Immunologische verschijnselen als eerste uiting van het myelodysplastisch syndroom

Klinische lessen Immunologische verschijnselen als eerste uiting van het myelodysplastisch syndroom r.s.van rijn, s.wittebol, a.d.graafland en m.h.h.kramer Dames en Heren, Het myelodysplastisch syndroom (MDS) is een veelvoorkomende hematologische aandoening, die wordt gekenmerkt door een cytopenie van 1 of meer cellijnen in het perifere bloed, een normo- of hypercellulair beenmerg met dysplastische veranderingen van tenminste 2 cellijnen en risico op transformatie naar een acute myeloïde leukemie. In 1995 werd in dit tijdschrift een overzicht gegeven van inzichten in de pathogenese en de behandeling van deze aandoening. 1 Volgens de Frans- Amerikaans-Britse (FAB)-classificatie (onlangs is door de WHO een nieuwe classificatie voorgesteld, 2 die MDS-subtypen beter in verband brengt met de prognose (tabel); in dit artikel gaan wij echter nog uit van de huidige classificatie) kan een MDS worden onderverdeeld in 5 subtypen, gebaseerd op morfologische kenmerken van het beenmerg (zie de tabel). 3 Patiënten presenteren zich meestal met een afwijkend bloedbeeld of met symptomen van anemie, bloedingen of recidiverende infecties, maar niet altijd. Wij beschrijven in deze les 2 patiënten die zich presenteerden met een vasculitis. Bij het optreden van dergelijke immunologische verschijnselen denkt men in de praktijk meestal niet aan een onderliggend MDS. Het tijdig onderkennen is echter van belang voor de verdere behandeling en prognose. Patiënt A, een 77-jarige man, presenteerde zich op de polikliniek Dermatologie met rood-blauwe, vast aanvoelende afwijkingen aan de vingertoppen van beide handen. Zijn voorgeschiedenis vermeldde, behoudens hypertensie, geen bijzonderheden. Bij lichamelijk onderzoek werden geen verdere afwijkingen gevonden. Laboratoriumonderzoek toonde een geringe normocytaire anemie (Hb: 7,4 mmol/l), een trombocytopenie (76 10 9 /l) en een normaal leukocytengetal (5,7 10 9 /l) met een opvallende monocytose (2,4 10 9 /l) bij de differentiatie. Naar aanleiding van dit afwijkende bloedbeeld werd patiënt verwezen naar de internist, die nader onderzoek verrichtte. De uitslagen van lever- en nierfunctievariabelen, lactaatdehydrogenase (LDH), urinesediment, vitamine B 12 en foliumzuur waren niet afwijkend. Ziekenhuis Eemland, locatie De Lichtenberg, afd. Interne Geneeskunde, Amersfoort. Mw.R.S.van Rijn, assistent-geneeskundige (thans: Universitair Medisch Centrum, afd. Interne Geneeskunde, Postbus 85.500, 3508 GA Utrecht); S.Wittebol en dr.m.h.h.kramer, internisten-hematologen; A.D.Graafland, internist-intensivist. Correspondentieadres: mw.r.s.van Rijn (rsvanrijn@hotmail.com). Het eiwitspectrum liet een hypergammaglobulinemie zien (28%; normaal: 11-22). Bij immuunelektroforese werd een polyklonale toename van IgG gezien van 27,6 g/l (normaal: 8,1-16,9). In het serum werden circulerende immuuncomplexen aangetoond. De titers van antinucleaire antilichamen (ANA), anti-dubbelstrengs-dna- (anti-dsdna)-antilichamen, reumafactoren (RF-IgA en -IgM) en cryoglobulinen waren niet verhoogd. De uitslag van perinucleaire antineutrofiele cytoplasmatische antilichamen (p-anca) was dubieus positief. Cytologisch onderzoek van beenmerg (figuur 1) en onderzoek van een botbiopt toonden een hypercellulair beeld met een lichte megakaryocytose, gekenmerkt door een sterke polymorfie en opvallend dysplastische micro-megakaryocyten, een toegenomen erytropoëse met lichte dysplasie, ontkorrelde myelo- en granulocyten, sommige met een Pelger-Huet-anomalie (myeloblasten: 7,5%; monocyten: 14%) en een diffuse toename van reticulinevezels. Histologisch onderzoek van de huidafwijkingen toonde een sterk versmalde en oedemateus veranderde epidermis, waaronder een vrijwel verdwenen basale laag en in de dermis een dicht infiltraat van histiocyten, plasmacellen en uitgebreide erytrocytaire extravasaten. Immuunfluorescentie van de huid liet een granulaire afzetting van complement langs de epidermale basaalmembraan zien, negatief voor IgA. De diagnose luidde MDS van het type chronische myelomonocytenleukemie (CMMoL) in combinatie met een leukocytoclastische vasculitis van de huid. Na deze diagnose werd gestart met prednison 60 mg per dag per os. Binnen enkele weken verdwenen de afwijkingen aan de vingertoppen geheel. Bij verminderen van de prednison vlamde het beeld echter weer op, zodat een onderhoudsbehandeling van 15 mg prednison per dag noodzakelijk was. Vijf jaar later ontwikkelden zich bij patiënt talrijke livide, rode, geïndureerde afwijkingen aan de benen, waarvan het biopt een erythema elevatum diutinum liet zien (dit is een leukocytoclastische vasculitis die langzaam fibrotisch geneest). Hierop werd dapson 50-100 mg per dag aan de medicatie toegevoegd, met goed resultaat. Complicaties van de behandeling waren: een pneumonie, waarbij geen verwekker werd vastgesteld (1 jaar na de eerste presentatie), een herpes-zosterinfectie (na 5 jaar) en een ernstige osteoporose. Vanaf vier maanden na het begin van de behandeling met dapson had patiënt een progressieve anemie, waarvoor hij bloedtransfusies ontving. Patiënt B, een 66-jarige man, werd door de huisarts verwezen naar de Spoedeisende Hulp in verband met sinds Ned Tijdschr Geneeskd 2001 11 augustus;145(32) 1529

Classificatie van subtypen van het myelodysplastisch syndroom Frans-Amerikaans-Britse (FAB)-classificatie 1 1. refractaire anemie (RA) 2. refractaire anemie met ringsideroblasten (RARS) 3. refractaire anemie met te veel ( excess ) blasten (RAEB) 4. refractaire anemie met te veel blasten in transformatie (RAEB-t) 5. chronische myelomonocytenleukemie (CMMoL) volgens nieuw WHO-voorstel 1. refractaire anemie met of zonder ringsideroblasten (RA/ RARS) 2. refractaire cytopenie met dysplasie in meerdere cellijnen ( multilineage dysplasia ) (RCMD) 3. refractaire anemie met te veel blasten (RAEB) 4. 5q -syndroom 1 dag ontstane niet-jeukende, petechiale afwijkingen op beide onderbenen, gegeneraliseerde spierpijn en koorts. Patiënt had al enkele maanden klachten van moeheid en algehele malaise. Zijn voorgeschiedenis vermeldde geen bijzonderheden. Hij gebruikte geen medicatie. Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een matig zieke man met een temperatuur van 38,2 C. Er waren geen verdere afwijkingen. Laboratoriumonderzoek toonde een normocytaire anemie (Hb: 4,7 mmol/l) met een normaal aantal trombocyten en leukocyten. Het perifere bloedbeeld liet een sterk dysplastische erytro- en granulopoëse zien met vele fragmentocyten (10 per gezichtsveld met een 40 objectief) en 12% blasten. De concentratie C-reactief proteïne (CRP) was sterk verhoogd (200 mg/l). De nierfunctie was gestoord (plasmacreatinine: 147 µmol/l). Het urinesediment bevatte 1-5 leukocyten en 5-15 erytrocyten, geen cilinders. Er was een proteïnurie van 0,9 g/ 24 h. Leverfunctievariabelen, LDH en eiwitspectrum waren niet afwijkend. Op de thoraxfoto waren geen afwijkingen te zien (figuur 2a). Beenmergaspiraat (figuur 3) en botbiopt waren uiterst celrijk met een opvallende hyperplasie van de myeloïde reeks, een sterke dysplasie in zowel erytro- als granulopoëse, 7,5% blasten en een opvallende eosinofilie. Een biopt van de huidafwijkingen met aanvullende immuunfluorescentieonderzoek liet het beeld zien van purpura met fijn-granulaire deposities van IgM en complement ter hoogte van de basaalmembraan en ook subepidermaal met verdikte vaatjes en perivasculaire extravasatie van fibrinogeen. De diagnose luidde MDS-type refractaire anemie met te veel blasten (RAEB) in combinatie met vasculitis van de huid, waarvoor een expectatief beleid werd gehanteerd. In de dagen na opname kreeg patiënt progressieve hoestklachten met hemoptoë, koorts tot 39,5 C en dyspnoe. De thoraxfoto, 3 dagen na de foto bij opname (zie figuur 2b), liet nu een diffuus, verdicht interstitieel beeld zien promyelocyt monocyt plasmacel blast figuur 1. Beenmergcytologiepreparaat van patiënt A met het beeld van een chronische myelomonocytenleukemie (May- Grünwald-Giemsa-kleuring, 1600 maal vergroot). 1530 Ned Tijdschr Geneeskd 2001 11 augustus;145(32)

a b c figuur 2. Thoraxröntgenfoto s van patiënt B: (a) foto bij opname zonder afwijkingen; (b) foto 3 dagen later met diffuus, verdicht interstitieel beeld in beide longen; (c) foto gemaakt op de afdeling Intensive Care, 3 dagen na het begin van methylprednisolonbehandeling intraveneus: zeer sterke vermindering van de afwijkingen. van beide longen. Bronchoalveolaire lavage (BAL) leverde Candida albicans op (1+) en was negatief voor andere micro-organismen. Pragmatisch werd gestart met erytromycine en fluconazol, beide intraveneus. Directe antigeentests op cytomegalovirus (CMV) en Legionella waren negatief. Pneumocystis carinii werd in de BALvloeistof niet gezien. Aanvullend immunologisch onderzoek gaf echter afwijkende uitslagen: ANA: positief; complement: verlaagd (C3: 0,55 g/l (normaal: 1,24-2,25); C4: 0,05 g/l (normaal: 0,13-0,32); Clq: 27% (normaal: 75-125); CH 50 : 26% (normaal: 75-125)); p-anca: positief, waarbij de ELISA negatief was voor antiproteïnase 3 en positief was voor myeloperoxidase. Antiglomerulairebasaalmembraanantistoffen, anti-dsdna-antistoffen, c- ANCA, circulerende immuuncomplexen en cryoglobulinen waren niet aantoonbaar. monocyt erytroblast mogelijk fragmentocyten erytroblast met kerninsluitsels figuur 3. Beenmergcytologiepreparaat van patiënt B met het beeld van een myelodysplastisch syndroom, type refractaire anemie, met te veel blasten (May-Grünwald-Giemsa-kleuring, 1600 maal vergroot). Ned Tijdschr Geneeskd 2001 11 augustus;145(32) 1531

Diezelfde dag verslechterde de toestand van patiënt zeer snel en werd hij overgeplaatst naar de afdeling Intensive Care voor beademing. Gezien het sterke vermoeden van een microscopische polyangiitis met longbloedingen werd gestart met methylprednisolon 1 g per dag intraveneus. Twaalf uur later was patiënt koortsvrij. Drie dagen later waren de afwijkingen op de thoraxfoto zeer sterk verminderd (zie figuur 2c) en werd overgegaan op prednison 60 mg per dag. Na 1 week kon patiënt worden teruggeplaatst naar de afdeling. Tijdens een vlot herstel werd de prednison vervolgens in enkele weken verminderd tot 20 mg per dag per os. De huidafwijkingen waren geheel verdwenen en de nierfunctie was volledig genormaliseerd. Virusserologische uitslagen waren negatief voor CMV, Epstein-Barr-virus, hepatitis B en C en Mycoplasma pneumoniae. Wij concludeerden dat patiënt leed aan een MDS-RAEB in combinatie met een microscopische polyangiitis van longen, nieren en huid. Hij ging in redelijke conditie naar huis. Na volledig lichamelijk herstel zou hij in aanmerking zijn gekomen voor intensieve chemotherapeutische behandeling van de myelodysplasie. Voordat deze kon plaatsvinden, ontwikkelde zich echter een secundaire acute myeloïde leukemie, waarvoor patiënt palliatieve behandeling kreeg. Immunologische verschijnselen bij hematologische maligniteiten zijn vooral bekend van (non-)hodgkin-lymfomen en harige-cellenleukemie. Minder bekend is de relatie met MDS. In 1981 werd voor het eerst een ziektegeschiedenis beschreven van een patiënt met MDS en een vasculitis. 4 In de afgelopen jaren zijn diverse onderzoeken gepubliceerd waarin deze relatie werd aangetoond. 5-8 Het grootste onderzoek werd in 1995 uitgevoerd. 8 Hierin werden retrospectief bij 30 van 221 MDSpatiënten (14%) immunologische verschijnselen vastgesteld. Deze verschijnselen konden worden verdeeld in 3 groepen: acute systemische vasculitis (18/30 = 60%), chronische of geïsoleerde auto-immuunaandoeningen (11/30 = 37%) en klassieke bindweefselziekten (5/30 = 17%). Meest voorkomende verschijnsel is een geïsoleerde vasculitis van de huid (circa 48%). 4 6-8 Een systemische vasculitis met als onderdeel van het beeld interstitiële longafwijkingen, zoals bij patiënt B, heeft meestal een ernstig beloop met respiratoire insufficiëntie en multiorgaanfalen en gaat gepaard met een hoge sterfte. 8 Immunologische markers worden bij circa 30% van de MDS-patiënten in het serum aangetoond. 8 9 Dit is echter niet significant verhoogd ten opzichte van de normale populatie. Wel worden in de literatuur bij CMMoLpatiënten ten opzichte van de normale populatie significant verhoogde percentages polyklonaal serum-igg (66%) en autoantilichamen (53%) beschreven. 910 Hoewel immunologische verschijnselen niet meer lijken voor te komen bij een CMMoL, is er wel een additionele activatie van het humorale immuunsysteem bij dit MDSsubtype, waarschijnlijk uitgaande van dysplastische monocyten. 6 Het is onbekend hoe de relatie van MDS en immunologische aandoeningen totstandkomt. Diverse stoornissen in de cellulaire regulatie van het immuunsysteem zijn bij MDS aangetoond, onder andere een verlaagd absoluut aantal T-helpercellen, een verminderde functie van natural killer -cellen met een verminderde productie van interferon-α en een abnormaal monocyt-macrofaagsysteem. 8-11 Deze immuundysregulatie zou vooraf kunnen gaan of zelfs kunnen predisponeren voor het ontstaan van een klonale hematologische aandoening. 8 De recentste inzichten in de pathogenese van MDS geven vooral aanwijzingen voor een accumulatie van genetische defecten in de pluripotente stamcellen als uitgangspunt voor stromale veranderingen, een verhoogde apoptose in het beenmerg en een disfunctionele T-celactivatie (M.Delforge, schriftelijke mededeling, 2000). De prognostische consequentie van de combinatie van immunologische verschijnselen en MDS hangen af van de ernst van de immunologische aandoening. In een retrospectief onderzoek was de mediane overleving van de groep met immunologische verschijnselen ten opzichte van de totale groep MDS-patiënten minder: 9 maanden (uitersten: 1-143) versus 25 maanden (3,5-142). 12 Hierbij was er geen verschil in de verdeling van MDS-subtypen tussen beide groepen. Soms bleek het optreden van immunologische verschijnselen bovendien samen te gaan met een snelle progressie naar acute leukemie (< 4 maanden). 5812 De behandeling van MDS hangt af van de aanwezige biologische risicofactoren, de conditie en de leeftijd van de patiënt. Patiënten met een MDS met laag risico op transformatie naar acute leukemie worden over het algemeen palliatief behandeld, bijvoorbeeld met bloedtransfusie. Patiënten met een MDS met hoog risico op transformatie worden in toenemende mate met intensieve chemotherapie behandeld, eventueel in combinatie met autologe of allogene stamceltransplantatie. Het verdient aanbeveling om deze vorm van therapie in protocollair verband uit te voeren (bijvoorbeeld volgens de Stichting Hematologie-Oncologie voor Volwassenen Nederland of European Organization for Research and Treatment of Cancer). Immuunsuppressiva vormen in geval van met MDS samengaande immunologische aandoeningen de behandeling van eerste keuze. De respons op corticosteroïden is meestal goed, waarbij doseringen variëren van prednison 1-2 mg/kg/dag oraal tot hoge doses methylprednisolon intraveneus. 6 8 12 Onderhoudsbehandeling is vaak noodzakelijk (meestal met prednison oraal) en voorzichtigheid is dan geboden ten aanzien van het verhoogde infectierisico. Een opvallende observatie binnen de groepen met corticosteroïden behandelde patiënten is dat naast het effect op de immunologische verschijnselen ook een effect werd gezien op de myelodysplasie zelf. Bij gemiddeld 20% van de MDS-patiënten werd een hematologische respons gezien met bij 4 patiënten een normalisatie van het perifere bloedbeeld en bij 1 patiënt zelfs een complete cytogenetische remissie. 6 8 12 In het laatste onderzoek hadden de patiënten met een hematologische respons daarbij een significant langere overleving dan de patiënten die deze respons niet vertoonden: 59 maanden (uitersten:1-143) versus 9 maanden (1-102). 12 De door ons besproken patiënten hadden geen 1532 Ned Tijdschr Geneeskd 2001 11 augustus;145(32)

hematologische respons op de behandeling met corticosteroïden. Dames en Heren, de beschreven patiënten hadden een vasculitis als eerste klinische uiting van een MDS. MDS gaat in 10-14% van de gevallen samen met immunologische verschijnselen. 5 7 8 Dit beeld lijkt gepaard te gaan met een slechtere prognose. 12 Immuunsuppressiva vormen de behandeling van eerste keuze. Hierbij kan tevens een hematologische respons optreden, en deze gaat samen met een langere overleving. 6 8 12 Het is voor de arts van belang om bij een patiënt met een immunologische aandoening bedacht te zijn op de mogelijkheid van een onderliggende MDS. Aan dit artikel werd een bijdrage geleverd door mw.dr.c.d. Kooijman, patholoog, mw.r.reuvekamp, analist, en A.Jutte, medisch fotograaf. abstract Immunological phenomena as an initial expression of myelodysplastic syndrome. Two patients, men aged 77 and 66 years, presented with a vasculitis. Due to an abnormal blood smear they were referred to the internist, who subsequently diagnosed a myelodysplastic syndrome (MDS). They were initially treated with a high dose of corticosteroids and this dosage later became a maintenance dose. Immunological phenomena occur in 10-14% of MDS patients and seem to have a poor prognosis. Most patients respond well to treatment with corticosteroids. Occasionally, favourable haematological responses to corticosteroid therapy are seen, although this was not the case in the two patients described. When patients present with an immunological disorder, such as a vasculitis or an autoimmune disease, it is important to be aware of the possibility of an underlying MDS. literatuur 1 Soepenberg O, Weimar IS, Oei LT, Von dem Borne AEGKr, Huijgens PC, Gerritsen WR. Het myelodysplastisch syndroom; nieuwe inzichten in pathogenese en behandeling. Ned Tijdschr Geneeskd 1995;139:2130-5. 2 Harris NL, Jaffe ES, Diebold J, Flandrin G, Muller-Hermelink HK, Vardiman J, et al. World Health Organization classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues: report of the Clinical Advisory Committee meeting Airlie House, Virginia, November 1997. J Clin Oncol 1999;17:3835-49. 3 Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, Flandrin G, Galton DAG, Gralnick HR, et al. Proposals for the classification of the myelodysplastic syndromes. Br J Haematol 1982;51:189-99. 4 Dreyfus B, Vernant JP, Wechsler J, Imbert M, De Prost Y, Reyes F, et al. Anémie réfractaire avec excès de myéloblastes et vascularité cutanée. Nouv Ref Fr Hematol 1981;23:115-21. 5 Castro M, Conn DL, Su WPD, Garton JP. Rheumatic manifestations in myelodysplastic syndromes. J Rheumatol 1991;18:721-7. 6 George SW, Newman ED. Seronegative inflammatory arthritis in the myelodysplastic syndromes. Semin Arthritis Rheum 1992;21: 345-54. 7 Billström R, Johansson H, Johansson B, Mitelman F. Immune-mediated complications in patients with myelodysplastic syndromes clinical and cytogenetic features. Eur J Haematol 1995;55:42-8. 8 Enright H, Jacob HS, Vercellotti G, Howe R, Belzer M, Miller W. Paraneoplastic autoimmune phenomena in patients with myelodysplastic syndromes: response to immunosuppressive therapy. Br J Haematol 1995;91:403-8. 9 Mufti GJ, Figes A, Hamblin TJ, Oscier DG, Copplestone JA. Immunological abnormalities in myelodysplastic syndromes. I. Serum immunoglobulins and autoantibodies. Br J Haematol 1986; 63:143-7. 10 Solal-Celigny P, Desaint B, Herrera A, Chastang C, Amar M, Vroclans M, et al. Chronic myelomonocytic leukemia according to the FAB classification: analysis of 35 cases. Blood 1984;63:634-8. 11 Symeonidis A, Kourakli A, Katevas P, Perraki M, Tiniakou M, Matsouka P, et al. Immune function parameters at diagnosis in patients with myelodysplastic syndromes: correlation with the FAB classification and prognosis. Eur J Haematol 1991;47:277-81. 12 Enright H, Miller W. Autoimmune phenomena in patients with myelodysplastic syndromes. Leuk Lymphoma 1997;24:483-9. Aanvaard op 14 maart 2001 Commentaren De aterme stuitligging: keus voor keizersnede f.j.m.e.roumen en j.g.nijhuis Onlangs werden de resultaten gepubliceerd van de zogenaamde Term breech trial (TBT), een grootschalig gerandomiseerd onderzoek naar de veiligste wijze van geboorte van een geselecteerde groep aterme kinderen in stuitligging. 1 Aan dit onderzoek namen 121 centra uit 26 landen deel, waaronder het Atrium Medisch Centrum te Heerlen. De ene helft van de deelnemende Atrium Medisch Centrum, afd. Verloskunde en Gynaecologie, Henri Dunantstraat 5, 6419 PC Heerlen. Dr.F.J.M.E.Roumen, gynaecoloog. Academisch Ziekenhuis, afd. Verloskunde en Gynaecologie, Maastricht. Prof.dr.J.G.Nijhuis, gynaecoloog. Correspondentieadres: dr.f.j.m.e.roumen (roumenfj@knmg.nl). Zie ook de artikelen op bl. 1554 en 1558. landen had een hoog perinataal sterftecijfer (PMR > 20:1000), de andere helft een laag (PMR 20:1000). In het onderzoek konden alle aterme zwangeren met één levend kind in stuitligging geïncludeerd worden bij wie geen contra-indicaties voor een vaginale baring aanwezig werden geacht. Via een telefonische computerdienst werden de vrouwen gerandomiseerd in een groep die een geplande keizersnede zou ondergaan (geplande- SC-groep) en een groep die een vaginale baring mocht proberen (geplande-vb-groep). Ned Tijdschr Geneeskd 2001 11 augustus;145(32) 1533