitval zien. 13 Diagnostiek van astma en FeNO FeNO-meting in de huisartsenpraktijk is mogelijk bij kinderen vanaf 6 jaar met behulp van de draagbare NO-analyser. Voor astma speelt er echter met name een diagnostisch probleem bij kinderen jonger dan 6 jaar. 3 Juist in deze groep is de FeNO-meting dusdanig problematisch dat deze (nog) niet geschikt is voor toepassing in de eerste lijn. In tegenstelling tot deze jonge groep bestaat er een minder groot diagnostisch probleem voor astma bij kinderen vanaf 6 jaar. 3 Hierdoor is de behoefte vanuit de eerste lijn aan een nietinvasieve ontstekingsmarker voor de diagnostiek van astma wellicht minder groot. Los hiervan tonen verschillende studies een overlap aan in FeNO-waarden tussen personen met en zonder astma. 12,15 Dit vermindert de geschiktheid van deze ontstekingsmarker voor individueel gebruik in de diagnostiek van astma. Bovendien is een verhoogd FeNO niet specifiek voor astma, daar verhoogde waarden ook beschreven zijn bij onder andere virale luchtweginfecties, allergische rinitis, atopie en na gebruik van bepaalde voedingsproducten. 5,10,15 Lage FeNO-waarden (<5 ppb) bij patiënten met luchtwegklachten zonder anti-inflammatoire therapie maken een astmadiagnose onwaarschijnlijk. Bij deze FeNO-waarden moet worden gedacht aan een andere diagnose zoals cystic fibrosis, primaire ciliaire dyskinesie. FeNO-gestuurde astmabehandeling Vanaf 2005 zijn enkele longitudinale studies gepubliceerd waarbij FeNO gebruikt werd om de antiinflammatoire astmabehandeling bij mensen vanaf 6 jaar mede op te sturen. 16 Longitudinale studies waarin FeNO bij jonge kinderen met astma als sturingsinstrument voor anti-inflammatoire behandeling wordt gebruikt zijn nog niet beschreven. De gepubliceerde studies hebben een min of meer vergelijkbare opzet, namelijk een groep astmapatiënten waar de behandeling gestuurd werd op conventionele parameters als klachten en longfunctie versus een groep waarbij naast de conventionele parameters, FeNO was toegevoegd. Deze onderzoeken vonden grotendeels plaats in derdelijnsklinieken en laten zeer uiteenlopende resultaten zien waar geen harde eensluidende conclusies uit getrokken kunnen worden. Dit is ook de uitkomst van een recent verschenen Cochrane review over dit onderwerp. 16 Meer onderzoek is nodig om de eventuele waarde van FeNO-gestuurde astmabehandeling duidelijk te krijgen. Dat de plaats van FeNO in de behandeling van astma nog niet is uitgekristalliseerd, wordt ook duidelijk geïllustreerd in verschillende pro/con editorials die het afgelopen jaar hierover zijn verschenen. 17-20 Recent, na de publicatie van het Cochrane review, werd een dubbelblinde gerandomiseerde studie van 46 weken bij 546 astmapatiënten (12-20 jaar) gepubliceerd. 16,21 Deze studie liet zien dat toevoeging van FeNO niet resulteerde in enig verschil in dagelijkse astmasymptomen, astmaexacerbaties en longfunctie ten opzichte van de groep die op basis van klachten en longfunctie werd behandeld. 21 Dit ondanks een significant hogere dosis ICS in de groep waar FeNO werd gebruikt om de behandeling mede op te sturen. Zelfs de dagelijkse bepaling van het FeNO bij kinderen met atopisch astma lijkt vooralsnog geen betere uitkomst te geven. Gedurende 30 weken werd een groep waarbij FeNO en symptomen dagelijks werden bepaald, vergeleken met een groep met alleen dagelijkse symptoomregistratie. 22 Elke 3 weken werd op basis van de dagelijks verzamelde gegevens (symptoomscore en FeNO dan wel alleen symptoomscore) de ICS-therapie aangepast volgens een vooraf vastgelegd algoritme. Verder werden alle kinderen gezien na 3, 12, 21 en 30 weken voor onderzoek en longfunctie. In deze intensieve studie toonden beide groepen een toename in symptoomvrije dagen, verbetering van kwaliteit van leven en in forced expiratory volume in 1 sec (FEV 1 )-waarden en een reductie in de dosis van ICS. Wat deze veranderingen betreft was er geen significant verschil tussen beide groepen. Zodoende had FeNO geen toegevoegde waarde in deze studie. 22 Conclusie Ondanks dat er nu ruim 17 jaar ervaring is met FeNO, is de plaats en meerwaarde van FeNO in de diagnos- 51

Aanwijzingen voor de praktijk 1. FeNO is met name een maat voor eosinofiele inflammatie. 2. Een afwijkend FeNO, zowel verhoogd als verlaagd, is beschreven bij verschillende aandoeningen en omstandigheden. 3. Technisch gezien kan FeNO worden gemeten in de huisartsenpraktijk bij kinderen vanaf 6 jaar. 4. Er is momenteel onvoldoende wetenschappelijke onderbouwing om het reguliere gebruik van FeNO in de huisartsenpraktijk aan te bevelen. tiek en behandeling van astma nog onvoldoende wetenschappelijk onderbouwd. De beschikbare literatuur is verre van conclusief. Hierdoor blijft FeNO met name nog een researchtechniek. Voor de eerstelijnszorg geldt in het bijzonder dat zolang er onvoldoende inzicht is in de effecten van FeNO-metingen in de eerste lijn en geen inzicht is in de kosten en baten, de FeNO-bepaling (nog) niet kan worden aangeraden voor een reguliere toepassing in de huisartsenpraktijk bij de diagnostiek en behandeling van astma. Echter, het concept van inflammometrie door middel van niet-invasieve meting van luchtweginflammatie blijft aantrekkelijk en is potentieel van toegevoegde waarde voor verschillende inflammatoire luchtwegaandoeningen waaronder astma. FeNO is echter met name een maat voor eosinofiele luchtwegontsteking. Ook voor astma ligt hierin de beperking van FeNO. Astma is een heterogeen ziektebeeld en het is dan ook niet reëel om te verwachten dat met één enkele eosinofiele ontstekingsmarker alle astmapatiënten goed gediagnosticeerd en behandeld kunnen worden. Waarschijnlijker is dat voor het succesvol toepassen van inflammometrie, gezocht zal moeten worden naar een set van verschillende ontstekingsstoffen in uitademingslucht en of uitademingsluchtcondensaat. Referenties 1. Global Initative for Asthma, global strategy for asthma management and prevention www.ginasthma.com. 2008 2. Mommers M, Gielkens-Sijstermans C, Swaen GM, Van Schayck CP. Trends in the prevalence of respiratory symptoms and treatment in Dutch children over a 12 year period. Thorax 2005;60:97-9. 3. Bindels PJ, Van der Wouden JC, Ponsioen BP, Brand PL, Salomé PL, Van Hensbergen W, et al. NHG-Standaard Astma bij kinderen. Huisarts Wet 2006;49:557-72. 4. Anderson GP. Endotyping asthma: new insights into key pathogenic mechanisms in a complex, heterogeneous disease. Lancet 2008;372:1107-19. 5. Pijnenburg MW, Jöbsis Q, De Jongste JC. Inflammometrie met stikstofmonoxide in uitademingslucht: een nieuw onderzoek bij longaandoeningen. Ned Tijdschr Geneeskd 2001;145:946-50. 6. Kharitonov SA, Barnes PJ. Exhaled biomarkers. Chest 2005;130:1541-6. 7. Green RH, Brightling CE, McKenna S, Hargadon B, Parker D, Bradding P, et al. Asthma exacerbations and sputum eosinophil counts: a randomised controlled trial. Lancet 2002;360:1715-21. 8. Rosias PP, Dompeling E, Hendriks HJ, Heijnens JW, Donckerwolcke RA, Jöbsis Q. Exhaled breath condensate in children: pearls and pitfalls. Pediatr Allergy Immunol 2003;15:4-19. 9. Gustafsson LE, Leonen AM, Persson MG, Wiklund NP, Moncada S. Endogenous nitric oxide is present in the exhaled air of rabbits, guinea pigs and humans. Biochem Biophys Res Commun 1991;181:852-7. 10. Pijnenburg MW, De Jongste JC. Exhaled nitric oxide in childhood asthma: a review. Clin Exp Allergy 2008;38:246-59. 11. American Thoracic Society, European Respiratory Society. ATS/ERS recommendations for standardized procedures for the online and offline measurement of exhaled lower respiratory nitric oxide and nasal nitric oxide, 2005. Am J Respire Crit Care Med 2005;171:912-30. 12. Kharitonov SA, Yates D, Robbins RA, Logan-Sinclair R, Shinebourne EA, Barnes PJ. Increased nitric oxide in exhaled air of asthmatic patients. Lancet 1994;343:133-5. 13. McGill C, Malik G, Turner SW. Validation of a hand-held exhaled nitric oxide analyzer for use in children. Pediatr Pulmonol 2006;41:1053-7. 14. Torre O, Olivieri D, Barnes PJ, Kharitonov SA. Feasibility and interpretation of FeNO measurements in asthma patients in general practice. Respir Med 2008;102:1417-24. 52

15. Prasad A, Langford B, Stradling JR, Ho LP. Exhaled nitric oxide as a screening tool for asthma in school children. Respir Med 2006;100:167-73. 16. Petsky HL, Cates CJ, Kynaston JA, Turner C, Chang AB. Tailored interventions based on exhaled nitric oxide versus clinical symptoms for asthma in children and adults. Cochrane Database Syst Rev 2008;CD006340. 17. Stick SM, Franklin PJ. NO more dogma. Nitric oxide marker in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2009;179:87-8. 18. Taylor DR. Exhaled nitric oxide; still alive, not laid to rest. Am J Respir Crit Care Med 2009;179:88-9. 19. Pedersen S, O Byrne PM. Exhaled nitric oxide in guideline-based asthma management. Lancet 2008;372:1015-7. 20. Pavord ID, Shaw DE, Gibson PG, Taylor DR. Inflammometry to assess airway diseases. Lancet 2008;372:1017-9. 21. Szefler SJ, Mitchell H, Sorkness CA, Gergen PJ, O Conner GT, Morgan WJ, et al. Management of asthma based on exhaled nitric oxide in addition to guideline-based treatment for inner-city adolescents and young adults: a randomised controlled trial. Lancet 2008;372:1065-72. 22. De Jongste JC, Carraro S, Hop WC; the CHARISM Study Group, Baraldi E. Daily telemonitoring of exhaled Nitric Oxide and symptoms in the treatment of childhood asthma. Am J Respir Crit Care Med 2009;179:93-7. Correspondentieadres Dhr. dr. E. Dompeling, kinderarts-pulmonoloog Dhr. dr. Q. Jöbsis, kinderarts-pulmonoloog Maastricht Universitair Medisch Centrum (MUMC) Vakgroep Kindergeneeskunde Postbus 5800 6202 AZ Maastricht E-mailadres: r.jobsis@mumc.nl Dhr. dr. J.W.M. Muris, huisarts Universiteit Maastricht Capaciteitsgroep Huisartsgeneeskunde Postbus 616 6200 MD Maastricht Correspondentie graag richten aan dhr. dr. Q. Jöbsis. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Ontvangen 31 maart 2009, geaccepteerd 15 april 2009. 53