Het Hodgkin-lymfoom: op weg naar een behandeling op maat

Het Hodgkin-lymfoom: op weg naar een behandeling op maat Auteur Trefwoorden J.M.M. Raemaekers cardiovasculair, gecombineerde behandelingsmodaliteit, Hodgkin-lymfoom, secundaire maligniteiten Samenvatting De behandeling van patiënten met een Hodgkinlymfoom verandert voortdurend met als doel de langetermijntoxiciteit te verminderen, met een gelijkblijvende of zelfs verbeterde tumorcontrole. Bij patiënten met stadia-i- of -II-Hodgkin-lymfomen is het belangrijk om het optreden van de secundaire solide tumoren en de cardiovasculaire schade te beperken. Dit gebeurt door het verkleinen van bestralingsvelden in de met chemotherapie gecombineerde behandelingsopzet. Een behandeling met drie tot vier cycli (afhankelijk van de klinisch prognostische factoren) adriamycine, bleomycine, vinblastine, dacarbazine (ABVD) in combinatie met bestraling van het initieel aangedane gebied, is thans de gouden standaard. Bij patiënten met een Hodgkin-lymfoom in een gevorderd stadium kan na een adequate chemotherapie (bijvoorbeeld zes tot acht cycli ABVD), aanvullende radiotherapie achterwege gelaten worden, mits met diezelfde chemotherapie een complete remissie is bereikt. Bij patiënten met restafwijkingen is een aanvullende bestraling van de aangedane gebieden nog steeds als standaardbehandeling geïndiceerd. Met 18 F-fluorodeoxyglucose positronemissietomografie kan hopelijk een beter onderscheid gemaakt worden tussen fibrotische en actieve tumorresten. De indrukwekkende vooruitgang in de prognose voor patiënten met een Hodgkin-lymfoom is voor een groot deel te danken aan de zorgvuldig opgezette gerandomiseerde internationale studies van voornamelijk de lymfoomgroep van de European Organization for Research and Treatment of Cancer en de Duitse Hodgkin-studiegroep. Een duidelijker pleidooi voor de inclusie van patiënten in studies is nauwelijks denkbaar. (Ned Tijdschr Hematol 2006;3:9-17) Inleiding De prognose voor patiënten met een Hodgkin-lymfoom (HL) is de laatste decennia spectaculair verbeterd. Na een adequate behandeling geneest meer dan 80% van de patiënten. De behandeling bestond tot ver in de twintigste eeuw vooral uit bestraling van lymfeklierstations boven en onder het diafragma (mantelveld- en/of omgekeerde Y). Geleidelijk namen chemotherapieschema s, zoals mitoxine, vincristine, procarbazine en prednison (MOPP), adriamycine, bleomycine, vinblastine en dacarbazine (ABVD) en het hybride MOPP/ABV-schema, een steeds belangrijker plaats in. Tegenwoordig worden combinaties van chemotherapie en radiotherapie wereldwijd als de standaardbehandeling gehanteerd. 1,2 Inmiddels hebben meerdere onderzoekers gerapporteerd over de keerzijde van de successen. In de eerste jaren na de behandeling bestaat er een verhoogd risico op het ontwikkelen van een secundaire leukemie, dat in het bijzonder gerelateerd is aan de aanwezigheid van alkylerende middelen in de chemotherapeutica. De patiënten die meer dan tien jaar overleven na hun primaire behandeling blijken een significant verhoogd risico te hebben op een secundaire solide maligniteit waaronder mammacarcinoom, een bronchuscarcinoom en huidtumoren. 3 De tumoren ontstaan vaak in het oorspronkelijke bestralingsveld. Naast secundaire maligniteiten zijn er andere ongewenste effecten op de korte en de lange termijn die om een heroverweging vragen 9

Tabel 1. Prognostische factoren voor patiënten met een Hodgkin-lymfoom in stadium I en II. Prognose EORTC-studies GHSG gunstig favorable early leeftijd <50 jaar èn 3 lymfeklierstations èn A en BSE <50 mm/uur of B en BSE <30 mm/uur èn MT-ratio <0,35 <3 lymfeklierstations èn A en BSE<50 mm/uur of B en BSE <30 mm/uur èn geen extranodale aantasting èn MT-ratio <0,35 ongunstig unfavorable intermediate * leeftijd 50 jaar òf >3 lymfeklierstations òf A en BSE>=50 mm/uur òf B en BSE >=30 mm/uur òf MT-ratio >=0,35 3 lymfeklierstations òf A en BSE 50 mm/uur òf B en BSE 30 mm/uur òf extranodale aantasting òf MT-ratio >=0,35 EORTC= European Organization for Research and Treatment of Cancer, GHSG= German Hodgkin Study Group, BSE=bezinkingsnelheid van de erytrocyten, MT-ratio=mediastinum-thorax diameterratio gemeten op het niveau van ThV-VI, *=tot voor kort werden tot de intermediate -subgroep ook patiënten gerekend met een stadium-iiia- HL. Tegenwoordig worden deze patiënten bij de gevorderde stadia geïncludeerd. van de meest geëigende therapie voor de individuele patiënt. In dit licht worden een aantal gegevens over late effecten en resultaten van de behandeling besproken. Secundaire maligniteiten Het mammacarcinoom Jonge vrouwen die voor hun dertigste levensjaar bestraald zijn, bij wie het mediastinum en/of de oksels in het bestralingsveld lagen, hebben een 2,7 maal verhoogd relatief risico (RR) op het ontwikkelen van een mammacarcinoom. 3 Bij radiotherapiedoseringen van >24 Gy neemt het RR toe tot >5. 4 Moet nu bij jonge vrouwen bestraling van de mammae achterwege gelaten worden? Enige terughoudendheid is geboden. Deze langetermijngegevens zijn verzameld bij patiënten die in de zestiger en zeventiger jaren van de vorige eeuw zijn behandeld met uitgebreide bestralingsvelden en -technieken die thans niet meer gebruikt worden. Het is maar de vraag of dezelfde risico s op een mammacarcinoom worden gezien na een moderne behandeling die bestaat uit meer gebalanceerde combinaties van chemo- en radiotherapie. Recentelijk hebben Van Leeuwen en collega s vanuit een groot Nederlands onderzoek belangwekkende gegevens toegevoegd. 4 Het verhoogde risico op een secundair mammacarcinoom bleek het meest uitgesproken bij vrouwen die na de behandeling van een HL niet snel in de postmenopauze geraakten. Vrouwen die binnen vijf jaar na de behandeling postmenopauzaal werden, hadden een RR van 0,15, terwijl vrouwen die nog langer dan vijftien jaar premenopauzaal bleven een RR van 0,91 hadden. Anders gezegd, wanneer vrouwen na hun behandeling snel postmenopauzaal worden (ten gevolge van gonadotoxiciteit van de cytostatica of bestraling van het kleine bekken), lijkt daar een beschermend effect van uit te gaan op het ontwikkelen van een secundair mammacarcinoom. Dit hormonaalgemediëerde effect kan mogelijk teniet gedaan worden door onderzoek naar chemotherapieschema s die minder gonadotoxisch zijn. Door bijvoorbeeld te kiezen voor ABVD-kuren die minder frequent een menopauzale status (en dus minder infertiliteit) induceren dan bijvoorbeeld MOPP-kuren, zou theoretisch het risico op een mammacarcinoom vergroot kunnen worden. Uiteraard geldt dit alleen in het geval van additionele bestraling van de mammae en mogelijk alleen voor de vroeger gehanteerde radiotherapietechnieken. Daarnaast moeten andere risicofactoren zoals familiaire belasting, aanwezigheid van BRCA-genmutaties, et cetera betrokken worden in de overwegingen om tot een verantwoord therapeutisch advies te komen voor de jonge vrouw met een HL. 10 v o l. 3 n r.1-2 0 0 6 n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e

Tabel 2. ABVD- en escalated BEACOPP-chemotherapieschema. ABVD adriamycine bleomycine vinblastine dacarbazine cyclusduur 28 dagen Escalated BEACOPP bleomycine etoposide adriamycine cyclophosphamide vincristine procarbazine prednison G-CSF* cyclusduur 21 dagen 25 mg/m 2 i.v. 10 mg/m 2 i.m./i.v. 6 mg/m 2 i.v. 375 mg/m 2 i.v. 10 mg/m2 i.m./i.v. 200 mg/m2 i.v. 35 mg/m2 i.v. 1.250 mg/m2 i.v. 1,4 mg/m2 (max. 2 mg) i.v. 100 mg/m2 p.o. 40 mg/m2 p.o. 300-450 microgram/dd s.c. dag 1 en 15 dag 1 en 15 dag 1 en 15 dag 1 en 15 dag 8 dag 1, 2 en 3 dag 1 dag 1 dag 8 dag 1 t/m 7 dag 1 t/m 14 dag 7 t/m 14 *G-CSF= granulocyte-colony stimulating factor Het bronchuscarcinoom Het RR op een bronchuscarcinoom bij patiënten die genezen zijn van een HL is ongeveer 4,3 ten opzichte van de normale populatie. 3 Dit verhoogde risico is gerelateerd aan de dosis radiotherapie, maar ook aan chemotherapie die alkylerende middelen bevat. 5 Indien de patiënt rookt, wordt het risico verder vergroot tot een RR van 9 in vergelijking met niet rokers. 6 Andere ongewenste effecten Cardiovasculaire schade Na de secundaire maligniteiten vormt cardiovasculaire pathologie de tweede doodsoorzaak bij patiënten die genezen zijn van hun HL. Na een gemiddelde observatieperiode van achttien jaar is het RR op cardiale dood 6,3 ten opzichte van de normale bevolking. 7 Het RR neemt 20-25 jaar na de bestraling van het mediastinale gebied nog steeds toe. Vooral patiënten die voor hun twintigste levensjaar bestraald zijn op hun mediastinum lopen een sterk verhoogd risico op het vroegtijdig ontwikkelen van cardiale pathologie. In hoeverre chemotherapie aan deze schade bijdraagt is controversieel. Uiteraard is de anthracyclinegeïnduceerde cardiomyopathie bekend, maar of voor het aantal cycli ABVD, al dan niet gecombineerd met radiotherapie, een causaal verband bestaat met het risico op vervroegde arteriosclerose is onbekend. Of het hoge dosis bleomycine, etoposide, adriamycine, cyclofosfamide, vincristine, procarbazine en prednison (BEACOPP)-chemotherapieschema additionele schadelijke effecten op hart en vaten heeft, is evenmin bekend. Gegevens van langetermijneffecten na minder uitgebreide radiotherapievelden en lagere doseringen kunnen antwoord geven op de vraag of cardiovasculaire pathologie in ernst en incidentie verminderd kan worden. Daarin moeten ook andere risicofactoren voor vervroegde cardiovasculaire schade, waaronder familiaire belasting en hyperlipidemie, betrokken worden. Infertiliteit Bij mannen zijn de zaadcellen vaak al door de ziekte zelf van inferieure kwaliteit en treedt bij >80% van de patiënten die alkylerende-middelenbevattende chemotherapie krijgen en bij 30-50% van degenen die ABVD-achtige schema s krijgen, een permanente azoöspermie op. Er zijn nog geen goede mogelijkheden om de spermatogenese te beschermen tegen de cytostatica, zodat cryopreservatie vóór de start van de behandeling vooralsnog de enige optie is. Vrouwen jonger dan 30 jaar hebben een significant 11

Tabel 3. Internationale prognostische score van Hasenclever voor patiënten met een gevorderd stadium Hodgkin-lymfoom. 22 Factor Risicogroep Aantal factoren leeftijd 45 jaar man stadium IV albumine <40 g/l Hb-gehalte <6,5 mmol/l leukocytenaantal 15x10 9 /l lymfocytenaantal <0,6x10 9 /l laag risico hoog risico 0, 1 of 2 factoren >2 factoren grotere kans om vruchtbaar te blijven na een behandeling met alkylerende middelen dan vrouwen die ouder zijn dan 30. Blumenfeld en Eckman suggereerden dat door bescherming met gonadotrofine-releasinghormoonagonisten tijdens chemotherapie infertiliteit minder vaak optreedt, namelijk bij 7% ten opzichte van >50% van de patiënten zonder bescherming. 8 Dat klinkt bemoedigend, maar het is helaas nooit prospectief onderbouwd. Andere mogelijkheden om na chemotherapie nog eigen kinderen te kunnen voortbrengen, zoals cryopreservatie van embryonen en cryopreservatie en transplantatie van het ovarium, moeten als experimenteel worden beschouwd. Deze methoden kunnen echter voor de individuele patiënt uitkomst bieden. 9 Consequenties voor de therapie Stadia I en II (vroege stadia) Ongeveer 60% van de patiënten heeft een stadium-iof -II-HL ten tijde van de diagnose. De ziekte is bij het overgrote deel van deze groep beperkt tot lokalisaties boven het diafragma. Bestraling met een dosis van 36-40 Gy van de supradiafragmale lymfeklierstations, het zogenoemde mantelveld, leidt tot een remissie bij het merendeel van deze patiënten. Bij zeker de helft van hen komen echter recidieven voor. Omdat lokalisaties in de buik ten tijde van de initiële diagnose moeilijk op te sporen zijn met de beschikbare beeldvormende technieken (aanvankelijk bipedale lymfangiografie, maar later ook echografie en CT), werd lange tijd een stageringslaparotomie uitgevoerd. Hierbij werden de milt en lymfeklieren op verschillende niveaus verwijderd en histologisch onderzocht op aantasting door het HL. Bij ongeveer 30% van de patiënten werd op deze manier een abdominale ziekte vastgesteld, waardoor een stadium I of II veranderde in een stadium III of IV. Vooral de Europeanen hebben getracht de stageringslaparotomie overbodig te maken. Enerzijds hebben zij dat gedaan door de mantelveldbestraling uit te breiden tot een zogenoemde subtotale lymfeklierbestraling ( subtotal nodal irradiation : STNI), waarbij de para-aortale lymfeklieren en de milt werden bestraald. Hierdoor daalde het aantal patiënten met een recidief significant. De STNI is lange tijd de standaardbehandeling geweest voor patiënten met een stadium-i- of -II-HL. Anderzijds hebben de Europeanen, vooral de lymfoomgroep van de European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) en later ook de Duitse Hodgkin-studiegroep ( German Hodgkin Study Group : GHSG), klinische prognostische factoren geïdentificeerd die het risico op infradiafragmale lokalisaties voorspellen, waarmee de stageringslaparotomie overbodig werd. 10,11 Bij patiënten met een laag risico werd de bestraling beperkt tot een mantelveldbestraling en degenen met een hoog risico kregen een STNI. Deze factoren worden nu wereldwijd, soms met kleine variaties, gehanteerd om een groep patiënten te selecteren met een goede prognose, en een groep met een minder goede prognose. In Tabel 1 op pagina 10 zijn de criteria van de EORTC weergegeven en ter vergelijking ook die van de GHSG. Tegenwoordig is voor patiënten met een gunstig profiel uitgebreide radiotherapie niet meer de standaardbehandeling. Hoewel een langdurige overleving bereikt wordt van >90%, is er te veel late toxiciteit. Tegenwoordig bestaat de behandeling uit een vaste combinatie van een aantal cycli chemotherapie en een beperkte bestraling van de aangetaste klieren ( involved-field -radiotherapie: IF-RT). Met de chemotherapie worden naast de bekende supradiafragmale lokalisaties ook eventuele occulte laesies infradiafragmaal behandeld. Standaard wordt drie cycli anthracyclinehoudende chemotherapie, meestal ABVD, toegediend gevolgd door IF-RT. 12 12 v o l. 3 n r.1-2 0 0 6 n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e

occulte ziekte stadiëringslaparotomie prognostische factoren toxiciteit verminderen IF-RT EF-RT mantelveld subtotale lymfklier-rt totale lymfklier-rt PS I/II: mantelveld of subtotale lymfklier-rt PS III/IV: chemotherapie laparotomie verdwijnt CSI/II favorable: subtotale lymfklier-rt CSI/II unfavorable: chemotherapie + RT geen uitgebreide RT-velden meer; combined modality : beperkt aantal cycli chemotherapie + beperkte RT H1 H2 H5 H6 H7 H8 H9 Figuur 1. Ontwikkeling van de standaardbehandeling bij patiënten met een Hodgkin-lymfoom in stadium I- of -II: met als voorbeeld de opeenvolgende EORTC-studies H1 t/m H9 (uitgevoerd in periode tussen 1966 en 2003). IF-RT= involved field - radiotherapie, EF-RT= extended-field -radiotherapie, PS=pathologisch stadium, CS=klinisch stadium. De standaarddosis radiotherapie bedraagt 36 Gy. Met dit therapeutische beleid bereiken patiënten met een gunstig stadium-i- of -II-HL een vijfjaarsprogressievrije overleving van >90%. Verwacht wordt dat er significant minder secundaire maligniteiten, cardiovasculaire schade, infertiliteit et cetera voorkomen dan met de uitgebreide, hooggedoseerde bestralingsprincipes uit het verleden of de chemotherapie met alkylerende middelen. Inmiddels proberen de onderzoekers van de EORTC en de GHSG de toxiciteit van de gecombineerde behandelingsmodaliteit verder te reduceren. De EORTC heeft geprobeerd het MOPP/ABV-hybrideschema te vervangen door een variant van het ABVD-schema, namelijk EBVP (waarbij adriamycine is vervangen door het (mogelijk) minder cardiotoxische epirubicine en dacarbazine is vervangen door prednison), in een driewekelijks schema (EORTC/ Groupe d Etude Lymphoma Adulte (GELA)-H8 studie). 13 Hoewel het EBVP-schema superieur bleek aan de STNI, was het significant minder effectief dan MOPP/ABV bij patiënten met een ongunstig profiel, zodat EBVP niet meer als een standaardschema beschouwd wordt. In de recent afgesloten EORTC/GELA-H9-studie (waarbij EBVP nog werd gebruikt) werd bij de groep met een gunstig profiel de vraag gesteld of radiotherapie achterwege gelaten kon worden bij patiënten die na EBVP een complete remissie (CR) hadden. Helaas bleek de kans op een recidief na chemotherapie alléén, significant hoger dan na de combinatie van EBVP en radiotherapie. 14 Meyer en medeauteurs rapporteerden recentelijk vergelijkbare resultaten van een gerandomiseerde studie bij patiënten met een gunstig stadium-i- of -II-HL, waarbij een behandeling met ABVD vergeleken werd met de combinatiebehandeling van ABVD en radiotherapie. 15 De combinatietherapie leidde tot een slechtere progressievrije periode van 87% na ABVD alléén, in vergelijking met 93% voor de combinatie van ABVD met radiotherapie. In de totale overleving was er geen verschil na een relatief korte observatieperiode van 4,2 jaren. De GHSG onderzoekt thans voor patiënten met een gunstig profiel of het ABVD-schema minder toxisch gemaakt kan worden: een behandeling met twee cycli ABVD wordt vergeleken met twee cycli van respectievelijk ABV, AV of AVD, gevolgd door IF-RT met een dosis van 20 of 30 Gy. Bij patiënten met een ongunstig stadium-i- of -II-HL bestaat de standaardbehandeling uit vier cycli ABVD gevolgd door IF-RT met een dosis van 30-40 Gy op de initieel aangedane gebieden. Hiermee wordt een progressievrij overlevingscijfer van >80% gehaald. 13

In de binnenkort van start gaande EORTC/ GELA-H10-studie zal de waarde van een vroege respons op chemotherapie als ijkpunt worden genomen om de intensiteit van de therapie bij een snelle respons te reduceren en die bij een matige respons te intensiveren (zie het Kader voor de studieopzet). 18 F-fluorodeoxyglucose positronemissietomografie (FDG-PET) zal gebruikt worden om na behandeling met twee cycli ABVD bij zowel de groepen met een gunstig als een ongunstig profiel een tumorrespons vast te stellen. Indien de FDG-PETscan negatief uitvalt, zal de groep patiënten met een gunstig profiel behandeld worden met twee aanvullende cycli ABVD zonder radiotherapie. Bij de groep met een ongunstig profiel volgt een behandeling met vier cycli ABVD zonder radiotherapie. Als de FDG-PET-scan na twee cycli ABVD positief uitvalt, dan zal de vervolgtherapie bij beide groepen bestaan uit twee cycli escalated BEACOPP. Deze experimentele behandelingsopzet wordt vergeleken met de standaardbehandeling, die bestaat uit drie cycli ABVD gecombineerd met radiotherapie en vier cycli ABVD en radiotherapie voor respectievelijk de groep van patiënten met een gunstig en een ongunstig profiel. Bij deze grote gerandomiseerde internationale studie wordt voor het eerst FDG-PET als therapeutisch beslismoment ingezet. Het hoofddoel van deze nieuwe studie is om de behandeling waar mogelijk te reduceren en waar nodig te intensiveren. In het kader van de vermindering van de toxiciteit is het goed om te realiseren dat IF-RT, waarbij tot voor kort een geheel lymfeklierstation in het bestralingsveld werd opgenomen, thans steeds meer vervangen wordt door de involved-node -bestraling, waarbij alleen de aangetaste lymfeklieren bestraald worden. Er is kortom sprake van een golfbeweging in de tijd: van beperkte bestraling naar steeds uitgebreidere velden en nu terug naar een beperkt veld. Dit laatste wordt mogelijk gemaakt door de goede effecten van chemotherapie. Stadia III en IV (gevorderde stadia) Voor patiënten met een stadium-iii- of -IV-HL bestaat de behandeling primair uit chemotherapie. Met ABVD of MOPP/ABV wordt een remissiepercentage van 70-80% bereikt. 16,17 Door vele onderzoeksgroepen wordt een totaal van acht cycli chemotherapie geadviseerd. 18 De EORTC propageert het aantal cycli te beperken tot zes bij patiënten bij wie na vier cycli reeds sprake is van een CR (vroege CR). Het totaal van acht cycli wordt gereserveerd voor hen die pas na zes kuren een CR (late CR) bereiken. 19 Bij de patiënten die na zes kuren een partiële remissie (PR) bereiken, wordt overgegaan tot IF-RT, omdat algemeen aanvaard wordt dat het continueren van chemotherapie niet zinvol is wanneer na zes cycli nog geen CR bereikt is. 20 Het intensieve escalated BEACOPP-schema, ontwikkeld door de GHSG, heeft een significant hoger remissiepercentage dan het aan het MOPP/ABVschema verwante COPP/ABVD-schema (cyclofosfamide in plaats van mitoxine en het weglaten van dacarbazine): 94% versus 78%. 21 Ook de driejaarsprogressievrije overleving is indrukwekkend hoger voor de escalated BEACOPP-arm, 90% versus 75%. Meer dan 50% van de patiënten kreeg uitvoerige bestraling van de initiële bulk en de restafwijkingen na afloop van de chemotherapie. De langetermijneffecten van deze combinatie van hooggedoseerde intensieve chemotherapie met radiotherapie moeten echter nog blijken. Inmiddels heeft de GHSG het aantal van acht cycli escalated BEACOPP verlaagd tot vier, gevolgd door vier cycli in een standaarddosering. De resultaten hiervan worden binnenkort verwacht. Vooruitlopend op de resultaten van deze studie is een wereldwijde intergroepstudie gestart, gecoördineerd door de EORTC, waarin de wereldwijde standaardbehandeling met acht cycli ABVD vergeleken wordt met vier cycli escalated BEACOPP, gevolgd door vier cycli standaard BEACOPP (zie het Kader voor de studieopzet). Deze studie beperkt zich tot patiënten met een hoogrisicoprofiel, dat wil zeggen de groep die na een conventionele behandeling een progressievrije overleving van 50-60% vertonen. Dat zijn patiënten met minstens drie risicofactoren in de zogenoemde internationale prognostische score van Hasenclever (zie Tabel 3 op pagina 12). 22 De tijd is aangebroken om na een periode van intensivering van behandeling, waar mogelijk, minder intensief te behandelen bij patiënten met een gevorderd stadium van de ziekte. In dit verband zijn de resultaten van de gerandomiseerde studie van de EORTC naar de waarde van IF-RT na afloop van chemotherapie van groot belang. Aleman en collega s lieten zien dat na een door MOPP/ ABV-geïnduceerde CR, de patiënten die aanvullende radiotherapie kregen een vijfjaarsrecidiefvrije overleving van 85% hadden. Patiënten die geen verdere behandeling kregen, hadden echter een even goede vijfjaarsrecidiefvrije overleving (84%). 23 Een opvallende bevinding was het lage percentage primair progressieve patiënten met <5%. 14 v o l. 3 n r.1-2 0 0 6 n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e

Samenvatting lopende en binnenkort startende EORTC-studies voor patiënten met een Hodgkin-lymfoom. EORTC-20012-studie Gerandomiseerde fase-iii-intergroepstudie waar patiënten met een ongunstig (>2 slechte factoren van de score in Tabel 3) stadium III of IV van een Hodgkin-lymfoom (HL) worden behandeld met BEACOPP (4 cycli escalated + 4 cycli baseline ) versus ABVD (8 cycli). De studie is open sinds augustus 2002. Studieopzet: Randomisatie (R) standaard arm experimentele arm 8x ABVD 4x escalated + 4x baseline BEACOPP In beide armen worden de patiënten niet bestraald indien met chemotherapie een CR wordt bereikt. Voor patiënten met een partiële remissie adviseert de EORTC involved field -radiotherapie (IF-RT). Zie voor de chemotherapieschema s Tabel 2 op pagina 11.w EORTC-20051-studie (H10) Dit is een nieuwe studie voor patiënten met stadium I of II van een HL boven het diafragma. De studie zal binnenkort worden geopend. Doelstellingen: Is het geven van alleen chemotherapie even effectief, maar minder toxisch, dan wanneer chemotherapie gevolgd wordt door RT bij patiënten met een vroeg stadium van een HL die fluorodeoxyglucose-positronemissietomograpie (FDG-PET)-negatief zijn na twee cycli ABVD? Verbetert escalated BEACOPP de prognose vergeleken met de standaardbehandeling bij patiënten die FDG-PET-positief zijn na twee cycli ABVD? Studieopzet: Patiënten met een stadium-i- of -II-HL met een gunstige prognose 3x ABVD + INRT 30 Gy (+6 Gy boost in geval van residual disease ) R 2x ABVD PET-negatief: 2x ABVD geen RT PET-positief: 2x escalated BEACOPP + INRT 30 Gy (+ boost) Patiënten met een stadium-i- of -II-HL met een ongunstige prognose 4x ABVD + INRT 30 Gy (+6 Gy boost in geval van residual disease ) R 2x ABVD PET-negatief: 4x ABVD geen RT PET-positief: 2x escalated BEACOPP + INRT 30 Gy (boost 6 Gy) Zie voor de prognostische factoren Tabel 1 op pagina 10 en voor de chemotherapieschema s Tabel 2 op pagina 12. 15

Aanwijzingen voor de praktijk 1. Voor patiënten met een gunstig stadium-i- of -II-Hodgkin-lymfoom bestaat de standaardbehandeling uit drie cycli adriamycine, bleomycine, vinblastine, dacarbazine (ABVD) gevolgd door bestraling van de initieel aangedane gebieden. 2. Voor patiënten met een ongunstig stadium-i- of -II-Hodgkin-lymfoom bestaat de standaardbehandeling uit vier cycli ABVD gevolgd door bestraling van de initieel aangedane gebieden. 3. Voor patiënten met een stadium-iii- of -IV-Hodgkin-lymfoom bestaat de standaardbehandeling uit zes tot acht cycli ABVD. Bij een complete remissie is aanvullende radiotherapie niet noodzakelijk. Indien na zes cycli slechts een partiële remissie is bereikt, wordt meteen overgegaan op bestaling van de initieel aangedane gebieden. 4. Om een behandeling op maat te kunnen bereiken, is het van cruciaal belang om de patiënten zoveel mogelijk in studieverband te behandelen. Bij 34% werd de respons op een behandeling met een MOPP/ABV-schema geclassificeerd als een PR, dat wil zeggen dat er nog restafwijkingen zichtbaar/ voelbaar waren. Deze patiënten werden zonder randomisatie bestraald op de initieel aangedane gebieden. Zij bleken bij evaluatie een vergelijkbare vijfjaarsprogressievrije overleving van 79% te vertonen als degenen met een CR die gerandomiseerd werden tussen radiotherapie en geen verdere behandeling. Men moet zich realiseren dat binnen deze groep patiënten met een zogenaamde PR, patiënten zijn vertegenwoordigd met fibrotische restafwijkingen, dus zonder actieve ziekte en in feite met een CR, maar ook patiënten met een echte PR ofwel ziekteactiviteit. In de dagelijkse praktijk is het buitengewoon moeilijk om een onderscheid te maken tussen actieve restafwijkingen en fibrose. Hopelijk kan met PET-scantechnieken het onderscheid tussen fibrose en actieve ziekte betrouwbaarder gemaakt worden, waardoor overbodige behandelingen achterwege gelaten kunnen worden. In de huidige studie van de GHSG wordt deze vraag geëvalueerd, waarbij patiënten met restafwijkingen na chemotherapie met een positieve FDG-PET-scan aanvullend bestraald worden en degenen met een negatieve scan geen verdere behandeling krijgen. Dit is opnieuw een studie waaruit blijkt dat Europeanen vooroplopen in hun streven naar een behandeling op maat voor de patiënt met een HL. Vooralsnog kunnen we concluderen dat patiënten met een stadium-iii- of -IV-HL na een chemotherapie-geïnduceerde CR geen aanvullende radiotherapie nodig hebben. Bij restafwijkingen na chemotherapie is aanvullende radiotherapie wel geïndiceerd. Referenties 1. Diehl V. Chemotherapy or combined modality treatment: the optimal treatment for Hodgkin s disease. J Clin Oncol 2004;22:15-8. 2. Yung L, Lynch D. Hodgkin s lymphoma. Lancet 2003; 361:943-51. 3. Van Leeuwen FE, Klokman WJ, Van t Veer MB, Hagenbeek A, Krol AD, Vetter UA, et al. Long-term risk of second malignancy in survivors of Hodgkin s disease treated during adolescence or young childhood. J Clin Oncol 2000;18:487-97. 4. Van Leeuwen FE, Klokman WJ, Stovall M, Dahler EC, Van t Veer MB, Noordijk EM, et al. Roles of radiation dose, chemotherapy, and hormonal factors in breast cancer following Hodgkin s disease. J Natl Cancer Inst 2003;95:971-80. 5. Travis LB, Gospodarowicz M, Curtis RE, Clarke AE, Andersson M, Glimelius B, et al. Lung cancer following chemotherapy and radiotherapy for Hodgkin s disease. J Natl Cancer Inst 2002;94:182-92. 6. Van Leeuwen FE, Klokman WJ, Stovall M, Hagenbeek A, Van den Belt-Dusebout AW, Noyon R, et al. Roles of radiotherapy and smoking in lung cancer following Hodgkin s disease. J Natl Cancer Instit 1995;87:1530-7. 7. Aleman BMP, Van den Belt-Dusebout AW, Klokman WJ, Van t Veer MB, Bartelink H, Van Leeuwen FE. Long-term cause specific mortality of patients treated for Hodgkin s disease. J Clin Oncol 2003;21:3431-9. 16 v o l. 3 n r.1-2 0 0 6 n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e

8. Blumenfeld Z, Eckman A. Preservation of fertility and ovarian function and minimization of chemotherapy-induced gonadotoxicity in young women by GnRH-a. J Natl Cancer Inst Monographs 2005;34:40-3. 9. Roberts JE, Oktay K. Fertility preservation: a comprehensive approach to the young woman with cancer. J Natl Cancer Inst Monographs 2005;34:57-9. 10. Raemaekers J, Kluin-Nelemans H, Teodorovic I, Meerwaldt C, Noordijk E, Thomas J, et al. The achievements of the EORTC Lymphoma Group. Eur J Cancer 2002;38(Suppl 4):107-13. 11. Engert A, Schiller P, Josting A, Herrmann R, Koch P, Sieber M, et al. Involved-field radiotherapy is equally effective and less toxic compared with extended-field radiotherapy in patients with early stage unfavorable Hodgkin s lymphoma: results of the HD8 trial of the German Hodgkin Lymphoma Study Group. J Clin Oncol 2003;21:3601-8. 12. Bonadonna G, Zucali R, Monfardini S, De Lena M, Uslenghi C. Combination chemotherapy of Hodgkin s disease with adriamycin, bleomycin, vinblastine and imidazole carboxamide versus MOPP. Cancer 1975;36:252-9. 13. Hagenbeek A, Eghbali H, Ferme C, Meerwaldt JH, Divine M, Raemaekers JM, et al. Three cycles of MOPP/ABV hybrid and involved-field irradiation is more effective than subtotal nodal irradiation in favorable supradiaphragmatic clinical stages I-II Hodgkin s disease: preliminary results of the EORTC-GELA H8-F randomised trial in 543 patients. Blood 2000;96:575a. 14. Noordijk EM, Thomas J, Fermé C, Van t Veer MB, Brice P, Diviné M, et al. First results of the EORTC-GELA H9 randomized trials: the H9-F trial (comparing 3 radiation dose levels) and H9-U trial (comparing 3 chemotherapy schemes) in patients with favourable or unfavourable early stage Hodgkin s lymphoma. J Clin Oncol 2005;23(Suppl 16):561. 15. Meyer RM, Gospodarowicz MK, Connors JM, Pearcey RG, Bezjak A, Wells WA, et al. Randomized comparison of ABVD chemotherapy with a strategy that includes radiation therapy in patients with limited-stage Hodgkin s lymphoma: National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group and the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2005;23:4634-42. 16. Canellos GP, Niedzwiecki D. Long-term follow-up of Hodgkin s disease trial. N Engl J Med 2002;346:1417-8. 17. Duggan DB, Petroni GR, Johnson JL, Glick JH, Fisher RI, Connors JM, et al. Randomized comparison of ABVD and MOPP/ABV hybrid for the treatment of advanced Hodgkin s disease. J Clin Oncol 2003;21:607-14. 18. Horning SJ, Yahalom J, Tesch H, Fisher RI, Raemaekers JM. Treatment of stage III-IV Hodgkin s disease. In: Mauch P, Armitage J, Diehl V, Hoppe R, Weiss L, editors. Hodgkin s disease. Lippincott-Raven; 1999. p. 483-507. 19. Carde P, Koscielny S, Franklin J, Axdorph U, Raemaekers J, Diehl V, et al. Early response to chemotherapy: a surrogate for final outcome of Hodgkin s disease patients that should influence initial treatment length and intensity? Ann Oncol 2002;13:86-91. 20. Raemaekers JM, Burgers M, Henry-Amar M, Pinna A, Mandard A, Monfardini S, et al. Patients with stage III/IV Hodgkin s disease in partial remission after MOPP/ABV chemotherapy have excellent prognosis after additional involved-field radiotherapy: interim results from the ongoing EORTC-LCG and GPMC phase-iii trial. The EORTC Lymphoma Cooperative Group and Groupe Pierre-et-Marie-Curie. Ann Oncol 1997;8(Suppl 1):111-4. 21. Diehl V, Franklin J. Pfreundschuh M, Lathan B, Paulus U, Hasenclever D, et al. Standard and increased-dose BEACOPP chemotherapy compared with COPP/ABVD for advanced Hodgkin s disease. N Engl J Med 2003;348:2386-95. 22. Hasenclever D, Diehl V. A prognostic score for advanced Hodgkin s disease: international prognostic factors project on advanced Hodgkin s disease. N Engl J Med 1998;339:1506-14. 23. Aleman BM, Raemaekers JM, Tirelli U, Bortolus R, Van t Veer MB, Lybeert ML, et al. Involved-field radiotherapy for advanced Hodgkin s lymphoma. N Engl J Med 2003;348:2396-2407. Ontvangen 1 juni 2005, geaccepteerd 11 augustus 2005. C o r r e s p o n d e n t i e a d r e s Dr. J.M.M. Raemaekers, Internist-Hematoloog Radboud Universitair Medisch Centrum Afdeling Hematologie Postbus 9101 6500 HB Nijmegen Tel.: 024 361 47 62 E-mail: j.raemaekers@hemat.umcn.nl Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. 17