Toezicht op klinisch onderzoek - bevindingen vanuit de praktijk

Toezicht op klinisch onderzoek - bevindingen vanuit de praktijk Namens Deelprogramma Klinisch Onderzoek, IGZ Spreker Dr. ir. J. Eland-Gerritsen Coördinerend/Specialistisch Senior inspecteur

Inhoud Toezicht op klinisch onderzoek Thematoezicht Geneesmiddelenonderzoek met Kinderen Aanbevelingen

Toezicht op klinisch onderzoek Alle WMO-plichtig onderzoek in Nederland 2009: 1884 studies, waarvan 622 geneesmiddelenstudies 2010: 1702 studies, waarvan 533 geneesmiddelenstudies 2011: 1827 studies, waarvan 548 geneesmiddelenstudies (Bron: jaarverslagen CCMO 2009, 2010, 2011) Toetsingskader: WMO, inclusief ICH-GCP voor geneesmiddelenstudies Art. 28 Met het toezicht op de naleving van het bepaalde bij of krachtens deze wet zijn belast de bij besluit van Onze Minister aangewezen ambtenaren van het Staatstoezicht op de volksgezondheid Aanpalende wet- en regelgeving: Geneesmiddelenwet, Annex 13 (GMP Volume 4), Wet Bescherming Persoonsgegevens etc.

Geneesmiddelenketen

IGZ-effectketen Meetbaar aan ondertoezichtgestelden Meetbaar aan patiënt/ cliënt/burger Meetbaar aan IGZ Beleid van bewindslieden (en lagere overheden) Verzekeraars Nalevingseffect Volksgezondheids effect Mensen, middelen & informatie Werkwijzen& activiteiten Producten Burgers Media IGZ (toezicht en opsporing) Koepels, branches, wetenschappelijke verenigingen

Gewenste effecten toezicht klinisch onderzoek Volksgezondheidseffect Veilige studies: vertrouwen, vermijdbare deaths/disabilities, uitkomsten transparant Betrouwbare geneesmiddelen: effectiviteit (validiteit studie/data), veiligheid (bijwerkingen) Nalevingseffect (voorbeeld) Ieder centrum een kwaliteitssysteem voor klinisch onderzoek Geschoolde onderzoekers (bevoegd en bekwaam) Minder kritische bevindingen

Toezicht op klinisch onderzoek Inspecties eigener beweging Incidenten toezicht: meldingen, triggers Thematoezicht: KO in kinderen, CRO s (2012-2014) Risicoindicatoren toezicht: risicomodel Inspecties op verzoek CCMO n.a.v. meldingen/triggers/signalen/beoordeling CBG in kader van registratiedossier EMA, CMD in kader van registratiedossier, risico s of triggers

Thematoezicht geneesmiddelenonderzoek met kinderen Project met als doel: Inzicht verkrijgen in de kwaliteit van medisch-wetenschappelijk geneesmiddelenonderzoek bij kinderen (<18 jaar) in Nederland Verbetering van de kwaliteit van uitvoering van onderzoek Aanbevelingen

Afbakening studies Alle goedgekeurde geneesmiddelenstudies met minderjarigen in 2007 1841 studies waarvan 276 minderjarig/wilsonbekwaam waarvan 36 goedgekeurde geneesmiddelenstudies met minderjarigen (wb en wo) Toepassing risicomodel KO (RIVM) 36 studies 14 studies nadere informatie opgevraagd (protocol, PIF, procedures en contracten) 6 studies geselecteerd voor inspectie

Uitkomsten risicomodel 250 200 200 160 160 175 175 150 100 105 105 66 100 90 90 120 120 72 144 128 120 144 84 112 96 140 120 72 75 105 140 50 40 45 40 50 48 40 48 15 16 0 Score = Occurrence x Exposure x Harm

Resultaten (1) Selectie 1 laag (40), 1 midden (105), 4 hoog (140, 144, 175, 175) Kwalitatief onderzoek 6 studies (9 rapporten) Verrichter: 3 industrie (waarvan 1 buiten NL) 3 academia Uitvoerder: 4 academia, 1 ziekenhuis, 1 onderzoeksbureau 9 rapporten, waarvan 2 in het Engels

Resultaten (2) 125 bevindingen 6 kritische bevindingen 80 ernstige bevindingen 39 bevindingen

Gradatie bevindingen Kritische bevinding Condities, praktijken of processen die een gevaar vormen voor de rechten, veiligheid en het welzijn van de proefpersonen en/of de kwaliteit en integriteit van de verkregen gegevens Ernstige bevinding Condities, praktijken of processen die een gevaar kunnen vormen voor de rechten, veiligheid en het welzijn van de proefpersonen en/of de kwaliteit en integriteit van de verkregen gegevens Bevinding - Condities, praktijken of processen die afwijken van de norm maar die niet direct een gevaar vormen voor de rechten, veiligheid en het welzijn van de proefpersonen en/of de kwaliteit en integriteit van de verkregen gegevens

Studie Kenmerk Verrichter/Uitvoerder Bevindingen 1 Multicenter, Phase 3 en open-label safety study 2 Multicenter, open-label safety study Industrie/Algemeen zkhs 7/13 Geen kritische Industrie/Onderzoeksbureau 14 1 kritische 3 Monocenter, open-label pilot study Academisch/Academisch zkhs 26 2 kritische 4 Multicenter, toediening geneesmiddel met medisch hulpmiddel Academisch/Academisch zkhs 15/10 1 kritische (vd 15) 5 Multicenter, Phase 2/3 Industrie/Academisch zkhs Geen rapport/11 Geen kritische 6 Multicenter, therapy on minimalizing side effect Academisch/Academisch zkhs 16/13 2 kritische (vd 16)

Resultaten (3) Onderwerpen inspectie: Organisatie van de studie en onderzoekslocatie Personeel Protocol en goedkeuring Uitvoering van de studie Onderzoeksproduct Data management en statistische analyse Veiligheid Kwaliteitsbewaking en studieprocedures Monitoring en auditing Source Data Verification Overige zaken

Informed consent Kritische en ernstige bevindingen: Geen gesprek tussen onderzoeker en ouders/proefpersoon IC niet altijd door arts ondertekend Datum ondertekening identiek proefpersoon/arts terwijl ICF was opgestuurd IC s onvolledig, niet juist ondertekend bijv. 1 ouder, 1 mist, enkele niet voor de start van de studie Huisarts is niet ingelicht, terwijl dit wel in IC stond Procedure voor afnemen informed consent afwezig Ondertekening van conceptversies van het informed consent Voorafgaand aan deelname aan een klinisch onderzoek moet van elke proefpersoon een informed consent worden verkregen, die geheel vrijwillig gegeven is (ICH-GCP 2.9)

Persoonlijke levensfeer Kritische bevinding: De uitvoerder heeft gegevens die direct herleidbaar zijn naar de proefpersonen gecommuniceerd naar de verrichter van deze studie. Hierdoor is de persoonlijke levenssfeer van de proefpersoon aangetast. De vertrouwelijkheid van de documenten waarmee proefpersonen kunnen worden geïdentificeerd moet worden beschermd, waarbij de regels voor privacy en vertrouwelijkheid moeten worden nageleefd in overeenstemming met de relevante wettelijke vereisten (ICH-GCP 2.11)

Onderzoeksproduct Kritische en ernstige bevindingen: Er was geen apotheker op de onderzoekssite betrokken bij de studie, recepten waren afwezig Het geneesmiddel dat in deze studie is gebruikt, is niet aangemerkt als geneesmiddel voor onderzoek terwijl dit wel had gemoeten gezien het feit dat de combinatie van de vernevelaar samen met het geneesmiddel voor een andere verdeling in de longen zorgde. Het onderzoeksproduct was niet als studiemedicatie aangemerkt en werd uit de medicatiekast gehaald. Onderzoeksproducten moeten worden gefabriceerd, gehanteerd en opgeslagen conform GMP. Zij moeten worden gebruikt in overeenstemming met het goedgekeurde protocol (ICH-GCP 2.12)

Veiligheid Ernstige bevindingen: Er was geen procedure beschikbaar die concreet beschrijft hoe bijwerkingen in deze studie gemeld en beoordeeld moeten worden In het protocol staat onvoldoende studie-specifiek uitgewerkt welke bijwerkingen als SAEs en SUSARs worden beschouwd De taken en het mandaat van de Data Safety Monitoring Board waren niet omschreven De overwegingen bij de beoordeling van de bijwerkingen waren niet gedocumenteerd en de SAE s niet tijdig gerapporteerd Een klinisch onderzoek mag alleen worden opgezet en voortgezet als de te verwachten voordelen de risico s rechtvaardigen (ICH- GCP 2.2)

Kwaliteitsbewaking en studieprocedures Ernstige bevindingen: Een kwaliteitssysteem voor de opzet en uitvoer van klinisch onderzoek ontbreekt ten tijde van de studie. Voor deze studie specifiek, maar ook voor onderzoek in de instelling in het algemeen Er zijn geen specifieke procedures voor de uitvoering van de studie, bijvoorbeeld betreffende het melden van bijwerkingen, het verkrijgen van informed consent en rondom het onderzoeksproduct Er moeten systemen worden ingevoerd met procedures die de kwaliteit van elk aspect van het onderzoek waarborgen (ICH-GCP 2.13)

Monitoring en auditing Ernstige bevindingen: Er was geen monitoring of audit plan aanwezig Ten tijde van de studie vond geen monitoring plaats van klinisch onderzoek in het algemeen en de geïnspecteerde studie in het bijzonder De onderzoeker heeft monitoring taken uitgevoerd Alle informatie betreffende een klinisch onderzoek moet op zodanige wijze worden vastgelegd, behandeld en opgeborgen dat deze beschikbaar is voor nauwgezette rapportage, interpretatie en verificatie (ICH-GCP 2.10) Er moeten systemen worden ingevoerd met procedures die de kwaliteit van elk aspect van het onderzoek waarborgen (ICH-GCP 2.13)

Source data verification Kritische en ernstige bevindingen: Brondocumenten waren niet voor alle proefpersonen meer aanwezig doordat deze vernietigd waren In het protocol was niet uitgewerkt wat de brongegevens zijn. Hierdoor was source data verification arbitrair. Niet alle informatie in de studie werd genoteerd in het CRF, een aantal parameters werd ook via e-mail uitgewisseld Bij een beperkte SDV werden een aantal onjuiste invoeringen aangetroffen Alle informatie betreffende een klinisch onderzoek moet op zodanige wijze worden vastgelegd, behandeld en opgeborgen dat deze beschikbaar is voor nauwgezette rapportage, interpretatie en verificatie (ICH-GCP 2.10)

Interpretatie resultaten Bevindingen zijn niet uniek voor KO met kinderen, maar meer algemeen van aard Scholing lijkt steeds meer op orde, meer naleving wet en regelgeving is noodzakelijk Bij de commerciële studies is de monitoring en source data verification op orde Niet alle centra hebben een kwaliteitssysteem voor klinisch onderzoek, een eerste vereiste Dilemma zorg vs. onderzoek: Het doen van onderzoek stelt andere eisen dan het verlenen van zorg: naast patiëntveiligheid gaat het ook om de integriteit van de verkregen data

Ontwikkelingen in klinisch onderzoek Professionalisering van het veld qua scholing en kwaliteitssysteem NFU rapport Kwaliteitsborging Masterplan DCTF Kwaliteitskaders Etc. Digitalisering: EPD, e-crf, e-trials Andere beroepen in de gezondheidszorg, bijv. nurse practitioners, physician assistant Aandacht voor wetenschappelijke integriteit (commissie Schuyt)

Veranderingen wetgeving klinisch onderzoek Tweede evaluatie WMO, maart 2012 Commissie Doek (onderzoek met kinderen) Opvolging aanbevelingen Propatria (melden SAE s) Revisie 2001/20/EG: focus op harmonisatie (wordt Verordening) Onderscheid WMO/ niet-wmo-plichtige studies (Toetsingskader)

Aanbevelingen en conclusies voor het veld Uitvoering van klinisch geneesmiddelenonderzoek (met kinderen) kan verbeterd worden Kwaliteitssysteem noodzakelijke voorwaarde voor doen van goed onderzoek Meer aandacht voor het onderzoeksproduct status drug accountability Intensievere monitoring noodzakelijk ten behoeve van naleving van de wet- en regelgeving Aandacht voor ICF (en assent) en privacy Veiligheid gedurende het onderzoek (DSMB, melden SAEs) Kwaliteit van de onderzoeksdata Bouw, implementeer en monitor!

Aandachtspunten vanuit IGZ Papieren werkelijkheid vs. reality check : meer aandacht voor uitvoering van het onderzoek in de praktijk (we vertrouwen op het systeem) Project naar kwaliteit van CRO s Medische hulpmiddelen: meer aandacht vereist Toezicht meer risicogestuurd en waar mogelijk systeemtoezicht Meer toezichts- dan wel handhavingsmogelijkheden wenselijk?

Tenslotte Dank voor uw aandacht