Behandeling en overleving rectum carcinoom UZ Brussel: 6 jaar follow-up

FACULTEIT GENEESKUNDE EN FARMACIE Behandeling en overleving rectum carcinoom UZ Brussel: 6 jaar follow-up Thesis neergelegd voor het behalen van de graad van Master in de Geneeskunde Bram Volckaert Academiejaar 2013-2014 Promotor: Dr.M. Schoneveld Co-promotor: Prof.Dr.G. Delvaux 1

Inhoudstabel Abstract... 4 1. Inleiding... 6 1.1 Anatomie van het rectum... 6 1.2 Incidentie en risicofactoren... 8 1.3 Pathofysiologie... 9 1.4 Kliniek... 10 1.5 Diagnose en stadiering... 11 1.6 Behandeling.. 13 1.6.1. Neo-adjuvante therapie... 13 1.6.2. Heelkundige behandeling.... 14 1.6.3. Adjuvante therapie....... 16 1.7 Follow-up.... 17 2. Methodologie... 19 2.1 Studie objectief... 19 2.2 Methodologie en patiënten... 19 2.3 Statistische analyse... 20 3. Resultaten... 21 3.1 Demografische gegevens..... 21 3.2 TNM stadium... 23 3.3 Acute complicaties......... 26 3.3.1 Heelkundige complicaties.... 26 2

3.3.2 Medische complicaties... 27 3.3.3 Anastomoselek.. 28 3.4 Mortaliteit.. 31 4. Discussie... 36 5. Conclusie... 40 6. Referenties... 41 Dankwoord... 43 Bijlagen... 44 Bijlage 1: PROCARE richtlijnen voor het stadieren van rectumcarcinomen... 44 Bijlage 2: TNM classificatie rectumcarcinomen.. 45 Bijlage 3: PROCARE richtlijnen i.v.m. adjuvante chemotherapie voor stadia II en III rectumcarcinoom, die neoadjuvante (chemo)radiotherapie hebben gekregen 46 Bijlage 4: PROCARE richtlijnen i.v.m. adjuvante therapie voor patiënten die geen neoadjuvante therapie hebben gekregen... 46 Bijlage 5: Attest ethische commissie.. 47 Bijlage 6: GCP attest. 48 3

Abstract Achtergrond: De hoeksteen in de behandeling van rectumkanker is nog steeds heelkundige resectie. Tot op heden wordt echter nog te weinig onderscheid gemaakt op basis van de leeftijd van de patiënt. Nochtans stijgen de morbiditeit en mortaliteit postoperatief met de leeftijd. Hierbij zou het gebruik van neoadjuvante radiotherapie een rol kunnen spelen. Het adequate stadieren van de tumor is belangrijk voor het plannen van de juiste behandeling. Uit de literatuur is gebleken dat medische beeldvorming niet 100% betrouwbaar is. Doel: Het doel van deze studie is om de gegevens van de patiëntenpopulatie die in de periode 2006-2012 in het UZ Brussel behandeld werden voor rectumcarcinomen te analyseren. In deze studie leggen we de focus op de complicaties in de acute setting en de overleving van het rectumcarcinoom in twee vooraf vastgelegde patiëntengroepen, namelijk 75-plussers en de jongere populatie. Alsook bekijken we de mogelijke rol van radiotherapie hierop. We gaan ook na hoe het gesteld is met de stadiumbepaling van de rectumcarcinomen preoperatief door de klinische stadiëring te vergelijken met de pathologische stadiëring postoperatief. Methode: Van alle bij ons behandelde patiënten in de periode 2006-2012 werden gegevens verzameld uit de PROCARE databank. Data uit PROCARE en bijkomende klinische gegevens werden in een nieuw gecreëerde databank ingebracht. Het betreft een retrospectief onderzoek. Hierbij werd i.f.v. de leeftijd gekeken naar postoperatieve morbiditeit en mortaliteit, alsook het al dan niet gebruik van neoadjuvante radiotherapie. Verder werd het verschil tussen het klinische en pathologische TNM stadium bekeken. Het statistisch programma SPSS werd gebruikt om deze gegevens te analyseren. Resultaten Een totaal van 154 patiënten onderging een radicale resectie voor een rectumcarcinoom. Van alle patiënten waren 61,7% (n = 95/154) jonger dan 75 jaar en 38.3% (n = 59/154) ouder. Van de 75-plussers deden 6,8% (n = 4/59) heelkundige complicaties met radiotherapie t.o.v. 13,7% (n = 13/95) van de min 75-jarigen. Van de 75-plussers deden 8,5% (n = 5/59) een medische complicatie met radiotherapie t.o.v. 7,4% (n = 7/95) van de min 75- jarigen. De algemene 5-jaarsoverleving bedraagt 62,2%. Bij de jongere populatie zien we een 5- jaarsoverleving van 69,9% t.o.v. 50,7% in de oudere populatie. De populatie die behandeld werd met neoadjuvante radiotherapie heeft een 5-jaarsoverleving van 71,1% t.o.v. 55,7% die niet behandeld werd met neoadjuvante radiotherapie. De klinische stadiering bleek slechts in 70% van de gevallen te correleren met de pathologische stadiering. In 79% (n = 49/62) werd het T stadium adequaat gestadieerd en in 55% (n = 29/53) het N stadium. Conclusie De patiënten ouder dan 75 jaar doen meer complicaties dan de jongere patiënten, maar enkel de medische zijn significant verschillend. De mortaliteit van de patiënten behandeld met een rectumcarcinoom in het UZ Brussel loopt gelijk met de rest van Vlaanderen. De klinische stadiering kwam in 70% van de gevallen overeen met de pathologische stadiering. De ct kwam in 79% overeen met de pt, de cn in 55% met de pn. 4

Trefwoorden Rectumcarcinoom, mortaliteit, morbiditeit, stadiering, anastomoselek 5

1. Inleiding 1.1 Anatomie van het rectum Het rectum is het meest distale deel van de dikke darm (fig. 1). Het rectum heeft een verloop van ongeveer 15 à 16 cm en begint (in ventraal aanzicht) t.h.v. S3 tot aan het perineum. In zijaanzicht ziet men dat het rectum twee bochten maakt, de flexura sacralis (bevindt zich retroperitoneaal) en de flexura perinealis (extraperitoneaal). De flexura sacralis ligt in ventraal opzicht concaaf, dit i.t.t. de convexe vorm van de flexura perinealis. Deze bocht is onontbeerlijk voor de continentie en wordt versterkt voor de m. puborectalis. Deze spier hecht zich aan de dorsale kant van het os pubis vast en maakt zo een lus om het rectum. Andere belangrijke spieren voor de continentie zijn de mm. sphincter ani internus en externus. 1 Fig. 1: anatomie rectum (www.med-info.nl) Innervatie van het rectum: De innervatie van het rectum wordt opgedeeld in een somatomotorisch en -sensibel deel en een visceromotorisch en -sensibel deel. 1 Het somatomotorische gedeelte wordt verzorgd door de n. pudendus die de m. sphincter ani externus voor zijn rekening neemt, en de nn. levatores die de m. levator ani bezenuwt. Het somatosensibel deel bestaat uit de nn. rectales inferiores, dit zijn uitlopers van de n. pudendus. 1 De nn. splanchnici pelvici nemen zowel het visceromotorische als sensibele gedeelte voor hun rekening en bezenuwen ten eerste de m. sphincter ani internus. 6

Zodoende blijft deze sfincter permanent aangespannen en dit zorgt er voor dat het canalis analis voortdurend afgesloten blijft en aldus het rectum gasdicht afgesloten blijft. Ten tweede innerveren ze de wand van het rectum, met name hoofdzakelijk de rekreceptoren van de ampulla recti. Wanneer er voldoende druk op deze receptoren wordt uitgeoefend ten gevolge van de ophoping van faeces, geeft dit aanleiding tot ontlasting. 1 Bevloeiing van het rectum Het rectum wordt bevloeid via 3 arteriën. De a. rectalis superior, media en inferior (fig. 2). De a. rectalis superior is de uitloper van de a. mesenterica inferior en loopt via dorsaal en craniaal naar het rectum, waar het bij het rectum opsplitst in 2 takken. Deze arterie komt ook in aanraking met de peritoneale bekleding van het rectum en deze weg wordt daarom ook wel eens de peritoneale weg genoemd. De a. rectalis media takt af van de a. iliaca interna (bij vrouwen soms van de a. uterina) en nadert het rectum van lateraal. De a. rectalis inferior is een uitloper van de a. pudenda interna en nadert het rectum via caudaal via het canalis pudendalis (ook wel het kanaal van Alcock genoemd). Deze laatste twee arteriën worden topografisch duidelijk gescheiden door de m. levator ani. Men spreekt daarom ook wel van de supra- en infradiafragmatische weg. 1 5. a. rectalis superior 13. en 15. aa.rectalis media 17. a. rectalis inferior Fig. 2: bevloeiing van het rectum (httpuroweb.rucatalogmed_liboper_atlchapter_10_10.htm) De veneuze afvoer van het rectum verloopt grotendeels gelijk aan de arteriële bloedvoorziening, met ook een v. rectalis superior, media en inferior. Belangrijk hier te noteren is dat rectumtumoren van het distale rectum eerder geneigd zullen zijn om via de v. cava inferior te draineren en zo eerst 7

te metastaseren in longen en hersenen, i.t.t. rectumtumoren van het proximale gedeelte die zullen draineren via de v. porta en zo eerst de lever zullen aantasten. 1 1.2 Incidentie en risicofactoren Colorectale kanker is nog steeds hoog vertegenwoordigd in België betreffende het totale aantal kankers. In 2010 was het de 3 de meest voorkomende kanker bij mannen (4556 gediagnosticeerde patiënten) en de 2 de meest voorkomende kanker bij vrouwen (3738 gediagnosticeerde patiënten) (fig. 3). Bij beide seksen bedraagt dit een kleine 15% van alle gediagnosticeerde kankers. 2,3 Het absolute aantal rectumcarcinomen bedroeg respectievelijk voor mannen en vrouwen 1411 en 981. Dit is 31,0% en 26,2% op het totaal van colorectale kanker. 2, 3 Fig. 3: Incidentie kanker België 2010 (www.kankerregister.org) De risicofactoren die verbonden zijn aan rectumcarcinomen zijn multipel. Eerst en vooral heeft men de familiale darmkanker die een verhoogd risico op rectumkanker met zich meebrengt en verantwoordelijk is voor ongeveer 10% van de colorectale kankers. 4 Met de stijging van de leeftijd neemt ook het risico op de ontwikkeling van rectumkanker toe, 90% van de patiënten zijn ouder dan 50 jaar. De aanwezigheid van darmpoliepen draagt ook bij tot een verhoogd risico, evenals patiënten die lijden aan inflammatoire darmziekten (IBD) zoals de ziekte van Crohn of rectocolitis ulcero-haemorrhagica. Qua voedingsadvies raadt men mensen aan om veel te bewegen, overgewicht te vermijden, de consumptie van rood vlees te beperken, niet te roken en niet tot 8

weinig alcohol te nuttigen. Al deze dragen immers bij tot de ontwikkeling van het rectumcarcinoom. 4, 5 De inname van een lage dosis acetylsalicylzuur werd in één studie als een significante protectieve factor van rectumkanker bevonden. 6, 7 1.3 Pathofysiologie Vrijwel alle tumoren van het rectum zijn net zoals voor het hele colon adenocarcinomen. 8,9,10,11 Een dergelijk adenocarcinoom kan ontstaan zijn uit één van de drie types adenomen (tubulair, villeus, gekarteld), maar kan ook de novo ontstaan. In 50-80% van deze tumoren wordt een overexpressie van epidermal growth factor receptor (EGFR) waargenomen. In 30-40% van deze gevallen worden ook mutaties in het KRAS gen gezien. 8 Dit gen behoort tot de familie van de RAS genen en wordt beschouwd als een on-off switch betreffende celdeling en celgroei (fig. 4). 9 Het belang hiervan rust op de eventuele chemotherapie die een patiënt zou krijgen. Monoclonale antilichamen tegen EGFR, zoals Cetuximab en Panitumumab, zijn alleen effectief tegen het wild type KRAS gen, ofwel de niet gemuteerde vorm. 8, 9 Hier zal niet verder op ingegaan worden in dit eindwerk. Fig. 4: Het werkingsmechanisme van RAS (http://www.mcrcbiomarkers.com/en/generalpublic/krasmoa/krasmoa.html) 9

1.4 Kliniek Screenen op rectumkanker werd in het verleden nog niet op grote schaal toegepast. Wat maakt dat deze tumor vaak pas aan het licht komt bij de eerste symptomen. Dit kan een hele waaier aan symptomen zijn, gaande van een verandering in stoelgangspatroon, gewichtsverlies, rood bloed verlies per anum tot tenesmi ad anum. 10,11,12 Tot op heden werden enkel patiënten met een verhoogd risico op een rectumcarcinoom gescreend. Deze verschillende populatie groepen worden weergegeven in tabel 1. Lifetime-risico op CRC (%) Screeningsprotocol Lynch-syndroom (mutatiedragers) Familiale adenomateuze polyposis (FAP) geassocieerd met APCgendefect Atypische FAP Polyposis geassocieerd met MUTYH-genmutaties Late-onset familiale clustering CRC Personen met 2 eerstegraadsfamilieleden met CRC Personen met 1 eerstegraadsfamilielid met CRC vastgesteld < 45-50 jaar 25-70% 80-100% Sterk verhoogd 60-70% 25-50% 25% 15% Colonoscopie 1x/2jaar, vanaf 25-jarige leeftijd Sigmoïdoscopie: 1x/2jaar, vanaf 10-12 jarige leeftijd Colonoscopie: 1x/2 jaar, vanaf 18-20 jarige leeftijd Colonoscopie: 1x/2 jaar, vanaf 18-20 jarige leeftijd Colonoscopie: 1x/6 jaar, vanaf 45-jarige leeftijd Colonoscopie: 1x/6 jaar, vanaf 45-jarige leeftijd Colonoscopie: 1x/6 jaar, vanaf 45-jarige leeftijd Tabel 1. Overzicht van de lifetime risico s op colorectale carcinomen (CRC) en de voorgestelde screeningsprotocollen in families die belast zijn met polyposis coli of CRC. 4 De Europese SHARE-studie heeft aangetoond dat het algemeen screenen van de bevolkingsgroep ouder dan 50 jaar, een daling met zich meebrengt aangaande de mortaliteit door colorectale kanker (CRC). 13 Sinds oktober 2013 kunnen daardoor alle mannen en vrouwen tussen 56 en 74 jaar oud deelnemen aan een gratis Vlaams CRC screening onderzoek. Dit gebeurt op basis van een ifob-test (immunochemische faeces occult bloed-test) waarbij men via immunohistochemie naar 10

occult bloedverlies gaat zoeken in het fecaal materiaal. Men verwacht hiermee het aantal overlijdens door CRC in Vlaanderen te doen dalen met 400 per jaar. 14 1.5 Diagnose en Stadiëring Wanneer men rectumkanker vermoedt, kan men al een eerste idee krijgen van de tumorale massa via het rectale toucher. 10 Hierbij moet benadrukt worden dat een tumorale massa voorbij de Kolraushplooi niet palpeerbaar is, omdat de lengte van een menselijke vinger niet verder reikt. Deze plooi begrenst het proximale 1/3 van het rectum van het distalere 2/3. 1 De eerstvolgende stap is de tumorale massa endoscopisch trachten te visualiseren, en zo mogelijk anapathologische bevestiging verkrijgen door biopsie van het letsel. Het is belangrijk dat dit gebeurt alvorens er enige vorm van behandeling wordt gestart. Dit is van groot belang niet alleen voor de prognose van de patiënt, maar in de eerste plaats omdat het allesbepalend is betreffende het al dan niet beginnen van neo-adjuvante radiochemotherapie (RCT) en het type chirurgische resectie en reconstructie. 15 Ook zal men een bloedonderzoek afnemen, dit om in het bijzonder naar 1 parameter te gaan kijken, genaamd het carcinogeen embryonaal antigen (CEA). Op basis van het CEA mag men echter nooit de diagnose CRC baseren of uitsluiten. Deze waarde is louter informatief en stoelt op de kennis dat wanneer deze waarde verhoogd is, deze kan dienen als belangrijke parameter in de latere follow-up van de patiënt. 10,11 Desondanks wordt het toch aangeraden het CEA gehalte bij elke patiënt te bepalen. 15 Tevens zal men een zo adequaat mogelijk een klinische stadiering (ctnm) trachten te bekomen van de tumor. Dit via het TNM principe. Men gaat zowel de grootte van de tumor (T), als het al dan niet aanwezig zijn van positieve klieren (N) als metastasen (M) op afstand trachten te bepalen. Men kan hiervoor kiezen tussen verschillende beelvormingstechnieken: magnetische resonantie imaging (MRI), computertomografie (CT), positronemmisietomografie (PET) en transrectale ultrasonografie (TRUS). MRI en CT kunnen gebruikt worden om de grootte van de tumor in te schatten, alsook te kijken naar hepatische en extrahepatische metastasen. 15 MRI heeft een iets betere betrouwbaarheid op dit gebied dan CT. 15 Bij twijfel over metastasen op afstand is een PET-scan aangewezen vanwege de hoge betrouwbaarheid. De beeldvormingstechniek TRUS geraakt meer op de achtergrond. PROCARE raadt het gebruik van TRUS wel nog steeds aan voor niet gestenoseerde tumoren op minder dan 10cm van de anale marge. Maar maakt ook onmiddellijk de kanttekening dat TRUS zeer afhankelijk is van de beoefenaar, alsook geen informatie kan geven over de diepte van eventuele perirectale vetinvasie en over de laterale tumorvrije randen (CRM). Daarom is het aangewezen om bij twijfel, of een hoog gelegen of stenoserende tumor terug te grijpen naar MRI. 15 TRUS heeft echter wel nog zijn plaats in het beoordelen van een T0-1 stadium indien men zou willen overgaan tot een lokale excisie (LE) of transanale endoscopische microchirurgie (TEM). 15 Indien verschillende technieken een ander stadium aantonen, is het aangeraden om uit te gaan van het hoogste stadium. 15 Wat absoluut niet mag vergeten worden is het bepalen van de circumferentiële resectie marge (CRM). Dit is de marge van de tumor tot de mesorectale fascia. Zowel CT als MRI zouden een even 11

grote betrouwbaarheid hebben bij het bepalen van de CRM. 16 Het is belangrijk de CRM telkens te bepalen, omdat dit mede zal dienen bij de overweging of er curatieve heelkunde kan worden toegepast, al dan niet na het toedienen van neoadjuvante therapie. 16 Postoperatief zal de patholoog een pathologische stadiering (ptnm) trachten te bepalen. De patholoog meet de grootte van de tumor, controleert of het mesorectum intact is, of mogelijke defecten niet dieper zijn dan 5mm en bepaalt de distale marge tot de tumor alsook de circumferentiele resectie marge (CRM). De CRM wordt positief beschouwd wanneer er minder dan 1mm afstand is tussen tumoraal weefsel en het oppervlak. 15,16,17 Ligt de CRM tussen de 2 en 5mm is extra waakzaamheid geboden. 16 De patholoog zoekt ook naar zo veel mogelijk lymfeklieren. Wanneer er minder dan 12 lymfeklieren worden gevonden daalt de betrouwbaarheid van het anapathologisch verslag omtrent het TNM stadium. Dit is allemaal van belang voor de prognose van de patiënt, keuze van bijkomende therapie en het is ook een kwaliteitscontrole op de heelkundige resectie. 15,17 De PROCARE richtlijnen omtrent het adequaat stadieren vindt u terug in bijlage 1, gevolgd door de TNM classificatie voor CRC (bijlage 2). De illustratie hieronder geeft een korte samenvatting weer van de mogelijke onderzoeken die kunnen leiden naar een adequate diagnose en stadiëring (fig. 5). Fig. 5: preoperatieve diagnose en stadiëring 12

1.6 Behandeling 1.6.1 Neoadjuvante therapie Wat betreft de neoadjuvante therapie kan de clinicus kiezen tussen twee strategieën (fig. 6). Vooreerst kan er geopteerd worden voor een short course of een long course sessie radiotherapie, al dan niet gecombineerd met chemotherapie op basis van 5-fluoro-uracil (5-FU). Samuel Y et al. zagen hierin geen verschil betreffende lokaal herval, algemene overleving of late toxiciteit. 18 Een lange sessie radiotherapie pre-operatief heeft wel als groot voordeel dat er tumorregressie kan plaatsvinden en er een verminderd risico is inzake morbiditeit veroorzaakt door de radiotherapie. 18 Hoewel dat de lange sessie hierdoor misschien superieur lijkt t.o.v. de korte sessie, is er uit studies nog geen voordeel gebleken betreffende overleving. Dit maakt dat beide strategieën nog steeds als gelijkwaardig mogen aanzien worden met een vergelijkbare outcome voor de patiënt. 15 Niet alle TNM stadia echter komen in aanmerking voor neoadjuvante radiotherapie. Steunend op de resultanten van de Dutch Colorectal Group trial, wordt aangeraden dat enkel stadium II en III in aanmerking komen voor neoadjuvante behandeling. Het wordt niet aangeraden voor stadium I lesies en ook niet voor irresectabele tumoren. 15 Het combineren van 5-FU chemotherapie met een lange sessie radiotherapie werd onderzocht in de EORTC trial. 15 Positief is de stijging van het aantal tumoren dat in regressie gaat tot zelfs complete remissie. Hoewel er een hogere acute toxiciteit werd vastgesteld t.o.v. alleen radiotherapie zag men geen significante stijging in de postoperatieve complicaties. In de German trial wordt ook het voordeel duidelijk van pre-op CRT t.o.v. post-op CRT. Ondanks dat de disease-free survival rate ongeveer hetzelfde is, zag men toch een significante daling in het aantal lokale recidieven en toxiciteit. Ook niet onbelangrijk is de verhoogde therapietrouw van de patiënt betreffende pre-op CRT t.o.v. post-op CRT. 15 Er dient nog vermeld te worden dat in de Dutch trial duidelijk werd dat een korte sessie RT geen voordeel meer biedt wanneer de patiënt een positieve circumferentiële resectie marge (CRM) heeft ( 1mm). 15 Het interval tussen neoadjuvante behandeling en heelkunde is eveneens verschillend tussen beide strategieën. Waar men na de lange sessie RT 6 tot 8 weken wacht alvorens over te gaan tot heelkunde, dit om de tumor de tijd te geven in regressie te gaan, wordt het niet veilig geacht om langer dan 1 week te wachten na een korte sessie radiotherapie. 15 Wat betreft het klinisch herevalueren van de tumor na neoadjuvante therapie, zijn de richtlijnen heel duidelijk. Men mag hier niet op afgaan. Het grote probleem is overstadiering. Een deel van de complete remissies op beeldvorming, werden nadien door anapathologisch onderzoek weerlegd, omdat er nog tumorale cellen werden teruggevonden. Dit maakt dat heelkunde nog steeds de standaard is bij de curatieve behandeling van het rectumcarcinoom. 15 13

Fig. 6: Algoritme voor neoadjuvante behandeling voor resectabele rectumkanker. 1.6.2 Heelkundige behandeling 1.6.1 Geschiedenis Het fenomeen van rectumkanker was al gekend voor onze jaartelling bij de oude Grieken en Egyptenaren. Hoewel gekend was er geen heelkundige behandeling. Er waren verscheidene soorten medicatie voorhanden maar desalniettemin werd rectumkanker aanzien als onbehandelbaar. Pogingen deze uitzichtloze situatie te veranderden in het begin van de 18 e eeuw door de Franse chirurg Jean Faget en later in 1776 door de Franse chirurg Henry Pillore waren helaas niet heel succesvol en patiënten overleefden de ziekenhuisopname niet. Het was wachten op de eerste succesvolle rectumexcisie tot begin 19 e eeuw. In 1826 voerde Jacques LisFranc twaalf perineale of posterieure excisies uit, waarvan er 5 succesvol bleken. Deze techniek was nog zeer primitief, aangezien er nog geen sprake was van anesthesie en hemostase. Het spreekt voor zich dat deze methode onbeschrijfelijke pijn met zich meebracht, wetende dat LisFranc de patiënt moest vragen om op zijn tanden te bijten. Dit bracht, indien succesvol, ook de nodige complicaties post operatief met zich mee, zoals sepsis en bloeding. De tweede helft van de 19 e eeuw werd overspoeld door nieuwe heelkundige methodes, uitgevoerd door vooraanstaande chirurgen uit die tijd, zoals o.a. Billroth, Kraske, Kocher en Hochenegg. Nadat er anderhalve eeuw gepasseerd was sinds de eerste heelkundige poging tot rectumresectie was de operatieve mortaliteit van 100% gezakt naar 21%. Ondanks dit succes bleef het grote probleem het lokaal herval, met nog steeds hoge cijfers rond 80%. In die tijd werd dit echter aanzien als iets onvermijdelijks. 14

Het was de vooraanstaande Engelse chirurg, William Ernest Miles die hierop een eerste antwoord zou bieden. Hij was de eerste die van mening was dat een veel radicalere techniek nodig was om het lokaal herval tegen te gaan. Het was dus ook hij die de eerst abdominoperineale resectie (APR) uitvoerde. Ondanks het succes dat deze techniek met zich meebracht inzake lokaal herval lag de mortaliteit beduidend hoger dan de tot dan toe nog steeds standaard gebruikte perineale resectie techniek. De APR techniek werd pas de standaard na verbeterde technieken in anesthesie en transfusies waardoor de mortaliteit cijfers drastisch daalden van 40% naar 9% en het lokaal herval beduidend lager lag met 30% dan met de voorgaande techniek. Ondanks deze betere cijfers inzake overleving, bleef men zeer verveeld achter met de gekende nevenwerkingen na heelkunde, waaronder hoofdzakelijk: permanente colostomie, genitourinaire dysfunctie en psychosociaal leed. Het was de legendarische chirurg Henri Hartmann die de APR techniek de wind uit de zeilen nam door in 1923 twee casussen te presenteren waarbij hij, na de heelkundige resectie van twee hooggelegen rectumtumoren, opmerkte dat hij het distale rectum ter plaatse had gelaten. Ongetwijfeld niet volledig beseffende dat dit een mijlpaal was in de behandeling van rectumkanker. Het was Claude Dixon, in 1948, die definitief de trend zette tot sfincter sparende heelkunde, na het presenteren van de naar hem genoemde anterieure resectie techniek van het rectum met het voorleggen van zeer mooie cijfers inzake mortaliteit en vijf jaar overleving. De strijd onder chirurgen was hiermee begonnen om de lat letterlijk zo laag mogelijk te leggen, anders gezegd de grens zo laag mogelijk te leggen inzake het insnijden van het distale rectum. In 1970 was Alan Parks de eerste die coloanale anastomosen begon aan te leggen na het verwijderen van lage rectumtumoren, en dit zonder de oncologische outcome te verslechteren. De jaren nadien werden gevolgd door het verbeteren van heelkundige technieken, zoals het aanleggen van een J-pouch, het ontwikkelen van endostaplers, etc. De laatste grote mijlpaal werd verricht in de jaren 80 van de vorige eeuw, door professor Richard Heald. Het was hij die de totale mesorectale excisie techniek op punt stelde en de overlevingscijfers nog drastischer de hoogte in joeg. Hierdoor werd de APR techniek van zijn troon gestoten en bleef het nog uitsluitend een veel toegepaste techniek voor zeer distaal gelegen tumoren. 19 1.6.2 Heden De curatieve heelkunde is gebaseerd op een R0 resectie, dit wil zeggen dat er geen residuele tumor mag achter blijven. Dit moet anatomopathologisch bevestigd worden. Zowel de distale, proximale, als radiale snijranden moeten tumorvrij zijn. De ideale afstand van de distale snijrand wordt geraamd op 2 cm afstand. Voor zeer distale tumoren echter, is het acceptabel om een afstand te bewaren van 1 cm. Desondanks wordt dit toch afgeraden voor grote en slecht gedifferentieerde tumoren. 15 Tegenwoordig is het principe van de heelkundige behandeling van het rectumcarcinoom 15

gebaseerd op de excisie van het mesorectum. Wanneer er minimum 1 cm distaal van de tumor t.o.v. de anale marge kan worden vrijgemaakt, komt de patiënt in aanmerking voor sphinctersparende heelkunde, via het principe van de totale mesorectale excisie (TME). Hierbij zal men het rectum met het volledig omgeven mesorectale vetweefsel trachten te verwijderen. Indien deze distale marge niet mogelijk is, zal de chirurg moeten overgaan tot een abdominoperienale resectie (APER). 15 Fig. 7: Sagittale rectum, stippellijn = excisielijn (www.aboutcancer.com) 1.6.3 Adjuvante therapie Adjuvante therapie: De adjuvante therapie van het rectumcarcinoom kan worden opgedeeld in de populatie die reeds neoadjuvant is behandeld en deze die geen neoadjuvante behandeling heeft gekregen. Stadium I is geen indicatie voor adjuvante therapie en stadium IV valt ook buiten deze guidelines. 15 Stadium II en III neoadjuvant behandeld: Elke patiënt die neoadjuvant enkel werd behandeld met radiotherapie komt in aanmerking voor een adjuvante behandeling chemotherapie. Echter alleen in het geval van stadium III is bewezen dat chemotherapie de overleving verlengt. Capacetibine en 5-FU zijn de aangewezen chemotherapeutica voor de behandeling van het rectumcarcinoom. 15 16

Stadium II en III niet neoadjuvant behandeld: Concommitante radiochemotherapie is eerste keuze indien het gaat om een stadium III rectumtumor of om een R1 resectie (ook tumoren met een pcrm < 1mm). Dit wordt dan best gevolgd door nog eens 4 weken chemotherapie. Indien het gaat om een stadium II is er nog controverse over dit behandelingsplan. Alhoewel er meer eensgezindheid zou zijn indien er niet genoeg lymfe klieren werden gevonden, er tumor perforatie was, het om een T4 letsel gaat of om een slecht gedifferentieerde tumor. 15 We zullen niet dieper ingaan op de adjuvante behandeling van het rectumcarcinoom. Voor de PROCARE richtlijnen betreffende dit onderwerp zie bijlagen 3 en 4. 1.7 Follow-up De behandeling van een rectumcarcinoom eindigt niet na heelkunde of adjuvante therapie. Een adequate follow-up is cruciaal voor het tijdig herkennen van een lokaal recidief of metastasen. Wat de prognose van de patiënt alleen maar ten goede komt. Patiënten worden genezen verklaard na een tumorvrij periode van 5 jaar. De richtlijnen raden aan om patiënten terug te zien elke drie maanden, gedurende de eerste 3 jaar, gevolgd door om de 6 maanden in jaar 4 en 5 (fig. 8). Elke drie maanden wordt er van de arts verwacht om tijdens de consultatie telkens een anamnese en fysiek onderzoek te verrichten. Ook al zou er geen evidentie zijn dat dit de long term survival ten goede komt, het is van onschatbare waarde betreffende de psychologische weerbaarheid van de patiënt. Bij elk contact moet ook telkens de CEA waarde bepaald worden. Deze bloedwaarde is vooralsnog de enige parameter die op een goedkope, eenvoudige en betrouwbare manier kan ingezet worden om een mogelijk recidief op het spoor te komen. 15 Omdat metastasen vaak eerst terug gevonden worden in de lever, is beeldvorming van dit orgaan dan ook onontbeerlijk. Naargelang de klinische grootte (ct stadium) waar de tumor zich in bevond zal men opteren voor een echografie of een CT/MRI. Er is weinig verschil tussen CT en MRI wat betreft efficaciteit in de follow up. Hoewel dat MRI het betere onderzoek is indien men wil differentiëren tussen littekenweefsel en lokaal herval. Het is aangewezen om af te wisselen tussen echografie en CT-scan bij ct II-III tumoren. Bij ct I is follow up met echografie voldoende. 15 Om metastasen in de longen op te sporen kan men opteren voor een standaard radiografie van de thorax al dan niet afgewisseld met een CT-scan van de thorax. Opnieuw afhankelijk van het stadium waar de tumor zich in bevond. 15 Eén jaar na heelkunde is het aangeraden om een colonoscopie te verrichten bij de patiënt. Is dit onderzoek normaal dan wordt dit best herhaald na 3 en na 5 jaar, ongeacht het stadium. Patiënten met een hoger risico dienen uiteraard vaker opgevolgd te worden via colonoscopie. 15 17

Fig. 8: Follow-up overzicht voor lokaal hervalvrije patiënten na curatieve behandeling voor rectumkanker. 18

2. Methodologie 2.1. Studie objectief a. Nagaan hoe goed de klinische classificatie (ctnm) overeenkomt met de pathologische classificatie (ptnm), en dit zowel voor de populatie die preoperatief radiotherapie kreeg, alsook voor diegenen die dit niet kregen. b. De acute heelkundige en medische complicaties na heelkundige interventie met of zonder preoperatieve RT nagaan, zowel voor de patiëntenpopulatie met een leeftijd van 75 jaar of ouder, als voor de jongere patiëntengroep. c. De mortaliteit vergelijken tussen de 75+ers en de jongere patiëntengroep, eveneens naargelang een al dan niet neo-adjuvante behandeling met preoperatieve RT. 2.2 Methodologie en patiënten Een retrospectieve analyse werd uitgevoerd van alle rectumcarcinomen bij patiënten die een radicale resectie ondergingen in het UZ Brussel in de periode tussen 2006-2012. Het bedraagt hier een totaal van 154 patiënten. De geanalyseerde gegevens zijn deze die PROCARE opvraagt en gaan van pre-treatment tot follow-up, incluis alle gegevens betreffende neo- en adjuvante therapie, heelkunde en anatomopathologie. Het gros van deze gegevens was reeds ingebracht in de PROCARE databank. De follow-up gegevens van alle patiënten, alsook de patiëntengegevens van 2012 werden uit het elektronisch medisch dossier (EMD) gehaald van het UZ Brussel. Hiermee werd de PROCARE databank aangevuld en vervolledigd. Alle resultaten werden ook in een enkele paswoord-beveiligde en geanomiseerde excell file bewaard. In het kader van dit eindwerk ligt de focus op de overleving na 5 jaar, de heelkundige complicaties, met in het bijzonder het anastomoselek, postoperatief en de medische complicaties. Hierbij wordt telkens gekeken naar het verschil tussen de patiënten jonger dan 75 jaar en 75 jaar of ouder, alsook wat het effect is van radiotherapie op deze gegevens. Er wordt ook gekeken naar het verschil in klinische (ctnm) en pathologische stadiering (ptnm) en het effect van radiotherapie hierop. 19

2.3 Statistische analyse De continue variabelen werden samengevat als gemiddelde ± standaard deviatie. De categorische variabelen werden uitgedrukt als proporties. De verschillende data werden vergeleken met gepaarde/ongepaarde t-testen of de chi-kwadraat test. P <0.05 werd aangenomen als statisch significant. Met behulp van een Kaplan Meier curve werd een overlevingscurve opgesteld. Alle statistische analyses werden uitgevoerd m.b.v. SPSS. De studie werd goedgekeurd door het ethisch committee van het UZ Brussel. Alle procedures werden uitgevoerd volgens de prinicipes van Good Clinical Practice. 20

Aantal 3. Resultaten 3.1 Demografische gegevens In de periode 2006-2012 ondergingen in het UZ Brussel 154 patiënten een heelkundige ingreep voor een rectumcarcinoom. Hiervan waren 61,7% (n = 95/154) jonger dan 75 jaar en 38,3% (n = 59/154) 75 jaar of ouder. De gemiddelde leeftijd bedroeg 68 jaar (tabel 2). De distributie van de leeftijd volgens geslacht wordt weergegeven in figuur 9. Aantal Gemiddelde leeftijd Range (jaar) (jaar) Totaal 154 68,6 33-92 Man 93 68,7 44 85 Vrouw 61 68,4 33 92 Tabel 2: Verhouding man/vrouw 60 50 40 30 20 man vrouw total 10 0 30+ 40+ 50+ 60+ 70+ 80+ 90+ Fig. 9: Overzicht leeftijdscategorieën patiënten behandeld voor rectumkanker 21

aantal In tabel 3 en figuur 10 zijn het aantal patiënten die al dan niet radiotherapie ondergingen volgens leeftijdscategorie weergegeven. Van de patiënten jonger dan 75 jaar ondergingen 55,8% (n = 53/95) radiotherapie, 44,2% (n = 42/95) patiënten jonger dan 75 jaar ondergingen geen radiotherapie. In de categorie 75 jaar of ouder ondergingen 22% (n = 13/59) patiënten radiotherapie en 78% (n = 46/59) geen. Het totale aantal patiënten dat RT gekregen heeft preoperatief bedroeg 42,9% (n = 66/154) van het totaal, t.o.v. 57,1% (n = 88/154) patiënten die niet bestraald werden. Leeftijdscategorie RT (n; %) Geen RT (n; %) < 75 jaar 53; 55,8 42; 44,2 75 jaar 13; 22,0 46; 78,0 Tabel 3: Verhouding patiënten volgens leeftijdscategorie en pre-operatieve radiotherapie RT, radiotherapie 60 50 40 30 20 10 0 RT geen RT < 75 > 75 Fig. 10: Verhouding patiënten volgens leeftijdscategorie en preoperatieve radiotherapie RT, radiotherapie 22

3.2 TNM stadium Normaliter wordt bij alle patiënten een TNM classificatie bepaald voor de aanvang van de behandeling, alsook na de eventuele neo-adjuvante radiotherapie. Als we kijken naar het pathologische TNM stadium, moeten we een onderscheid maken tussen diegenen die preoperatief radiotherapie hebben gekregen en zij die dat niet hebben gekregen. De groep die radiotherapie heeft gekregen wordt weergegeven in de tabellen als yctnm en yptnm, de andere groep als ctnm en ptnm. Bij het opmaken van het pathologisch verslag worden de tumoren onderverdeeld in 5 categorieën, gaande van 0 tot IV. In tabel 4 zijn deze cijfers weergegeven. We noteren bij de klinische stadiering in de patiëntenpopulatie die geen RT heeft gekregen dat 10 patiënten in stadium I worden ondergebracht, 9 in stadium II, 22 in stadium III en 9 in stadium IV. Helaas werden 38 patiënten in deze groep niet volledig gestadieërd. Na heelkunde werden deze patiënten door de patholoog gestadieerd. De patholoog kwam tot de volgende aantallen, 16 patiënten werden een stadium I, 23 een stadium II, 32 een stadium III en 12 een stadium IV. De overige 5 patiënten werden niet adequaat gestadieerd. In de klinische stadiering van de patiëntenpopulatie die wel RT hebben gekregen zien we dat 0 patiënten een stadium I hebben, 6 een stadium II, 48 een stadium III en 7 een stadium IV. Hier werden 4 patiënten niet adequaat gestadieerd. Na RT werd een deel van de patiëntenpopulatie opnieuw klinisch gestadieerd. We noteren 1 complete remissie of een stadium 0, 6 patiënten met een stadium I, 5 met een stadium II, 19 met een stadium III en 4 met een stadium IV. Van deze patiëntenpopulatie werden 30 patiënten niet meer adequaat gestadieerd. Na heelkunde en pathologische stadiering zien we 5 complete remissies of stadium 0, 18 met een stadium I, 21 met een stadium II, 15 met een stadium III en 6 met een stadium IV. In deze populatie werd iedereen door de patholoog adequaat gestadieerd. 23

RT- RT+ ctnm ctnm ptnm yctnm yctnm post RT yptnm 0 T0N0M0 0 0 0 1 5 I T1/T2N0M0 10 16 0 6 18 II A T3N0M0 8 22 6 5 18 II B T4N0M0 1 1 0 0 3 III A T1/T2N1M0 1 1 3 0 2 III B T3/T4N1M0 6 20 18 8 4 III C AnyTN2M0 15 11 27 11 9 IV AnyTanyNM1 9 12 7 4 6 Not fully assessed 38 5 4 30 0 Tabel 4: Absolute aantallen ctnm, ptnm, yctnm en yptnm naargelang het al dan niet gekregen hebben van RT RT, radiotherapie Om de significantie van de medische beeldvorming te kunnen berekenen werden alleen de patiënten vergeleken die zowel klinisch als pathologisch adequaat werden gestadieerd. De gegevens van de patiëntenpopulatie die geen RT hebben gekregen worden weergegeven in tabel 5. De ctnm III en de ptnm III werden vergeleken gebruik makende van de chi-kwadraat test. Hierbij werd een niet significante p-value van 0,15 opgetekend, waarschijnlijk te wijten aan de te kleine aantallen. De gegevens van diegenen die RT hebben gekregen worden ook weergegeven in tabel 5. Klinisch zien we een significante downstaging met een p-value van 0,04. Deze wordt bevestigd wanneer we de yctnm vergelijken met de yptnm. Met een p-value van <0,01 is dit signifcant. RT- RT+ Stadium ctnm (n) ptnm (n) yctnm (n) yctnm post RT (n) yptnm (n) 0 0 0 0 1 1 I 10 8 0 6 9 II 9 18 2 4 13 III 23 16 27 19 7 IV 9 9 6 5 5 Tabel 5: Absolute aantallen van de ctnm, ptnm, yctnm, yctnm post RT en yptnm van de patiëntenpopulaties die beiden adequaat zijn gestadieerd RT, radiotherapie 24

In tabel 6 hebben we in de niet-rt groep het T stadium (de grootte van de tumor) vergeleken pre- en postoperatief. Dit wil zeggen dat we de klinische stadiering hebben vergeleken met de pathologische stadiering. We zien dat 79% (n = 49/62) correct naar grootte werd gestadieerd. In tabel 7 hebben we de klinische stadiering vergeleken met de pathologische betreffende het N stadium (al dan niet positieve klieren). We zien dat 55% (n = 29/53) correct is gestadieerd. <pt3 pt3 Totaal <ct3 9 7 16 ct3 6 40 46 Totaal 15 47 62 Tabel 6: ct en pt in de patiënten groep die geen RT heeft gekregen pn0 pn+ Totaal cn0 14 9 23 cn+ 15 15 30 Totaal 29 24 53 Tabel 7: cn en pn in de patiënten groep die geen RT heeft gekregen 25

3.3 Acute complicaties Met de acute complicaties bedoelen we de complicaties die nog optreden tijdens de ziekenhuisopname. We hebben een onderscheid gemaakt tussen heelkundige en medische complicaties. 3.3.1 Heelkundige complicaties: In tabel 8 worden de heelkundige complicaties weergegeven in absolute aantallen. Heelkundige complicaties Aantal Abces 2 Anastomoselek 13 Abdominale wondinfectie met vetnecrose 1 Abdominale wondinfectie 4 Perineale wondinfectie 11 Decubitus major 1 Stoma necrose 1 Stoma retractie 1 Stoma prolaps 1 Tabel 8: Heelkundige complicaties postoperatief na rectumchirurgie In de totale patiëntengroep hebben 21,4% (n = 33/154) patiënten van de 154 een heelkundige complicatie gedaan. Wanneer we kijken naar de heelkundige complicaties die kunnen optreden, zien we in de groep jonger dan 75 jaar dat 20% (n = 19/95) patiënten complicaties oplopen. In de oudere patiëntengroep gaat het om 23,7% (n = 14/59) patiënten. Dit is niet significant verschillend (p = 0,583). Deze cijfers zijn weergegeven in tabel 9. In tabel 10 zijn de cijfers weergegeven van de heelkundige complicaties naargelang al dan niet pre operatieve radiotherapie. Hier zien we dat in de groep die geen radiotherapie kreeg 14,8% (n = 13/88) patiënten te maken kregen met één of meerdere complicaties. In de radiotherapie groep gaat het om 30,3% (n = 20 /66) patiënten. Ook hier zagen we geen significant effect (p = 0,256). 26

Heelkundige complicaties post operatief Leeftijdscategorie Nee (n; %) Ja (n; %) <75 jaar 76; 80,0 19; 20,0 75 jaar 45; 76,3 14; 23,7 Tabel 9: Heelkundige complicaties postoperatief i.f.v. de leeftijd Heelkundige complicaties postoperatief Pre-operatief RT Nee (n; %) Ja (n; %) Nee 75; 85,2 13; 14,8 Ja 46; 69,7 20; 30,3 Tabel 10: Heelkundige complicaties post operatief i.f.v. pre operatief RT RT, radiotherapie 3.3.2 Medische complicaties: In tabel 11 worden de medische complicaties weergegeven in absolute aantallen. Medische complicaties Aantal Pneumonie 10 UWI 16 Longembolen 1 VKF met embolie naar rechter onderste 1 lidmaat Tabel 11: Medische complicaties postoperatief na rectumchirurgie In de globale patiëntengroep hebben 16,9% (n = 26/154) patiënten van de 154 een medische complicatie gedaan. In de jongere groep hebben 11,6% (n = 11/95) patiënten een medische complicatie gedaan, in de oudere groep gaat het over 25,4% (n = 15/59) patiënten. Dit verschil is significant (p = < 0.03). Deze cijfers zijn weergeven in tabel 12. 27

Wat de medische complicaties (tabel 13) in de niet radiotherapie groep betreft, zien we dat 13,6% (n = 12/88) patiënten te maken krijgen met een medische complicatie, t.o.v. 21,2% (n = 14/154) in de radiotherapie groep. We bekwamen hier geen significantie (p = 0,709). Medische complicaties postoperatief Leeftijdscategorie Nee (n; %) Ja (n; %) <75 jaar 84; 88,4 11; 11,6 75 jaar 44; 74,6 15; 25,4 Tabel 12: medische complicaties post operatief i.f.v. de leeftijd Medische complicaties postoperatief Pre-operatief RT Nee (n; %) Ja (n; %) Nee 76; 86,4 12; 13,6 Ja 52; 78,8 14; 21,2 Tabel 13: medische complicaties post operatief i.f.v. pre operatief RT RT, radiotherapie 3.3.3 Anastomoselek: Van de heelkundige complicaties hebben we de anastomoselekken er specifiek uitgelicht vanwege hun hoge mortaliteitsrisico. Ook hier hebben we de twee leeftijdscategorieën en het effect van radiotherapie vergeleken. In totaal heeft 8,4% (n = 13/154) van de patiënten een anastomoselek postoperatief ontwikkeld. Tabel 14 toont het aantal anastomoselekken naargelang de leeftijdscategorie. Hier wordt geen significant verschil waargenomen (p = 0,767). Wanneer we post operatief het verschil in anastomoselekken vergeleken tussen de groep die preoperatief RT heeft gekregen, met deze die dat niet heeft gekregen, zien we opnieuw geen significant verschil (p = 1,000). Deze resultaten worden weergegeven in tabel 15. 28

Anastomoselek Leeftijdscategorie Nee (n; %) Ja (n; %) <75 jaar 86; 90,5 9; 9,5 75 jaar 55; 93,2 4; 6,8 Tabel 14: Risico op anastomoselek i.f.v. leeftijd RT, radiotherapie Anastomoselek RT Nee (n; %) Ja (n; %) Nee 81; 92,0 7; 8,0 Ja 60; 90,9 6; 9,1 Tabel 15: Risico op anastomoselek i.f.v. al dan niet radiotherapie RT, radiotherapie Wanneer we alles nu in zijn geheel bekijken. We smelten dus de gegevens van de radiotherapie samen met die van de leeftijdscategorie, dan komen we tot onderstaande resultaten. In tabel 16 zijn de heelkundige complicaties weergegeven i.f.v. de leeftijdscategorie en het al dan niet gekregen hebben van preoperatieve radiotherapie. Van de 75-plussers doen 6,8% (n = 4/59) heelkundige complicaties met radiotherapie t.o.v. 13,7% (n = 13/95) van de min 75-jarigen; dit verschil bereikt echter geen significantie (p = 0,644). Tabel 17 geeft de medische complicaties weer. Van de 75-plussers doen 8,5% (n = 5/59) een medische complicatie met radiotherapie t.o.v. 7,4% (n = 7/95) van de min 75-jarigen. Hier is het geobserveerde verschil significant (p = <0,04). Wat de anastomoselekken in het bijzonder betreft, deze gegevens worden weergegeven in tabel 18. Ook het aantal anastomeselekken is niet verschillend in de twee leeftijdscategorieën ongeacht de pre-operatieve radiotherapie. 29

Heelkundige complicaties post-operatief Nee Ja Leeftijdscategorie RT Geen RT RT Geen RT < 75 jaar 40 36 13 6 75 jaar 9 36 4 10 Tabel 16: Heelkundige complicaties postoperatief ngl. leeftijdscategorie in al dan niet preoperatieve radiotherapie RT, radiotherapie Medische complicaties post-operatief Nee Ja Leeftijdscategorie RT Geen RT RT Geen RT < 75 jaar 46 38 7 4 75 jaar 8 36 5 10 Tabel 17: Medische complicaties postoperatief ngl. leeftijdscategorie en al dan niet preoperatieve radiotherapie RT, radiotherapie Anastomoselek Nee Ja Leeftijdscategorie RT Geen RT RT Geen RT < 75 jaar 51 35 5 4 75 jaar 12 43 1 3 Tabel 18: Anastomoselek postoperatief ngl. leeftijdscategorie en al dan niet preoperatieve radiotherapie RT, radiotherapie 30

3.4 Mortaliteit Vijf jaar na de heelkundige ingreep voor een rectumcarcinoom stopt in theorie de followup. In figuur 11 wordt de algemene overleving uitgedrukt in de tijd. Na 60 maanden of vijf jaar zien we een overleving van 62,2%. Echter in dit eindwerk zijn we niet na vijf jaar gestopt, en zien we na 100 maanden een overleving van 53,1%. Fig. 11: Algemene overleving na 100 maanden. 31

PROCARE gaf begin 2014 zijn gegevens vrij betreffende de algemene survival na 5 jaar follow-up, van de patiëntenpopulatie die verzameld werd tussen 2005 het begin van hun oprichting tot eind 2013. Om deze reden kwamen zij uit voor het UZ Brussel op een algemene overleving van 64,4% (confidentiële niet gepubliceerde data). Figuur 12 toont dat het UZ Brussel niet moet onderdoen voor de andere zorgcentra in Vlaanderen. Fig. 12: Forest plot of centre hazard ratios with 95% CI of adjusted 5 year survival 32

Vervolgens hebben we de overleving in drie verschillende soorten patiëntenpopulaties vergeleken. Is er een verschil tussen de seksen, tussen de jongere en oudere populatie en tussen de RT en niet-rt behandelde patiëntengroep. Wanneer we deze gegevens bekijken naargelang het geslacht komen we voor de mannelijke populatie op een algemene overleving na 5 jaar uit van 60,9% t.o.v. 65,3% voor de vrouwelijke populatie. Deze gegevens worden weergegeven in figuur 13; met een p-waarde van 0,797 is dit niet significant verschillend. Fig. 13: Algemene overleving van de mannelijke en vrouwelijke populatie 33

Een significant verschil wordt echter wel opgemeten wanneer we de algemene overleving gaan vergelijken tussen de twee leeftijdscategorieën (figuur 14). Voor de jongere populatie zien we een algemene overleving na 5 jaar van 69,9% t.o.v. 50,7% voor de oudere populatie patiënten. Deze gegevens worden weergegeven in grafiek 5; met een p-waarde van 0,023 is dit wel significant. - Less then 75-75 or more + less then 75- censored + 75 or more - censored Fig. 14: Algemene overleving van de oudere en jongere populatie 34

Tenslotte hebben we gekeken naar de algemene overleving tussen de patiëntenpopulatie die preoperatief RT heeft gekregen en deze die dat niet hebben gekregen. Deze gegevens zijn uitgezet in figuur 15. De algemene overleving na 5 jaar voor de RT groep bedraagt 71,1% t.o.v. 55,7% voor de niet RT groep. Ook hier wordt een significant verschil opgetekend met een p-waarde van 0,038. Fig. 15: algemene overleving tussen de RT groep en niet RT groep 35

4 Discussie De behandeling van rectumcarcinomen is sinds de eerste poging tot heelkundig ingrijpen een ingreep gebleken die onderhevig is geweest aan heel wat innovatieve heelkundige technieken. Met de opkomst van de oncologische en radiotherapeutische geneeskunde werd de behandeling van het rectumcarcinoom definitief een multidisciplinaire behandeling. Tot op vandaag is er nog steeds plaats voor verbetering van technieken en onderzoek naar (neo-)adjuvante therapie, het vermijden van complicaties op korte en lange termijn en verbetering van de prognose. Er is nog geen algemeen aanvaarde standaard therapie. Met de komst van PROCARE werd er opnieuw een grote stap in de goede richting gezet. In de eerste plaats moet er natuurlijk nog een lange weg afgelegd worden naar preventie (rol van een lage dosis aspirine in risicogroepen) en vooral een betere screening om tumoren in een zo vroeg mogelijk stadium te kunnen detecteren. In dit eindwerk hebben we getracht de resultaten van de patiënten met een rectumcarcinoom, behandeld in het UZ Brussel, te analyseren. Stadiering Zoals in de inleiding aangehaald is er nog veel verbetering mogelijk op het gebied van medische beeldvorming. Een betere preoperatieve stadiering is nodig en een verbeterde gevoeligheid van de beschikbare beeldvormingstechnieken is meer dan wenselijk. Waar vroeger een barium lavement een standaard onderzoek was om de ligging van de tumor preoperatief te bepalen, gebruikt men nu meer en meer een MRI scan om de tumor in beeld te brengen. Zoals Keller et al. aantoonde zit hier echter een foutmarge op van maximaal 5,5cm. 20 Maar ook het stadieren van de tumor laat nog vaak te wensen over. Zoals uit onze cijfers blijkt zijn 30% van de ctiii tumoren met CT-scan of MRI overgestadieerd. Wel werd hier geen significant verschil opgetekend, wat waarschijnlijk te wijten is aan de eerder kleine patiëntenaantallen. Een correcte stadiumbepaling heeft nochtans belangrijke gevolgen qua behandeling en prognose. Met name dat volgens de PROCARE richtlijnen alle stadium III rectumcarcinomen in aanmerking komen voor neoadjuvante RT en het ook wordt aangeraden voor stadium II tumoren. Daar waar het absoluut niet wordt aangeraden voor stadium I tumoren. 15 Onze gegevens worden o.a. bevestigd in de studie van Park et al. waar MRI beeldvorming maar in 82,5% van de gevallen overeenkwam met het pathologische T stadium en in 58% met het pathologische N stadium. 21 Hiernaast kwamen zij ook tot de conclusie dat MRI niet betrouwbaar is voor het detecteren van lymfeklieren kleiner dan 3 millimeter. 21 Deze studies tonen bijgevolg aan dat ook de MRI tot dusver geen 100% betrouwbare techniek is. Ook valt op dat in de niet RT populatie 38 patiënten (43,2%) niet volledig werden gestadieerd, dit had verscheidene redenen. Alleen de grootte van de tumor werd bepaald en over de klieren werd niets gezegd, of, en dat was in het merendeel van de gevallen zo, was de patiënt buiten het UZ Brussel gestadieerd en kregen we de dossiers niet in handen. Ook werden 30 patiënten (45,5%) in 36

de RT groep niet opnieuw gestadieerd na RT. De hoofdoorzaak hier is dat de patiënten meestal niet opnieuw werden gestadieerd. Maar voorlopig is herstadieren na RT nog geen must omdat dan het risico op overstadiering vergroot en aldus het opnieuw stadieren voorlopig nog maar weinig bijdraagt aan de behandeling van de patiënt. 15 Recentelijk werden door PROCARE de gegevens betreffende stadiering vrijgegeven. Hieruit blijkt dat 74% van de tumoren correct wordt gestadieerd naar grootte i.t.t. 79% in het UZ Brussel. Echter wordt slechts 55% in het UZ Brussel correct gestadieerd naar aanwezige klieren i.t.t. 63% in vergelijking met het Vlaamse gemiddelde (confidentiële gegevens). Dit wil dus zeggen dat bijna 50% van de patiënten onjuist in een stadium III worden geklasseerd en mogelijks hierdoor dus worden blootgesteld aan onnodige adjuvante therapie. Om dit echter met 100% zekerheid te kunnen zeggen moeten we zeker zijn dat de patholoog telkens minstens 12 klieren heeft kunnen preleveren. Slechts bij 5 patiënten die niet behandeld werden met neoadjuvante radiotherapie werden niet voldoende klieren gepreleveerd. Dit zou bijgevolg geen groot verschil uitmaken op ons totaal van 55%. Acute complicaties Wat de heelkundige complicaties betreft zagen we geen significante verschillen, zowel onderling tussen de twee leeftijdscategorieën als tussen het al dan niet krijgen van RT. Dit wordt o.a. bevestigd door Bouassida et al., bij de 75 plussers zagen ook zij geen stijging in het aantal heelkundige complicaties. Zij onderzochten niet het effect van RT. 22 Wat wel opvalt uit onze data is dat in de patiëntengroep die RT kreeg meer dan het dubbele aantal complicaties werd genoteerd. Dit kan dus wel als klinisch relevant worden beschouwd, ondanks dat er geen significant verschil werd opgemeten. Bij het controleren van de data kwam aan het licht dat 8 van de 11 patiënten die een perineale wondinfectie ontwikkelden RT hadden gekregen. Dit verklaart waarschijnlijk het grote verschil in complicaties tussen de RT behandelde en niet behandelde patiëntengroep. Het verhoogd risico op perineale wondinfecties na neoadjuvante radiochemotherapie werd o.a. bevestigd door Hoare et al. 23 Hoewel dit wel wordt tegengesproken door Zorcolo et al., zij zagen enkel een verhoogd risico voor perineale wondinfecties bij obese patiënten. 24 Dit zijn wij niet kunnen nagaan. Ook moet opgemerkt worden dat Zorcolo et al. enkel preoperatief radiotherapie toedienden zoals in het UZ Brussel. Dit i.t.t. Hoare et al. die ook preoperatief chemotherapie toediende. Het is wel voorbarig om hieruit te besluiten dat chemotherapie en niet RT de oorzaak is voor het verhoogd risico op perineale wondinfecties, terwijl uit onze data net het omgekeerde kan besloten worden. Eén van de meest gevreesde heelkundige complicaties postoperatief is het anastomoselek. Wij zijn nagegaan of radiotherapie hierop een nefast effect had. Van de 13 patiënten die een anastomoselek deden kregen er 6 radiotherapie preoperatief. Met een p-value van 1,000 bleek dit verre van significant te zijn. Het verhoogd risico op anastomoselekkages door radiotherapie is tot op heden voer voor controverse. Studies spreken zich hier vaak in tegen, Chang et al. bracht deze studies samen. Maar ook zij kwamen tot de vaststelling dat preoperatieve RT niet gepaard ging met een verhoogd risico op anastomoselekken. 25 Men mag wel niet uit het oog verliezen dat, in ons 37