AL-amyloïdose en de behandeling door eliminatie van het voorlopereiwit

klinische lessen AL-amyloïdose en de behandeling door eliminatie van het voorlopereiwit D.E.P.Verbeek, B.P.C.Hazenberg, P.L.Jager en T.K.Kremer Hovinga Zie ook de artikelen op bl. 232 en 255. Dames en Heren, Amyloïdose wordt gekenmerkt door afzetting van eiwitfibrillen in organen die leidt tot orgaandisfunctie. Er zijn lokale en systemische vormen van amyloïdose. In deze les richten wij ons op een van de systemische vormen, namelijk AL-amyloïdose, waarbij vrije lichte ketens van immunoglobulinen de voorlopereiwitten zijn van de amyloïdfibrillen. Zowel de morbiditeit als de sterfte bij AL-amyloïdose is hoog, en aangezien er vele organen betrokken kunnen zijn, kent de ziekte vele uitingsvormen. 1 2 Doordat de ziekte heterogeen is wat betreft het symptomenbeeld en de aandoening zeldzaam is, wordt de diagnose vaak laat of niet gesteld. Dit is ernstig, omdat vroegtijdige herkenning de prognose aanzienlijk kan verbeteren. 2 De laatste jaren hebben zich op het gebied van de ziekte nieuwe diagnostische en therapeutische ontwikkelingen voorgedaan. In deze les presenteren wij u twee ziektegeschiedenissen, die enerzijds de symptomen en het beloop van AL-amyloïdose illustreren en anderzijds inzicht geven in nieuwe klinische ontwikkelingen en het belang van eliminatie van het voorlopereiwit. Martini Ziekenhuis, afd. Interne Geneeskunde, Groningen. Mw.D.E.P.Verbeek, co-assistent (thans: assistent-geneeskundige psychiatrie, Universitair Medisch Centrum Groningen, afd. Reumatologie en Klinische Immunologie, Postbus 3.1, 97 RB Groningen); hr.dr. T.K.Kremer Hovinga, internist-nefroloog. Universitair Medisch Centrum Groningen, afd. Reumatologie en Klinische Immunologie, Groningen. Hr.B.P.C.Hazenberg, reumatoloog. McMaster University Medical Center Site, Department of Nuclear Medicine, Hamilton, Ontario, Canada. Hr.prof.dr.P.L.Jager, nucleair geneeskundige. Correspondentieadres: mw.d.e.p.verbeek (verbeek.dep@gmail.com). Patiënt A, een 61-jarige vrouw met een blanco voorgeschiedenis, werd naar de internist verwezen wegens vermoeidheid en oedeem aan de benen. Tevoren was zij verwezen naar de cardioloog ter evaluatie van een eventueel hartfalen. Deze had geen verklaring gevonden voor de klachten, behoudens een lichte diastolische disfunctie bij een laaggevolteerd ecg. Anamnestisch had patiënte al een jaar klachten van vermoeidheid, verminderde eetlust, een vol gevoel en van incidentele misselijkheid met braken. Na een gewichtsverlies van 4 kg kreeg zij in een periode van 4 maanden progressief dikker wordende benen met gewichtstoename. De mictiefrequentie nam overdag sterk af, waarbij de urine donkerder was dan normaal en schuimde. Patiënte kreeg obstipatie en werd duizelig, zowel bij liggen als bij opstaan. Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een niet-zieke vrouw met een tensie van 95/6 mmhg, een pols van 18/min en een niet-afwijkende lichaamstemperatuur. Zij had een droge mond bij een ongestoorde huidturgor. Over het hart en de longen werden geen afwijkingen gehoord. In de buik werd spaarzame peristaltiek gehoord en de regio epigastrica was diffuus drukpijnlijk. Er was geen slagpijn in de nierloges. Patiënte had ernstig oedeem van de benen tot aan de heupen. Het laboratoriumonderzoek toonde opvallende afwijkingen (referentiewaarden tussen haakjes): Hb: 1,6 mmol/l (7,5-9,7); BSE: 65 mm/1e uur (< 3); creatinine: 75 μmol/l (< 1); alkalische fosfatase: 123 U/l (< 12); γ-glutamyltransferase: 95 U/l (< 5); totaaleiwit: 35 g/l (6-8); albumine: 12 g/l (34-48); international normalised ratio (INR): 1,6 (,9-1,1); cholesterol: 28,7 mmol/l (4,-7,); triglyceriden: 8,18 mmol/l (,6-2,2). Bij immunofixatie van het serum werd een zwak monoklonaal M-proteïnebandje gezien. Het urinesediment liet geen erytrocyten en celcilinders zien. Onderzoek van 24-uursurine toonde excretie van 13,8 g eiwit met een selectiviteit van 6% (dat wil zeggen klaring IgG: klaring albumine) bij een creatinineklaring van 73 ml/min. Op de thoraxröntgenfoto bleek rechts enige accumulatie van pleuravocht aanwezig bij heldere longvelden. Bij echografie van nieren en blaas werden geen afwijkingen gevonden. Samenvattend had patiënte een nefrotisch syndroom, gekenmerkt door proteïnurie > 3,5 g/24 h, hypoalbuminemie, oedeem en hyperlipidemie. Gezien de lage tensie, de licht gestoorde nierfunctie, het inactieve sediment (zonder bloed of ontstekingscellen) en de niet-selectieve proteïnurie stond een membraneuze glomerulopathie hoog in de differentiaaldiagnose. Ook werd gedacht aan secundaire oorzaken van het nefrotisch syndroom, zoals amyloïdose, al of niet in samenhang met de ziekte van Kahler. Aanwijzingen hiervoor waren het laaggevolteerde ecg, de paraproteïnemie en de stollingsafwijking, waarbij wij opmerken dat er bij amyloïdose een deficiëntie van factor X kan bestaan. 2 Serologisch onderzoek voor auto-immuunziekten werd ook ingezet. Omdat de stollingsstoornis nauwelijks corrigeerbaar bleek, was het nemen van een percutaan nierbiopt gecontra-indiceerd. Een cristabiopsie toonde geen aanwijzingen voor de ziekte van Kahler. Ned Tijdschr Geneeskd. 27 15 september;151(37) 221

Er werd een naaldbiopsie van subcutaan vetweefsel in de buikwand verricht. Bij histologisch onderzoek werd daarin amyloïd aangetroffen (figuur 1). Patiënte werd overgeplaatst naar het Universitair Medisch Centrum Groningen. Nadere diagnostiek toonde (referentiewaarden tussen haakjes): AL-amyloïdose met verhoogde vrije λ-lichte ketens in het bloed in een concentratie van 9 mg/l (< 3); bence-jones-λ-eiwit: 438 mg/24 h in de urine (normaal is dit niet meetbaar); in het beenmerg een λ-eiwit-producerende plasmacelkloon die 1-2% (< 1) van het aantal cellen uitmaakte. De serumconcentratie van het N-terminale pro-eiwit van B-type natriuretisch peptide (NT-proBNP) was 866 ng/l (< 332) en van troponine T,5 μg/l (<,3). Verhoogde serumconcentraties van deze stoffen blijken samen te hangen met cardiale betrokkenheid van amyloïdose, en zij vormen een belangrijke prognostische factor. 3 4 De concentratie van stollingsfactor X was 1% (5-15). Echografie van de buik toonde een craniocaudaal sterk vergrote van 23 cm (< 16). Een hernieuwd echocardiogram toonde een lichte diastolische disfunctie bij niet-afwijkende ventrikelwanddikten. Er werden in de ventrikelwand geen granulaire densiteiten ( sparkling ) gevonden. Scintigrafie voor de serumamyloïd-p-component (SAP) toonde intensieve opname in de milt, de en het beenmerg (figuur 2). Omdat veel organen betrokken waren en de toestand van patiënte verder verslechterde, kwam zij niet in aanmerking voor intensieve chemotherapie met autologe stamceltransplantatie; er werd besloten om haar melfalanprednisolonkuren te geven. De algemene toestand en de nierfunctie verslechterden echter snel, en de lage tensies verhinderden adequate dialyse. Enkele weken nadat patiënte bij ons was opgenomen, overleed zij ten gevolge van volledige nierinsufficiëntie. Patiënt B, een 43-jarige premenopauzale vrouw, werd naar de internist verwezen voor analyse van wervelinzakkingen en een ribfractuur. Lichamelijk onderzoek bracht, behoudens vertebrale dan wel paravertebrale drukpijn en thoracale compressiepijn, geen afwijkingen aan het licht. Laboratoriumonderzoek toonde verlaagde concentraties van immunoglobulinen, waarbij geen M-proteïne in het serum, maar wel vrije κ-ketens in de urine werden gevonden, in de vorm van een zwak κ-bandje bij immuno-elektroforese. Een beenmergbiopt toonde amyloïd. Skeletfoto s lieten geen lytische haarden zien. Er werd gestart met pamidroninezuur als profylaxe tegen de osteoporose, en met melfalanprednisolonkuren. Het κ-bandje in de urine verdween geleidelijk, en na een jaar werden de kuren gestaakt. Na 5 jaar ontstond bij patiënte algehele malaise met eetlustvermindering, misselijkheid, braken, ructus en pyrosis. Zij viel 4 kg af. Lichamelijk onderzoek liet geen afwijkingen zien. Het laboratoriumonderzoek toonde geen M-proteïne in het serum; achteraf bleek wel dat de concentratie van vrije κ-lichte ketens in het serum was verhoogd: 435 mg/l (< 2). Er werden opnieuw vrije κ-ketens in de urine gevonden. De creatinineklaring was 59 ml/min (> 9). Er was geen proteïnurie. Biopten van de maag, het beenmerg en het vet toonden alle amyloïd. In het beenmerg was een kleine, κ-producerende plasmacelkloon aanwezig. SAP-scintigrafie toonde een intensieve opname in de, de milt en het beenmerg. Bij echocardiografie werden geen afwijkingen gevonden. Onze conclusie luidde dat patiënte leed aan een recidief van a b figuur 1. Naaldbiopt van subcutaan vetweefsel van patiënt A gekleurd met congorood; de celkernen zijn blauw gekleurd door een tegenkleuring met hematoxyline. De lengte van het maatstreepje is 1 µm. De histopathologische amyloïdscore is in dit voorbeeld 3, dat wil zeggen dat 1-59% van het oppervlak positief aankleurt: (a) onder ongepolariseerd licht is het amyloïd rozerood gekleurd; (b) onder gepolariseerd licht toont het amyloïd appelgroene dubbelbreking. 222 Ned Tijdschr Geneeskd. 27 15 september;151(37)

a b schildklier bloedvaten bloed in hart milt schildklier humerus sternum milt humerus nier bloedvaten blaas bloedvat wervels ilium nieren femur femur anterior posterior anterior posterior figuur 2. Scintigrammen voor de serumamyloïd-p-component (SAP) 24 h na intraveneuze toediening van 123 I-SAP; links-anterieure en rechts-posterieure opname van het hele lichaam tot aan de knieën: (a) gezonde controlepersoon zonder amyloïdose, met een gebruikelijk patroon van resterende activiteit in de bloedbaan (bloedvaten en bloedrijke organen), geringe aspecifieke opname in de schildklier en al enige uitscheiding van radioactieve degradatieproducten in de urineblaas; (b) beelden van patiënt A, met intensieve opname van radioactiviteit in de vergrote, de milt en het beenmerg en opvallend weinig restactiviteit in het hart, de bloedvaten en de rest van het lichaam. AL-amyloïdose bij een overproductie van κ-lichte ketens in het beenmerg. Gestart werd met vincristine-doxorubicine-dexamethasonchemokuren, gevolgd door een hoge dosis melfalan met autologe stamceltransplantatie. Hierop verbeterde de toestand van patiënte geleidelijk. De serumconcentratie vrije κ-lichte keten normaliseerde, de snelle nierfunctieachteruitgang kwam tot stilstand, het SAP-scintigram normaliseerde, en na 2 jaar was het amyloïd verdwenen uit het subcutane vetweefsel (figuur 3). Op dit moment, ruim 17 jaar na de eerste presentatie, leidt patiënte een leven zonder beperkingen. Bij amyloïdose worden, zoals gezegd, amyloïdfibrillen extracellulair in de weefsels afgezet. Dit leidt tot orgaandisfunctie. Amyloïd kan zowel lokaal als systemisch neerslaan, waarbij er verschillende typen worden onderscheiden. 5 Amyloïd bestaat uit een zogenaamd variabel deel, het voorlopereiwit, en een niet-variabel deel, waaronder de SAP die gebruikt wordt bij scintigrafie. 6-8 Het voorlopereiwit kenmerkt het type amyloïdose. Voor de kliniek zijn 3 typen amyloïdose belangrijk: bij AA-amyloïdose is het voorlopereiwit serumamyloïd A (SAA), een ontstekingseiwit. Chronische ontstekingsprocessen zoals reumatoïde artritis kunnen AA-amyloïdose veroorzaken. Bij AL-amyloïdose is het voorlopereiwit een vrije Ned Tijdschr Geneeskd. 27 15 september;151(37) 223

vrije κ-lichte keten (in mg/l) a creatinineklaring (in ml/min) b amyloïdscore in vetweefsel c d 5 25 6 4 2 4 3 2 1 milt nieren beenmerg bloed 2 4 6 8 1 12 jaren 2 4 6 8 1 12 3+ 2 4 6 8 1 12 jaren figuur 3. Enkele variabelen die bij patiënt B het ziektebeloop in een periode van 12 jaar weerspiegelen. Het kleine pijltje links bovenin de figuur markeert de 3 vincristine-doxorubicine-dexamethasonchemokuren, de dikke pijlpunt ernaast de hoge dosis melfalan met autologe stamceltransplantatie: (a) vrije κ-lichte keten in het bloed (mg/l); de stippellijn is de bovengrens van het referentiegebied (2 mg/l); (b) creatinineklaring (in ml/min): de snelle verslechtering in het begin komt tot stilstand en toont geringe verbetering nadat de overproductie van de vrije κ-lichte ketens is verdwenen; (c) semi-kwantitatief beoordeelde hoeveelheid amyloïd in het vetweefsel (score = negatief; 1 = < 1%; 2 = 1-9%; 3 = 1-59%; 4 = C 6% van het oppervlak van de weefselcoupe toont positieve aankleuring met congorood); (d) visuele beoordeling van een scintigram voor de serumamyloïd-p-component (SAP) 24 h na intraveneuze toediening van 123 I-SAP, wat betreft opname in, milt, nieren, beenmerg en bloedbaan ( = negatief; = zwak positief; = sterk positief; 3+ = overweldigend positief ). jaren κ- of λ-lichte keten, die geproduceerd wordt door een plasmacelkloon (de L staat voor lichte keten ). Bij ATTR-amyloïdose is het voorlopereiwit transthyretine, een transporteiwit dat veranderd is door een erfelijke puntmutatie in het TTR-gen. 2 9 Er is nog een vierde type amyloïdose, Aβ 2 M- amyloïdose, dat ontstaat bij langdurige dialyse. Het voorlopereiwit is hierbij β 2 -microglobuline. Dankzij verbeterde dialysetechnieken komt dit type tegenwoordig minder vaak voor. Diagnostiek. De diagnostiek van systemische amyloïdose bestaat uit 3 stappen. 1 De eerste is het aantonen van amyloïd via histopathologisch onderzoek. De simpelste methode om weefsel te verkrijgen, is subcutane abdominale vetbiopsie (een video van de procedure is te zien op www. amyloid.nl). Kenmerkend voor amyloïd is dat het na congoroodkleuring onder de microscoop bij normaal licht lichtroze tot rood aankleurt, en bij gepolariseerd licht appelgroen. De beenmerg- en de rectumbiopsie zijn beide invasiever en hebben een iets lagere sensitiviteit (respectievelijk 5-6% en circa 8%) dan het vetbiopt (circa 8-9%). De specificiteit van al deze biopten is vrijwel 1%. 11 De tweede stap is typering van het amyloïd. Vaak wijzen de kliniek en de voorgeschiedenis al in de richting van één bepaald type. Bij AL-amyloïdose is een plasmacelkloon in het beenmerg de bron van de amyloïdogene vrije lichte ketens. Door immunochemische technieken kunnen in serum M-proteïnen, en in urine lichte ketens zogenaamde bencejoneseiwitten aangetoond worden. Een revolutionaire ontwikkeling is de kwantitatieve bepaling van de vrije lichte ketens in het bloed, dat wil zeggen van κ- of λ-ketens die geen deel uitmaken van een intact immunoglobulinemolecuul. Een verhoogde waarde van of een disbalans tussen κ- en λ-lichte ketens wijst vaak op een lichteketenproducerende plasmacelkloon in het beenmerg. 12-14 Ook na het vinden van een plasmacelkloon in het beenmerg of een M-proteïne in het bloed moeten andere typen amyloïdose nog steeds worden uitgesloten, omdat bij ouderen een monoklonale gammopathie van onbekende betekenis (MGUS) toevallig kan co-existeren met een ander type amyloïdose. 15-17 In eerste instantie wordt immunohistologisch onderzoek gebruikt om het amyloïd te typeren, maar deze techniek schiet bij AL-amyloïdose vaak tekort. 18 Daarom zijn nieuwe chemische technieken voor betrouwbare typering van amyloïd in ontwikkeling. 19 De derde stap is het inschatten van de ernst en de uitgebreidheid van de amyloïdose voor prognose en behandeling. Een consensus is opgesteld met criteria voor orgaanbetrokkenheid (tabel) en behandelingseffect. 2 In enkele centra maakt men daarnaast gebruik van SAP-scintigrafie. Hierbij wordt met radioactief jodium ( 123 I) gemerkte humane SAP intraveneus toegediend. SAP bindt zich aan amyloïd in organen en door het 123 I wordt dit zichtbaar op het scintigram. Zo krijgt men een indruk van de totale hoeveelheid 224 Ned Tijdschr Geneeskd. 27 15 september;151(37)

Orgaanbetrokkenheid bij systemische AL-amyloïdose 2 orgaan nier hart zenuw maag-darmkanaal long weke delen verschijnselen 24-uurs proteïnurie >,5 g/dag, voornamelijk albumine echografie: wanddikte > 12 mm; geen andere cardiale oorzaak spanwijdte > 15 cm bij afwezigheid van hartfalen, of alkalische fosfatase > 1,5 keer de bovengrens van het referentiegebied perifere neuropathie: klinische beoordeling; symmetrische sensorimotorische perifere neuropathie van de onderste extremiteit autonome neuropathie: gestoorde maagontlediging, pseudo-obstructie, blaasontledigingsstoornissen niet gerelateerd aan directe infiltratie van het betrokken orgaan bij symptomen histologische bevestiging van amyloïdneerslagen bij symptomen histologische bevestiging van amyloïdneerslagen bij radiografie interstitieel patroon klinische vergroting van de tong (macroglossie) artropathie claudicatie op basis van verondersteld vasculair amyloïd huidbetrokkenheid myopathie (histologisch bevestigd) of pseudohypertrofie lymfklierbetrokkenheid (kan gelokaliseerd zijn) carpaletunnelsyndroom amyloïd bij een patiënt, van eventuele orgaanbetrokkenheid 6-8 21 en van het behandelingseffect tijdens follow-up. Prognose. Het aantal zieke organen, de uitgangswaarde 22 van de verhoogde concentratie vrije lichte keten in het bloed en de therapierespons 14 zijn prognostisch belangrijk. Wat betreft aangedane organen blijkt cardiale betrokkenheid het meest van invloed op de prognose. 2 23 Troponinen en het NT-proBNP, eiwitten die vrijkomen bij myocardschade en toegenomen hartwandspanning, zijn nuttige voorspellers van overleving. 3 4 Prognostisch gunstig zijn onmeetbaar lage troponinewaarden en een NT-proBNPconcentratie < 332 ng/l. 4 Behandeling. Centraal bij de behandeling van systemische amyloïdose staat het zogenaamde precursor-productconcept: door eliminatie van het voorlopereiwit (de precursor) stopt de verdere vorming van amyloïd (het product), en daardoor verdere orgaanschade. 1 Bij AL-amyloïdose wordt getracht de productie van de amyloïdogene vrije lichte ketens te elimineren. Gestreefd wordt naar complete remissie van de achterliggende plasmaceldyscrasie door intensieve chemotherapie gevolgd door autologe stamceltransplantatie. 4 21-23 In een grote studie was bij deze therapie de mediane overleving 4,6 jaar, tegenover enkele maanden wanneer patiënten niet voor deze therapie in aanmerking kwamen. 23 Rondom de stamceltransplantatie bestaat echter een toegenomen sterfterisico van ongeveer 15%. Circa de helft van de patiënten komt door de ernst van de ziekte niet voor deze behandeling in aanmerking. 23 Daarom wordt gezocht naar minder toxische vormen van chemotherapie die toch een hoge kans geven op een complete remissie of een par tiële respons. Epicrise. Bij de eerste patiënt begonnen de klachten met moeheid en gewichtsverlies. Pas na vele maanden ontstonden duidelijke orgaangerelateerde klachten. Toen de diagnose AL-amyloïdose definitief gesteld was, was er inmiddels uitgebreide orgaanbetrokkenheid. Patiënte had een fors nefrotisch syndroom met snel progressief nierfalen, en een sterk vergrote met progressieve functiestoornissen. Ondanks de niet-verdikte ventrikelwanden hadden wij het vermoeden dat het hart bij de ziekte betrokken was, gezien het lage voltage en de verhoogde NT-proBNPen troponinewaarden. Anamnestisch leek betrokkenheid van het maag-darmkanaal waarschijnlijk, in de vorm van directe infiltratie dan wel van een autonome neuropathie. De lage bloeddrukwaarden lijken vooral te zijn veroorzaakt door een lage cardiale output (diastolische disfunctie) en door autonome neuropathie. Door de ernstige orgaanbetrokkenheid met progressieve functiestoornissen en de snel verslechterende algehele conditie waren de therapeutische opties minimaal. Bij de tweede patiënte was het beloop juist voorspoedig nadat het mogelijk bleek om een complete remissie te bereiken met normalisering van de spiegel van vrije lichte ketens in het bloed. Hierna kwam de nierfunctieverslechtering tot stilstand, verdween het amyloïd uit het vetweefsel en normaliseerde het SAP-scintigram vrijwel volledig (zie figuur 3). Dames en Heren, AL-amyloïdose is een ernstige ziekte, waarbij eliminatie van het voorlopereiwit door intensieve chemotherapie de prognose verbetert. Deze therapie kan echter uitsluitend gegeven worden wanneer er nog geen uitgebreide orgaanbetrokkenheid is. Het tijdig onderkennen van de aandoening is dus essentieel. Daarom pleiten wij bij onbegrepen orgaanvergroting, proteïnurie, nierfunctiestoornissen, restrictieve cardiomyopathie en polyneuropathie voor bepaling van de vrije lichte ketens in het bloed en voor onderzoek van een vetbiopt, om zo aanwezige amyloïdose tijdig op te sporen. J.Bijzet verleende technische ondersteuning bij het onderzoek van de patiënten. Ned Tijdschr Geneeskd. 27 15 september;151(37) 225

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 24 juli 27 Literatuur 1 Witteman EM, Janssen HLA, Hazenberg BPC, Janssen S. Amyloidosis; pathogenese en therapie. Ned Tijdschr Geneeskd. 1992;136: 2318-22. 2 Falk RH, Comenzo RL, Skinner M. The systemic amyloidoses. N Engl J Med. 1997;337:898-99. 3 Palladini G, Campana C, Klersy C, Balduini A, Vadacca G, Perfetti V, et al. Serum N-terminal pro-brain natriuretic peptide is a sensitive marker of myocardial dysfunction in AL amyloidosis. Circulation. 23;17:244-5. 4 Dispenzieri A, Gertz MA, Kyle RA, Lacy MQ, Burritt MF, Therneau TM, et al. Prognostication of survival using cardiac troponins and N-terminal pro-brain natriuretic peptide in patients with primary systemic amyloidosis undergoing peripheral blood stem cell transplantation. Blood. 24;14:1881-7. 5 Westermark P, Benson MD, Buxbaum JN, Cohen AS, Frangione B, Ikeda S, et al. Amyloid: toward terminology clarification. Report from the Nomenclature Committee of the International Society of Amyloidosis. Amyloid. 25;12:1-4. 6 Hawkins PN, Lavender JP, Pepys MB. Evaluation of systemic amyloidosis by scintigraphy with 123I-labeled serum amyloid P component. N Engl J Med. 199;323:58-13. 7 Jager PL, Hazenberg BP, Franssen EJ, Limburg PC, Rijswijk MH van, Piers DA. Kinetic studies with iodine-123-labeled serum amyloid P component in patients with systemic AA and AL amyloidosis and assessment of clinical value. J Nucl Med. 1998;39:699-76. 8 Hazenberg BP, Rijswijk MH van, Piers DA, Lub-de Hooge MN, Vellenga E, Haagsma EB, et al. Diagnostic performance of 123I-labeled serum amyloid P component scintigraphy in patients with amyloidosis. Am J Med. 26;119:355.e15-24. 9 Merlini G, Bellotti V. Molecular mechanisms of amyloidosis. N Engl J Med. 23;349:583-96. 1 Hazenberg BP, Gameren II van, Bijzet J, Jager PL, Rijswijk MH van. Diagnostic and therapeutic approach of systemic amyloidosis. Neth J Med. 24;62:121-8. 11 Gameren II van, Hazenberg BP, Bijzet J, Rijswijk MH van. Diagnostic accuracy of subcutaneous abdominal fat tissue aspiration for detecting systemic amyloidosis and its utility in clinical practice. Arthritis Rheum. 26;54:215-21. 12 Katzmann JA, Clark RJ, Abraham RS, Bryant S, Lymp JF, Bradwell AR, et al. Serum reference intervals and diagnostic ranges for free kappa and free lambda immunoglobulin light chains: relative sensitivity for detection of monoclonal light chains. Clin Chem. 22;48:1437-44. 13 Bradwell AR, Carr-Smith HD, Mead GP, Tang LX, Showell PJ, Drayson MT, et al. Highly sensitive, automated immunoassay for immunoglobulin free light chains in serum and urine. Clin Chem. 21;47: 673-8. 14 Lachmann HJ, Gallimore R, Gillmore JD, Carr-Smith HD, Bradwell AR, Pepys MB, et al. Outcome in systemic AL amyloidosis in relation to changes in concentration of circulating free immunoglobulin light chains following chemotherapy. Br J Haematol. 23;122:78-84. 15 Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV, Offord JR, Larson DR, Plevak MF, et al. A long-term study of prognosis in monoclonal gammopathy of undetermined significance. N Engl J Med. 22;346:564-9. 16 Lachmann HJ, Booth DR, Booth SE, Bybee A, Gilbertson JA, Gillmore JD, et al. Misdiagnosis of hereditary amyloidosis as AL (primary) amyloidosis. N Engl J Med. 22;346:1786-91. 17 Comenzo RL, Zhou P, Fleisher M, Clark B, Teruya-Feldstein J. Seeking confidence in the diagnosis of systemic AL (Ig light-chain) amyloidosis: patients can have both monoclonal gammopathies and hereditary amyloid proteins. Blood. 26;17:3489-91. 18 Kebbel A, Röcken C. Immunohistochemical classification of amyloid in surgical pathology revisited. Am J Surg Pathol. 26;3:673-83. 19 Murphy CL, Wang S, Williams T, Weiss DT, Solomon A. Characterization of systemic amyloid deposits by mass spectrometry. Methods Enzymol. 26;412:48-62. 2 Gertz MA, Comenzo R, Falk RH, Fermand JP, Hazenberg BP, Hawkins PN, et al. Definition of organ involvement and treatment response in immunoglobulin light chain amyloidosis (AL): a consensus opinion from the 1th International Symposium on Amyloid and Amyloidosis, Tours, France, 18-22 April 24. Am J Hematol. 25;79: 319-28. 21 Gameren II van, Hazenberg BP, Jager PL, Smit JW, Vellenga E. AL amyloidosis treated with induction chemotherapy with VAD followed by high dose melphalan and autologous stem cell transplantation. Amyloid. 22;9:165-74. 22 Dispenzieri A, Lacy MQ, Katzmann JA, Rajkumar V, Abraham RS, Hayman SR, et al. Absolute values of immunoglobulin free light chains are prognostic in patients with primary systemic amyloidosis undergoing peripheral blood stem cell transplantation. Blood. 26;17:3378-83. 23 Skinner M, Sanchorawala V, Seldin DC, Dember LM, Falk RH, Berk JL, et al. High-dose melphalan and autologous stem-cell transplantation in patients with AL amyloidosis: an 8-year study. Ann Intern Med. 24;14:85-93. Abstract AL-amyloidosis and its treatment by eliminating the precursor protein. AL amyloidosis was diagnosed in 2 patients, women aged 61 and 43 respectively. The first patient, who had a nephrotic syndrome, died soon after diagnosis as the disease appeared to be already widespread. The second patient was still alive at the last follow-up, 17 years after diagnosis, because of effective elimination of her light chains by high-dose chemotherapy. AL amyloidosis is a rare, but severe, systemic disease with high mortality. Its aetiology lies in deregulated plasma cells producing excessive numbers of free immunoglobulin light chains. These light chains are the precursor proteins of amyloid fibrils. Amyloid fibrils are deposited extracellularly in tissue leading to organ dysfunction. Symptomatology is diverse, often non-specific, and generally not very well-known. Therefore, the diagnosis is often delayed for a long time. This is unfortunate, as high-dose chemotherapy targeted at elimination of the precursor protein considerably improves prognosis. However, this type of therapy can only be given in patients with limited and moderately progressive disease. Ned Tijdschr Geneeskd. 27;151:221-6 226 Ned Tijdschr Geneeskd. 27 15 september;151(37)