CRRT: Laagdrempelige hoogtechnologie?

CRRT: Laagdrempelige hoogtechnologie? B. De Moor, Jessa Ziekenhuis en Universiteit Hasselt, Hasselt Inleiding Bij patiënten gehospitaliseerd op een Intensieve Zorgen (ICU) afdeling, wordt frequent Acute Kidney Injury (AKI) gedetecteerd. Bij het overlopen van de epidemiologische rapporten kan AKI bij 50 80 % van de patiënten worden terug gevonden, zeker bij beademde patiënten of patiënten in septische shock. De mortaliteit die wordt toegeschreven aan AKI zelf, blijft hoog (tot 60 %) ondanks de vooruitgang in de niervervangende technologie. Deze tekst wil de vraag beantwoorden of continue niervervangende therapie als laagdrempelige hoogtechnologie kan aangeboden worden op ICU. Voor antwoorden op andere vragen kan je terecht bij de recente richtlijnen van bijvoorbeeld de Franse associatie voor ICU [1]. Huidige definitie van AKI De huidige literatuur spreekt niet meer van acuut nierfalen, maar van Acute Kidney Injury zodat lichtgradige nierfunctie vermindering zonder dialysenood ook als gevaarlijk kan erkend worden. Definities van deze entiteit varieerden over de laatste jaren om geleidelijk te convergeren in de KDIGO AKI consensus definitie [2]. Tot AKI kan al besloten worden indien het creatinine met 0.3 mg/dl toeneemt over 48 uur, of anderhalve keer stijgt binnen één week. Zeker op ICU afdelingen, kan AKI ook gedetecteerd worden op basis van het urinedebiet. Het vaststellen van oligurie, gedefinieerd als een diurese van minder dan 0.5 ml/kg per uur gedurende zes uur, is een heel gevoelige merker voor AKI graad 1. Naargelang het creatinine hoger piekt of de diurese sterker afneemt, kan een ernstiger stadium aan deze AKI toegekend worden. AKI gradatie Creatinine criterium Diurese criterium Stadium 1 Stadium 2 Verhoging van het creatinine met 0.3 mg/dl over 48 uur of x 1.5 binnen 7 dagen Verhoging van het creatinine x 2 Diurese minder dan 0.5 ml/kg/uur gedurende zes uur Diurese minder dan 0.5 ml/kg/uur gedurende 12 uur

Stadium 3 Verhoging van het creatinine x 3 of toename tot meer dan 4 mg/dl Diurese minder dan 0.3 ml/kg/uur gedurende 24 uur of anurie gedurende 12 uur Het serumcreatinine blijft echter een onvolmaakte nierfunctie biomerker. Enerzijds is de productie van dit afvalproduct afhankelijk van de spiermassa en dus ook van de leeftijd, het gewicht en geslacht. Anderzijds kan de serumconcentratie van deze spier metaboliet beïnvloed worden door de vochtbalans, in casu dilutie bij positieve vochtbalansen [3]. Inmiddels zijn grote sprongen voorwaarts geboekt in de zoektocht naar meer performante biomerkers van zowel nierfunctie als nierschade. De meest onderzochte functionele biomerker is cystatine C [4]. Dit enzyme wordt minder beïnvloed door leeftijd en spiermassa. Twee door het FDA erkende schade biomerkers worden opgespoord in de urine, namelijk NGAL en de combinatie van TIMP2 en IGFBP7. Voor beiden werd ondertussen een pointofcare analyse systeem ontwikkeld [5]. Wanneer deze biomerkers de drempel overstijgen waarbij renale schade wordt vermoed, kan verondersteld worden dat de onderzochte casus evolueert naar een hoger AKI stadium, dat de prognose somberder is en dat niervervangende therapie nodig zal zijn. Een meer beschikbare test, kan deze informatie ook aanbieden, namelijk de Furosemide Stress Test [6]. Hierbij wordt op ICU aan patiënten in stadium 2 van AKI, furosemide toegediend via een kort infuus, in een dosis van 1 mg/kg. Wanneer de diurese over de volgende twee uur niet hoger stijgt dan 200 ml, kan ook besloten worden tot verdere escalatie naar stadium 3 en vermoedelijke dialysenood. Huidige definitie van niervervangende therapie Ontelbare afkortingen worden in de ICUliteratuur terug gevonden om een vernieuwende dialyse techniek te omschrijven [7]. Vele decennia geleden werd de nefroloog en de dialyseverpleging op de ICU uitgenodigd bij nood aan niervervangende therapie. Tegen beter weten in, werd toen vaak een klassieke intermitterende hemodialyse (IHD) behandeling aangeboden, driemaal per week zoals bij chronische dialyse patiënten. De intensivisten ontwikkelden ondertussen een continue dialysetechniek (CRRT of Continuous Renal Replacement Therapy) om zwaar zieke ICU patiënten maximale garantie te bieden op adequate zuivering in combinatie met betere hemodynamische stabiliteit. Over de dichotomie tussen continu en intermitterend zijn talloze studies [8], opinie artikelen, reviews [9] en metaanalyses verschenen. Het besluit is, dat er voor de klassieke IHD nog zelden een rol is weg gelegd op ICU. Wanneer echter deze dialyse techniek wordt voorgeschreven met tragere pompsnelheden en aan een langere behandelduur (Prolonged Intermittent Renal Replacement Therapy of PIRRT) kan ze zich meten met de efficiëntie en tolerantie van CRRT [10]. De term SLEDD staat voor Slow Low Efficiency Daily Dialysis en wordt vervangen door PIRRT.

Tabel 1: Intermittent HemoDialysis (IHD) versus Continuous Renal Replacement Therapy (CRRT) en Prolonged Intermittent Renal Replacement Therapy (PIRRT) IHD CRRT PIRRT Klaring Diffusie Diffusie/Convectie Diffusie/Convectie Machine Standaard dialyse Prismaflex Standaard of Prismaflex Bloedpomp 350 ml/minuut 150200 ml/minuut 150350 ml/minuut Dialysaatpomp 500 ml/minuut 0 tot 30 ml/minuut 150350 ml/minuut Behandelingsduur 34 uur Continu 612 uur Frequentie 3 x/week Continu 3 tot 7 x/week Wanneer Overdag Continu Overdag/ s Nachts Anticoagulatie Met of zonder Citraat/Heparine Met of zonder Vaattoegang Fistel/Katheter Katheter Katheter Ultrafiltratie Tot 1000 ml/uur 100250 ml/uur Tot 500 ml/uur Dialyse Verpleging Aanwezig Afwezig Wisselend Kostprijs Moet CRRT laagdrempelig toegepast worden? Hoe definiëren de auteurs laagdrempelig of vroegtijdig [11,12]. Zelden is het tijdstip van de renale beschadiging gekend, bijvoorbeeld zware vasculaire (met aortaklem boven de nierarteriën) of coronaire heelkunde (tijdelijke hartlong machine). Maar meestal is een langgerekte aanval op de nieren (kidney attack [13]) aanwezig waarbij een uitputtingsslag optreedt en één na één de nefronen worden uitgeschakeld. Het instellen van niervervangende therapie kan vroegtijdig gebeuren wanneer het behandelend team er zeker van is dat niet meer op de natieve nierwerking kan gerekend worden om de huidige ziektetoestand te overwinnen. Het vertrouwen en de ervaring in dialyse technieken van de medisch equipe kan deze beslissing dan nog bijsturen. Sommige auteurs spreken zelfs van permissive hypofiltration [14] in analogie met permissive hypercapnia. Deze hypothese benadrukt dat snel stoppen met futiele pogingen om de hemodynamiek en de diurese te herstellen waarschijnlijk de kans op hypervolemie en op bijwerkingen door vasopressoren vermindert. Dit betekent wel dat vroegtijdig met een dialyse techniek ter hulp moet geschoten worden. Anderzijds kan ook gewacht worden tot levensbedreigende klinische of biochemische complicaties van nierfalen opduiken. Op die manier worden patiënten, waarvan sommige mogelijk spontaan herstellen, niet onnodig bloot gesteld aan katheters en ontstolling.

Om deze pertinente klinische vraag te beantwoorden zijn meerdere klinische studies aan de gang of recent afgerond waarbij het vroeg en laattijdig starten van dialyse worden vergeleken. Zoals vaker verschillen deze studies wat betreft inclusie criteria en definities. Bijna allen volgen ze de patiënten tot 90 dagen na inclusie. De IDEALICU studie randomiseert patiënten met septische shock en AKI graad 3 tussen vroegtijdige RRT met name binnen 12 uur na diagnose en laattijdig (na 48 tot 60 uur). De AKIKI studie wil beademde patiënten of patiënten onder vasopressie includeren van zodra AKI graad 3 (door Acute Tubulus Necrose) wordt vastgesteld. Ofwel wordt AKI onmiddellijk gestart (binnen 6 uur) ofwel laattijdig (wanneer door het nierfalen ernstige complicaties ontstaan); De STARTAKI trial wil patiënten insluiten indien ze een AKI graad 2 of meer vertonen. Ofwel wordt RRT gestart binnen 12 uur, ofwel wordt de patiënt gedurende de volgende 7 dagen opgevolgd waarbij enkel dialyse gestart wordt bij gevaarlijke complicaties; De ELAIN studie tenslotte richt zich eveneens tot patiënten in AKI graad 2 en 3, maar wil ook een positieve NGAL als biomarker van ernstige nierschade. De vermoedelijk reden voor de AKI moet ernstige sepsis zijn. Indien redelijkerwijze een ernstige evolutie AKI wordt veronderstelt, randomiseert deze studie tussen snel starten (binnen de 8 uur na diagnose) en laattijdig (indien complicaties). Inmiddels werden twee van deze vier klinische studies beëindigd en gepubliceerd. De AKIKI studie was negatief [15]: er kon geen verschil tussen vroeg en laattijdig starten aangetoond worden, wat betreft de mortaliteit na 60 dagen. In deze studie was er zelfs een toegenomen risico op katheter gerelateerde bloedstroom infecties bij de vroegtijdige starters. De ELAIN studie [16] daarentegen was positief, zowel wat betreft overleving, als de meeste secundaire eindpunten (nierfunctie recuperatie, aantal dialysedagen, ziekenhuisverblijf). Waarom deze twee studies een verschillende uitkomst aantonen is moeilijk te verklaren [17]. De ELAIN studie die positief was, gebeurde in één universitair ziekenhuis in Duitsland, terwijl de AKIKI studie multicentrisch georganiseerd was. De inclusie op basis van AKI graad 2 en een pathologische pngal bij de ELAIN studie wijst mogelijk dat nog vroeger gestart werd en alleen bij patiënten met reële nierschade die misschien niet altijd aanwezig was bij inclusie van de AKIKI studie. In deze laatste studie bleek namelijk dat in de laattijdig gerandomiseerde groep, bij 1 op 2 van de patiënten geen dialyse noodzakelijk. Tenslotte vormt hypervolemie of volume overload de meest risicovolle complicatie van een stotterende nierfunctie: in de ELAIN studie was er geen verschil in vochtbalans tussen vroegtijdig en laattijdig gestarte patiënten. Wel werd een duidelijk lagere serumconcentratie van IL6 en IL8 gevonden indien RRT vroegtijdig werd gestart, suggestief voor een immunomodulerend effect. In onderstaande tabel worden voor en nadelen van beide strategieën samen gevat. Het mag duidelijk zijn dat het definitieve antwoord op de vraag of vroegtijdig starten de regel wordt, nog niet kan gegeven worden [18]. Waarschijnlijk moeten we ons baseren op trends bij de individuele

patiënt, eerder dan op absolute cijfers van ureum/creatinine of diurese. De ADQI groep (Acute Dialysis Quality Initiative) adviseert een theoretisch concept waarbij RRT nodig is van zodra de draagkracht van de natieve nierfunctie wordt overschreden [19]. We kunnen tenslotte relatief gerust zijn: geen enkele studie tot nog toe, kon aantonen dat vroeger dialyseren, gevaarlijk is. Het enige struikelblok vormt de veneuze toegangsweg, die risico s inhoudt bij de plaatsing en bovendien kan infecteren en/of tromboseren. Om de risico s bij de plaatsing te minimaliseren wordt geadviseerd om gebruik te maken van echografische begeleiding, zeker indien geopteerd wordt voor de vena jugularis. Om infecties te vermijden moeten de geijkte richtlijnen en strikte asepsis toegepast worden. Tabel 2: Afweging van voor en nadelen bij het vroegtijdig of laattijdig starten van RRT op ICU Voordelen Nadelen Vroegtijdig starten Minder kans op opstapeling van uremische toxines Beter behoud van de vochtbalans met minder kans op hypervolemie Vroeger elimineren van septische toxines Snellere weaning van de ventilator Korter verblijf op ICU Katheterplaatsing met risico s vandien (bloeding, trombose, lijnsepsis) Moeilijkheden om juiste antibiotica spiegel aan te houden Overgevoeligheid aan componenten van het extracorporeel circuit Epuratie van nuttige producten (spoorelemenenten, vitamines) Ontstolling/bloedingsrisico Laattijdig starten Alleen patiënten die het echt nodig hebben worden geselecteerd, zodat er minder kans is dat patiënten worden bloot gesteld aan een onnodige therapie Meer kans op complicaties van AKI zoals volume overbelasting, elektrolyten stoornissen Is RRT hoogtechnologie? Een tweede discussiepunt bij continue niervervangende therapieën vormt de keuze tussen heparine (of licht moleculair gewicht heparines) en citraat als anticoagulatie[20].

Bij locoregionale anticoagulatie door middel van trinatriumcitraat, wordt calcium ontnomen aan het inkomend (arterieel) bloed, zodat de de stollingscascade geblokkeerd wordt. In de veneuze lijn moet aan het terugkerende bloed dan weer voldoende calcium toegevoegd worden om hypocalciëmie te vermijden en om de stolling te normaliseren. Verder moet kunnen gerekend worden op voldoende metabolisatie van het toegevoegde citraat bij de patiënt met AKI [21,22]. De nieuwste software aanwezig in het Prismaflex toestel maakt gebruik van een algoritme om bloedpompsnelheid, citraatinfusie en calciumsubstitutie aan elkaar aan te passen. Dit is hoogtechnologie die op een gebruiksvriendelijke manier wordt aangeboden. Toch is er een caveat: de bepaling van het geïoniseerd calcium van het circuit (na de citraatinfusie) via de klassieke bloedgastoestellen verloopt niet altijd feilloos. En wanneer de citraatinfusie gebaseerd op onpreciese informatie telkens verhoogd wordt (volgens protocol) kan een te hoge bloed citraatconcentratie bij de patiënt ontstaan met aanleiding tot te lage geïoniseerde calciumspiegel wat dan weer de nood aan calciumcorrectie opdrijft. Indien citraat anticoagulatie op een veilige en correcte manier wordt toegepast, lijkt de filteroverleving langer te zijn. Een mortaliteitsverbetering kon niet aangetoond worden, maar de nood aan bloedtransfusie is duidelijk minder in vergelijking met heparine ontstolling [23]. Voorlopig adviseren de internationale richtlijnen om te ontstollen met citraat van zodra enig bloedingsrisico kan vermoed worden. Echter, indien de patiënt therapeutisch ontstold moet worden, kan uiteraard klassieke heparine of LMWheparine aangewend worden. Besluit Wanneer AKI optreedt op ICU is dit een gevolg van ernstige morbiditeit. Aan deze zwaar zieke patiënten moet een vorm van niervervangende therapie worden aangeboden die in staat is de verwikkelingen van acute nierinsufficiëntie te remediëren zonder de veiligheid van de patiënten te compromitteren. Continue vormen van dialyse met een ingebouwd protocol voor citraat anticoagulatie kunnen de gouden standaard worden want ze belichamen een hoogtechnologische behandeling die op een laagdrempelige manier in alle ICU s ter beschikking is. Referenties [1] Vinsonneau C, AllainLaunay E, Blayau C, Darmon M, Ducheyron D, Gaillot T, et al. Renal replacement therapy in adult and pediatric intensive care : Recommendations by an expert panel from the French Intensive Care Society (SRLF) with the French Society of

Anesthesia Intensive Care (SFAR) French Group for Pediatric Intensive Care Emergencies (GFRUP) the French Dialysis Society (SFD). Ann Intensive Care. 2015 Dec;5(1):58 [2] Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Acute Kidney Injury Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury. Kidney Int. 2012;Suppl. 2012(2):1 138 [3] Macedo E, Bouchard J, Soroko SH, Chertow GM, Himmelfarb J, Ikizler TA, et al. Fluid accumulation, recognition and staging of acute kidney injury in criticallyill patients. Critical Care. 2010;14(3):R82 [4] Bagshaw SM, Bellomo R. Cystatin C in acute kidney injury. Cur Opin Crit Care. 2010 Dec;16(6):533 9 [5] Vijayan A, faubel S, Askenazi DJ, Cerda J, Fissell WH, Heung M, et al. Clinical Use of the Urine Biomarker [TIMP2] [IGFBP7] for Acute Kidney Injury Risk Assessment. Am J Kidney Dis. 2016 Mar 4 [6] Koyner JL, Davison DL, BrashaMitchell E, Chalikonda DM, Arthur JM, Shaw AD, et al. Furosemide Stress Test and Biomarkers for the Prediction of AKI Severity. J Am Soc Nephrol. 2015 Feb 5 [7] Hoste EAJ, Dhondt A. Clinical review: use of renal replacement therapies in special groups of ICU patients. Critical Care. 2012;16(1):201 [8] Truche AS, Darmon M, Bailly S, Clec'h C, Dupuis C, Misset B, et al. Continuous renal replacement therapy versus intermittent hemodialysis in intensive care patients: impact on mortality and renal recovery. Intensive Care Med. 2016 Sep;42(9):1408 17 [9] Palevsky PM. Renal Replacement Therapy in Acute Kidney Injury. Advances in Chronic Kidney Disease. Elsevier Inc; 2013 Jan 1;20(1):76 84 [10] Edrees F, Li T, Vijayan A. Prolonged Intermittent Renal Replacement Therapy. Advances in Chronic Kidney Disease. 2016 May;23(3):195 202 [11] Wierstra BT, Kadri S, Alomar S, Burbano X, Barrisford GW, Kao RLC. The impact of "early" versus late initiation of renal replacement therapy in critical care patients with acute kidney injury: a systematic review and evidence synthesis. Critical Care. 2016;20(1):122 [12] Joannidis M, Forni LG. Clinical review: timing of renal replacement therapy. Critical Care. 2011;15(3):223 [13] Ronco C. Kidney attack: overdiagnosis of acute kidney injury or comprehensive definition of acute kidney syndromes? Blood Purif. 2013;36(2):65 8 [14] Chawla LS, Kellum JA, Ronco C. Permissive hypofiltration. Critical Care. 2012;16(4):317 [15] Gaudry S, Hajage D, Schortgen F, MartinLefevre L, Pons B, Boulet E, et al. Initiation Strategies for RenalReplacement Therapy in the Intensive Care Unit. N Engl J Med. 2016 May 15

[16] Zarbock A, Kellum JA, Schmidt C, Van Aken H, Wempe C, Pavenstädt H, et al. Effect of Early vs Delayed Initiation of Renal Replacement Therapy on Mortality in Critically Ill Patients With Acute Kidney Injury: The ELAIN Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016 May;315(20):2190 9 [17] Wyatt CM, Coca SG. Timing is everything? Reconciling the results of recent trials in acute kidney injury. Kidney Int. 2016 Aug 26 [18] Xu Y, Gao J, Zheng X, Zhong B, Na Y, Wei J. Timing of initiation of renal replacement therapy for acute kidney injury: a systematic review and metaanalysis of randomizedcontrolled trials. Clin Exp Nephrol. 2016 Aug 2 [19] Cerda J, Baldwin I, Honore PM, Villa G, Kellum JA, Ronco C, et al. Role of Technology for the Management of AKI in Critically Ill Patients: From Adoptive Technology to Precision Continuous Renal Replacement Therapy. Blood Purif. 2016 Aug 26;42(3):248 65 [20] Fiaccadori E, Pistolesi V, Mariano F, Mancini E, Canepari G, Inguaggiato P, et al. Regional citrate anticoagulation for renal replacement therapies in patients with acute kidney injury: a position statement of the Work Group Renal Replacement Therapies in Critically Ill Patients of the Italian Society of Nephrology. J Nephrol. 2015 Jan 14 [21] Morabito S, Pistolesi V, Tritapepe L, Fiaccadori E. Regional Citrate Anticoagulation for RRTs in Critically Ill Patients with AKI. Clin J Am Soc Nephrol. 2014 Dec 5;9(12):2173 88 [22] Oudemansvan Straaten HM, Ostermann M. Benchtobedside review: Citrate for continuous renal replacement therapy, from science to practice. Critical Care. 2012 Dec 7;16(6):249 [23] Stucker F, Ponte B, Tataw J, Martin PY, Wozniak H, Pugin J, et al. Efficacy and safety of citratebased anticoagulation compared to heparin in patients with acute kidney injury requiring continuous renal replacement therapy: a randomized controlled trial. Critical Care. 2015;19:91