(neo)adjuvante hormoontherapie Stand van zaken Erik Blok Afdeling Heelkunde / Medische Oncologie LEIDS UNIVERSITAIR MEDISCH CENTRUM
Inhoud 1. Casus 2. Biologie en behandelopties 3. Adjuvante therapie: de eerste 5 jaar 4. Verlengde adjuvante therapie 5. Neo-adjuvante therapie 2 BVN hormoontherapie
Maar eerst! Eerste resultaten twee nieuwe (fictieve) medicijnen Behandeling A Na operatie 100 patienten behandeld, 100 patienten niet behandeld 50% (!) minder uitzaaiingen bij behandelde patienten Behandeling B Na de operatie 100 patienten behandeld, 100 patienten niet behandeld Maar 1 patient heeft er baat bij gehad 3 BVN hormoontherapie
Welke behandeling gaan we sponsoren? Behandeling A of behandeling B? A=B! 100 patienten behandeld, 100 patienten niet behandeld 1 uitzaaiing in behandelde groep, 2 uitzaaiingen in niet-behandelde groep 50% afname (Hazard ratio (HR)= 0.5) Maar 1% van de patienten heeft baat, 99% onnodig behandeld Beiden waar! Interpretatie afhankelijk van de situatie 4 BVN hormoontherapie
Casus Mw X, 58 jaar 5 jaar geleden een mammacarcinoom 1.5cm, graad 2, ER+, PR+, HER2- Geen lymfeklieren positief Behandeld met 5 jaar letrozol Patiente komt op de poli voor laatste controle: Geen aanwijzingen voor uitzaaiingen Bijwerkingen hormoontherapie goed verdragen, alleen wat opvliegers af en toe Vraag van patiente: Dokter, de hormoontherapie geeft mij een beschermd gevoel. Heeft het zin als ik ermee door ga? 5 BVN hormoontherapie
Borstkanker 75% hormoongevoelig Teveel oestrogeenreceptor en/of progesteronreceptor Als oestrogeen of progesteron aan receptor bindt: Groeiprikkel 6 BVN hormoontherapie
Vroeger George Beatson, The Lancet, 1896 7 BVN hormoontherapie
Premenopausale patient LHRH-agonisten Operatie of bestraling Tamoxifen 8 BVN hormoontherapie
Postmenopausale patient Aromatase remmers Tamoxifen 9 BVN hormoontherapie
Adjuvante therapie Chemotherapie en/of hormoontherapie In principe behandeling gezonde patiënt Behandelen van microscopisch kleine uitzaaiingen Voorkomen van grote uitzaaiingen Voorkomen van mortaliteit 10 BVN hormoontherapie
Adjuvante hormoontherapie (postmenopausaal) Behandelduur Ooit begonnen met enkele maanden tamoxifen Daarna 2 jaar tamoxifen 5 jaar tamoxifen bleek nog beter (Sacco et al, 2003) 2004-2005: aromataseremmers bleken nog ietsje beter, zowel alleen als in combinatie Huidige hormoontherapie schema s 5 jaar tamoxifen 5 jaar aromataseremmer (AI: letrozol, anastrozol, exemestaan) 5 jaar een combinatie (beginnen met 2-3 jaar tam, daarna AI) 11 BVN hormoontherapie
Wat zijn de verschillen? Meta-analyse, EBCTCG, Lancet 2015 12 BVN hormoontherapie
Wat zijn de verschillen? Meta-analyse, EBCTCG, Lancet 2015 5 jaar tam vs 5 jaar AI: 3.6% winst na 10 jaar 5 jaar tam vs combinatie: 2% winst na 10 jaar Combinatie vs 5 jaar AI: 0.7% winst na 7 jaar Huidige richtlijn: 5 jaar een AI of 5 jaar combinatiebehandeling (2-3 jaar tam, gevolgd door AI) 13 BVN hormoontherapie
Tamoxifen vs aromataseremmers Bijwerkingen Tamoxifen Trombose risico: longembolie Gynaecologische klachten Risico op endometriumcarcinoom (baarmoeder) Aromataseremmers Gewrichtsklachten Opvliegers Botontkalking 14 BVN hormoontherapie
Risico na de eerste 5 jaar Hoeveel procent van alle recurrences valt na de eerste 5 jaar? A. 0-5% B. 10% C. 25% D. >50% Brewster et al, JNCI 2008: 5 jaar: ongeveer 10% van alle patienten 10 jaar: ongeveer 20% 15 BVN hormoontherapie
Langdurig risico Pan et al, ASCO 2015 16 BVN hormoontherapie
Waarom stoppen na 5 jaar hormoontherapie? + Langer behandelen langer effect (?) + Veiligheidsgevoel - Bijwerkingen! - Resistentie (?) 17 BVN hormoontherapie
Verlengde hormoontherapie Na 5 jaar tamoxifen Nog eens 5 jaar tamoxifen 5 jaar een AI 95 vs 91% 18 BVN hormoontherapie
Verlengde hormoontherapie Na een aromataseremmer Tot nu toe weinig bekend In december op SABCS 3 studies tegelijkertijd 2 Nederlandse studies! 19 BVN hormoontherapie
SABCS 2016 NSABP B-42 (amerikaans) Na 5 jaar AI of combinatieschema: Nog eens 5 jaar AI (letrozol) of een placebo Geen significant verschil Mogelijk wel in de groep die met tamoxifen is begonnen DATA trial (Nederlands, PI Vivianne Tjan Heijnen, MUMC) Na 2-3 jaar tamoxifen: 3 jaar of 6 jaar anastrozol Geen significant verschil Mogelijk wel bij klierpositieve patienten IDEAL (Nederlands, PI Cornelis van de Velde, LUMC) Na 5 jaar hormoontherapie (88% een AI): 2.5 of 5 jaar letrozol Geen significant verschil Mogelijk wel bij patienten die met tamoxifen zijn begonnen én N+ zijn Alle studies: meer/langere bijwerkingen 20 BVN hormoontherapie
Wat voor getallen? HR: 1.08 (0.79-1.48) P-value 0.64 DMFI 5 years 2.5y: 6.1% 5y: 7.1% OS 5 years 2.5y: 93.5% 5y: 92.6% HR: 1.08 (0.81-1.45) P-value: 0.59 21 BVN hormoontherapie
Compliance 22 BVN hormoontherapie
(poging tot) Conclusie 23 BVN hormoontherapie
Wie wel en wie niet verlengen? 5 jaar tamoxifen: altijd (met 5 jaar tam of AI) 5 jaar AI: verlengen niet zinvol Combinatieschema: Alleen bij hoog-risico (N+) Keuze voor eerste 5 jaar behandeling lijkt belangrijk! Wel korte follow-up tot nu toe Wachten op nieuwe richtlijn 24 BVN hormoontherapie
Terug naar de casus Mw X, 58 jaar 5 jaar geleden een mammacarcinoom 1.5cm, graad 2, ER+, PR+, HER2- Geen lymfeklieren positief Behandeld met 5 jaar letrozol Patiente komt op de poli voor laatste controle: Geen aanwijzingen voor uitzaaiingen Bijwerkingen hormoontherapie goed verdragen, alleen wat opvliegers af en toe Vraag van patiente: Dokter, de hormoontherapie geeft mij een beschermd gevoel. Heeft het zin als ik ermee door ga? 25 BVN hormoontherapie
26 BVN hormoontherapie
Premenopauzale adjuvante hormoontherapie Zelfde principe: wegnemen hormonale prikkel Eierstokken Chirurgisch Met medicatie Andere aanmaak oestrogenen blokkeren (AI) Receptor blokkeren (tamoxifen) 27 BVN hormoontherapie
Huidige behandelingen Na adjuvante chemotherapie 5 jaar tamoxifen Ablatie (uitschakelen eierstokken) indien Leeftijd <35 Patiënt blijft premenopausaal ondanks chemo 10 jaar bij hoog-risico Na 2.5-3 jaar opnieuw menopausale status beoordelen Indien postmenopausaal: overschakelen op AI Indien nog steeds premenopausaal: door met huidig beleid 28 BVN hormoontherapie
Nieuw bewijs (2014) SOFT & TEXT trials Ovarian suppression + AI Ovarian suppression + tamoxifen 29 BVN hormoontherapie
Afwachten nieuwe richtlijn Waarschijnlijk: Low-risk: tamoxifen (overschakelen naar AI indien postmenopausaal) High-risk (indien indicatie chemo): Uitschakelen eierstokken icm AI 30 BVN hormoontherapie
Neo-adjuvante hormoontherapie Steeds vaker neo-adjuvante chemotherapie Voordelen tov adjuvante therapie Operatie makkelijker Effect van middel evalueren (in de toekomst wellicht) geen operatie na volledige remissie Sterk hormoongevoelige tumoren: hormoontherapie werkt goed Chemotherapie werkt vaak minder goed (vooral lobulaire tumoren) Bij bepaalde groep neo-adjuvante chemo vervangen door hormoontherapie? 31 BVN hormoontherapie
Nieuwe studie: NEOLBC 32 BVN hormoontherapie
Take-home message Adjuvante behandeling postmenopausale patient Langere behandeling niet altijd nodig Adjuvante behandeling premenopausale patient Grotere rol voor AIs Neo-adjuvante behandeling Steeds meer in opkomst Vooral voor oudere/zwakkere of sterk hormoongevoelige patienten 33 BVN hormoontherapie
Dank voor uw aandacht! e.j.blok@lumc.nl Acknowledgements Judith Kroep Gerrit-Jan Liefers Hein Putter Elma Meershoek-Klein Kranenbarg Cock van de Velde 34 BVN hormoontherapie
Risico van eerder stoppen met hormoontherapie? Oude studie: 2 vs 5 jaar tamoxifen 28.4% vs 23.5% na gemiddeld 5 jaar follow-up 36 BVN hormoontherapie
Pauze in therapie? MA.17 trial: 5 jaar letrozol of placebo na 5 jaar tamoxifen Bij interim-analyse zeer gunstige uitkomsten Deblindering: 66% van placebo groep stapt over op letrozol 37 BVN hormoontherapie
Pauze in therapie? (2) Weinig onderzocht bij borstkanker, wel bij prostaatkanker SOLE trial: 38 BVN hormoontherapie
Andere optie: Bijwerkingen AI: Overschakelen naar andere AI Na 6 maanden 70% nog onder behandeling, met significant minder bijwerkingen (Briot et al, BCRT 2010) 50% kan uiteindelijk AI behandeling afmaken (Dubey et al, EBCC 2016, poster) Overschakelen naar tamoxifen: 39 BVN hormoontherapie
Nieuwe middelen adjuvant toepassen? Alleen in onderzoeksverband: Pallas trial met CDK4/6 remmer (palbociclib) 40 BVN hormoontherapie
41 BVN hormoontherapie
Hormoontherapie bij metastasen Afhankelijk van adjuvante behandeling Indien langer dan 1 jaar geleden, dezelfde middelen mogelijk Onderscheid pre- en postmenopausaal Nieuwere experimentele middelen resistentie tegen hormoontherapie Pathways actief ondanks hormoontherapie: Andere delen van de pathway afremmen 42 BVN hormoontherapie
Nieuwe middelen Fulvestrant Everolimus CDK4/6-remmers 43 BVN hormoontherapie
Fulvestrant Lijkt op tamoxifen 100% blokkade van ER receptor Minstens gelijkwaardig aan AI Bijwerkingen: Misselijkheid Vermoeidheid Overgangsklachten 44 BVN hormoontherapie
Everolimus mtor-remmer mtor: signaalstof in de pathway die aangaat bij ER resistentie Getest na eerdere hormonale behandeling In combinatie met exemestaan Bijwerkingen Vermindering bloedcellen Mondproblemen Vermoeidheid huidreacties 45 BVN hormoontherapie
CDK4/6 remmers CDK4/6 signaalstof in dezelfde pathway als mtor Combinatie met hormoontherapie 1e lijn met letrozol/ andere AI (PALOMA2, MONALEESA2, beiden NEJM 2016) 2e lijn met fulvestrant (na standaard hormoontherapie) (PALOMA3, Lancet 2016) 46 BVN hormoontherapie
Huidig beleid Huidig beleid 1. (Inductie postmenopausaal) 2. AI 3. (Tamoxifen: bij niet verdragen AI) 4. Exemestaan+everolimus 5. Fulvestrant Verwachte aanpassingen richtlijnen Integratie CDK4/6 remmers in 1e en 2e lijn 47 BVN hormoontherapie