Nieuwe middelen in de oncologie Ed Wiltink, ziekenhuisapotheker/klinisch farmacoloog Nieuwe middelen in de oncologie longziekten melanoom ovarium mamma hemato-oncologie nivolumab nivolumab olaparib palbociclib idelalisib (CLL) pembrolizumab pembrolizumab carfilzomib (MM) nintedanib afatinib AZD9291 rociletinib Nivolumab en pembrolizumab immunotherapie Olaparib is een PARP remmer Nintedanib is een angiogeneseremmer Panobinostat HDAC remmer Palbociclib is een CDK4/6 remmer ponatinib (CML) panobinostat (MM) pomalidomide (MM) ixazomib (MM) daratumumab (MM) 2 1
Nieuwe middelen in de oncologie longziekten melanoom ovarium mamma hemato-oncologie nivolumab nivolumab olaparib palbociclib idelalisib (CLL) pembrolizumab pembrolizumab carfilzomib (MM) nintedanib afatinib AZD9291 rociletinib Nivolumab en pembrolizumab immunotherapie Olaparib is een PARP remmer Nintedanib is een angiogeneseremmer Panobinostat HDAC remmer Palbociclib is een CDK4/6 remmer ponatinib (CML) panobinostat (MM) pomalidomide (MM) ixazomib (MM) daratumumab (MM) 3 Immunotherapie Tumorcellen zijn in staat het immuunsysteem buitenspel te zetten: de zogenoemde immuuntolerantie Doel van immunotherapie is om het immuunsysteem in staat te stellen de tumorcellen te doden Tumor specifieke antigenen bijv. rituximab en trastuzumab Stimuleren van de immuunrespons in de vorm van vaccinatie: sipuleucel-t voor gemetastaseerd prostaatcarcinoom Het gebruik van monoclonale antilichamen die de remmende immuno-controlepunten blokkeren en daardoor de immuunrespons tegen tumorcellen verhogen 4 2
Ontstaan van antitumor immuunrespons 5 1. Release van kanker specifieke antigenen die worden opgenomen in dendritische cellen 2. Dendritische cellen presenteren antigeen aan cytotoxische T-cellen 3. De T-cel wordt geactiveerd en genereert een specifieke immuunrespons tegen de tumor 4. Geactiveerde T-cellen gaan naar de tumor 5. T-cellen infiltreren de tumor 6. Herkenning van de kankercel door de T-cel en binding van de T-cel aan de kankercel 7. De T-cel doodt de kankercel, waarbij weer kankerspecifieke antigenen vrijkomen en het proces opnieuw begint Blokkade van de immuunrespons T-cellen worden in 2 stappen geactiveerd Interactie van de T-cel receptor met een specifiek antigeen peptide bevattend complex op APC s Antigeen onafhankelijk co-regulatoir signaal dat bepaald of de T-cel wel of niet actief wordt (beveiligingsmechanisme) Deze co-regulatoire signalen worden gereguleerd via checkpoint pathways, als CTLA-4 (ipilimumab) en PD-1 PD-1 zit op de geactiveerde T-cel, zijn liganden PD-L1 en PD-L2 zitten op dendritische cellen en macrofagen (APC s) Als ligand bindt aan PD-1 wordt de T-cel geremd CTLA-4 speelt een rol bij de activatie van de T- cel en PD-1 bij de geactiveerde T-cel 6 3
Activiteit van de kankercel Kankercellen gebruiken de PD-1 receptor om de T-cel te inactiveren Verhoogde expressie van PD-L1 Op regulatie van de PD-L1 is aangetoond in verschillende tumorsoorten: melanoom (40-100%), NSCLC (35-95%) en multiple myeloom (93%) Hoge expressie van PD-L1 is gecorreleerd aan een slechte prognose Tumor-infiltrerende T-cellen hebben significant meer PD-1 receptoren dan T-cellen die in normaal weefsel infiltreren, hetgeen suggereert, dat de tumor stimulerende signalen afgeeft in de vorm van proinflammatoire cytokines en interferon gamma 7 Mab s (in onderzoek) Nivolumab (Opdivo ) (PD-1) registratie: monotherapie bij melanoom (NSCLC, folliculair lymfoom, patiënten met gevorderd of recurrent malignancies) Pidilizumab (PD-1) relapsed folliculair lymfoom MPDL3280A (PD-1) locaal voortgeschreden of gemetastaseerde solide tumoren Pembrolizumab (Keytruda, MK-3475) (PD-1) registratie: monotherapie bij melanoom (NSCLC, voorheen behandeld) BMS-936559 (PD-L1) patiënten met gevorderde kanker 8 4
N Eng J Med 2015; 31 mei on line 272 pt. met voorbehandeld gevorderd plaveiselcel NSCLC stadium 3b of 4 een open-label fase 3 studie met behandeling: nivolumab 3 mg/kg iedere 2 wkn (135 pt.) i.v. vs. docetaxel 75 mg/m2 iedere 3 wkn (137 pt.) i.v. Primaire eindpunt: overall survival Secundaire eindpunten: objectieve respons, PFS, patiënt uitkomsten en effectiviteit gecorreleerd aan PD-L1 expressie en veiligheid Stratificatie naar voorbehandeling met paclitaxel (ja of nee) en regio (US of Canada vs. Europa vs. rest van de wereld) 9 Resultaten Studie voortijdige beëindigd na interimanalyse op basis van superieur effect op OS van nivolumab t.o.v. docetaxel; Follow up ongeveer 11 mnd. Mediane OS: nivo 9.2 vs. doce 6.0 mnd. Risico op dood 41% lager met nivo dan met doce (p<0.001) OS rate na 1 jaar nivo 42% vs. 24% doce (alle subgroepen) 10 5
Geregistreerd door de FDA en EMA 11 N Eng J Med 2014; 6 dec., on line 12 6
N Eng J Med 2015; 19 april on line Fase 1 studie met 495 patiënten met gevorderd niet-klein-cellig longcarcinoom 1. pembrolizumab 2 mg/kg i.v. iedere 3 weken 2. pembrolizumab 10 mg/kg i.v. iedere 2 weken 3. pembrolizumab 10 mg/kg i.v. iedere 3 weken Primaire uitkomsten: veiligheid, bijwerkingenprofiel en antitumoractiviteit van pembrolizumab Resultaat: acceptabel bijwerkingen profiel en antitumor activiteit. PD-L1 expressie >50% van de tumorcellen is gecorreleerd met een hogere effectiviteit 13 PARP-remmers Poly-ADP-ribose polymerase-1 (PARP) en BRCA zijn eiwitten die direct betrokken zijn bij de reparatie van enkelstrengs DNA-breuken. Als BRCA 1/2 gemuteerd is en niet meer actief zorgt een PARP remmer voor het volledig stil leggen van het reparatiemechanisme. 14 7
PARP-remmers Olaparib (Lynparza ) is geregistreerd als monotherapie voor de onderhoudsbehandeling van volwassenen met een BRCA-gemuteerd platinagevoelig recidief hooggradig sereus epitheliaal ovarium, tuba- of primair peritoneaal carcinoom die een volledige of partiële respons vertoont op chemotherapie die platina bevat. 15 PARP-remmer: olaparib (Lynparza ) Studie: onderhoudstherapie olaparib 2 dd 400 mg p.o. vs. placebo BRCA-status deels bepaald PFS: >>> BRCA mutatie 11.2 vs 4.3 mnd Wild type BRCA 7.4 vs 5.5 mnd Geen significant verschil tussen de 3 groepen in overall survival Belangrijkste graad 3 bijwerkingen: vermoeidheid (7 vs. 3 %) anemie (5 vs. < 1%) Lancet Oncol 2014;15:852-61 16 8
Nintedanib (Vargatef ) Nintedanib is een angiokinaseremmer die de receptoren van de VEGFR, PDGFR en FGFR blokkeert 17 Nintedanib is geïndiceerd i.c.m. docetaxel bij patiënten met lokaal gevorderd gemetastaseerd of lokaal gerecidiveerd NSCLC met adenocarcinoomhistologie na eerstelijns chemotherapie Lancet Oncol 2014;15:143-55 Hemato-oncologie Idelalisib (Zydelig ) i.c.m. rituximab bij FL, 3 de lijn en CLL 2 de lijn of bij specifieke mutatie of deletie Ponatinib (Iclusig ) kan worden ingezet bij CML bij resistentie over overgevoeligheid van imatinib, dasatinib of nilotinib Panobinostat (Farydak ), HDAC-remmer, Europese registratie voor MM in combinatie met bortezomib en dexamethason; toegelaten als weesgeneesmiddel 18 9
Lancet Oncol 2014;15:1195-206 Multicenter, gerandomiseerd, placebo gecontroleerd, dubbelblind fase 3 onderzoek Vergeleken zijn in een 3 wekelijks schema: Panobinostat 20 mg p.o. op de dag 1,3,5, 8,10 en 12 + bortezomib 1,3 mg/m 2 i.v. op dag 1, 4, 8 en 11 + dexamethason 20 mg p.o. op dag 1, 2, 4, 5, 8, 9,11 en 12 (387 pt.) Placebo + bortezomib en dexamethason in hetzelfde schema (381pt) Als patiënt stabiel: bortezomib dosering verlaagd Primaire eindpunt: progressievrije overleving (intention-to-treat analyse) Onderzoek loopt ten tijde van publicatie nog, maar geen inclusie meer 19 Resultaten Resultaten subanalyse: PFS: 12.5 vs. 4,7 mnd (HR 0,47) Overall response rate: 58,9 vs 39.3% CR 21.9 vs 8,1% Totale data OS nog niet volledig (studie loopt nog) OS trend: 38.2 vs 35.4 mnd (HR 0.87) 20 10
N Eng J Med 2015;373:209-19 Palbociclib is een remmer van cycline-dependent kinases 4 en 6 (CDK4 en CDK6) die de progressie van de G1 naar de S-fase in de celcyclus stimuleren Fase 3 studie bij 521 pt. met hormoon receptor positief HER2 negatief mammaca met relapse of progressien na/tijdens eerdere behandeling met hormoon therapie Palbociclib 125 mg/dag p.o. 3 wkn. + fulvestrant 500 mg i.m./2 wkn en na 3 injecties om de 4 wkn vs. placebo + fulvestrant; pre- en perimenopausale pt. kregen ook gosereline Primaire eindpunt: PFS (bepaald door de behandelaar) Sec. eindpunten o.a.: OS, objectieve respons, mate clinical benefit 21 Resultaten Mediane PFS: 9.2 vs. 3.8 mnd met combinatie vs. placebo + fulvestrant HR 0.42 voor progressie of dood Bijwerkingen: neutropenie 62 vs. 0.6% leukopenie 25,2 vs. 0.6% febriele neutropenie 0.6% in beide groepen 22 11
Varia Afatinib (Giotrif ) geeft een significant langere overleving ten opzichte van combinatie chemotherapie met cisplatin in patiënten met een del19 EGFR mutatie bij adenocarcinoom van de long AZD9291 blijkt effectief te zijn bij patiënten met progressief of lokaal gevorderd EGFRm T790M NSCLC die eerder zijn behandeld met een TKI Rociletinib is actief in patiënten met EGFR-gemuteerd NSCLC geassocieerd met een T790 resistentie mutatie die eerder met een TKI waren behandeld 23 Conclusies De komst van veel oncolytica met een nieuw werkingsmechanisme is aanstaande Veel van deze middelen zijn slechts geschikt voor een (zeer) beperkte groep patiënten Voor een aantal aandoeningen zal de behandelstrategie met de komst van de nieuwe oncolytica ingrijpend kunnen veranderen Er zullen in een ziekenhuis duidelijke keuzes moeten worden gemaakt om de kosten nog enigszins in de hand te kunnen houden Dit is een kans voor de ziekenhuisapotheker om nog meer met de specialist samen het beleid te bepalen 24 12