1 Vroege fase klinische trials in de pediatrische oncologie Overleving van kinderkanker UZ Gent (1937-1997) 2066 kinderen 100% 80% Barbara De Moerloose Afdeling Pediatrische Hemato-oncologie en Stamceltransplantatie, UZ Gent 28 november 2015 60% 40% 20% 32ste VVO Jaarcongres, Floréal Blankenberge 0% 37-57 58-67 68-72 73-77 78-82 83-87 88-92 93-97 Overleden Levend 2 Behandeling van kinderkanker Chemotherapie Chirurgie adiotherapie Stamceltransplantatie Supportieve (ondersteunende) therapie Internationale studieprotocollen! BSPHO (Belgian Society for Pediatric Hemato-Oncology) 5 centra gespecialiseerd zorgprogramma HUDEF SUHOPL UCL St Luc UZ Gent UZ Leuven (Gasthuisberg) 2 centra satellietzorgprogramma UZ Antwerpen UZ Brussel www.bspho.be 3 4 Huidige ALL protocols bij kinderen Klinische trials in kinderoncologie Vooral academische studies (investigator-driven clinical trials (IDCTs)) Bepalen van prognostische factoren Identificeren van subgroepen in functie van prognose en outcome Therapie stratificatie Intensificatie voor high risk patiënten eductie van therapie toxiciteit in laag risico patiënten Frontline VL = low risk (20%) A1 = average low (48%) A2 = average high (12-15%) VH = high risk (10-15%) mature B-ALL (3%) infant ALL (4%) Phi+ ALL (4%) Aanpassingen voor Down ptn! ecidief vroeg recidief laat recidief extramedullair Toekomst adolescenten? resistente ALL? 5 6
MD EOTC-CLG 58951 VL I A-D I A-P + IB- no aspa IB aspa interval II- 4/8 maintenance Wat is het voordeel van deelname aan internationale studieprotocollen? A 1 A 2 I A D I A P + IA D IA P + vhr IB no aspa IB aspa vhr IB no aspa IB aspa interval interval II 4/8 II 4/8 maintenance maintenance + pulse mt mt+pulse Up-to-date behandelschema s Mogelijkheid om nieuwe medicatie te geven of nieuwe technieken toe te passen Kwaliteit van zorg Informatiebron voor de toekomst Voorbeeld: hoog-risico matuur-b lymfoom en leukemie: vhr VH IA D IA P IB vanda 3xHD MTX BMT-MSD 1 2 3 1 2 3 maintenance * 0 22 26 29 52 104 W 8 OCHE 10 OCHE 20/11/2015: Phase 3 studie on hold op basis van de resultaten van de interim analyse. De resultaten van de behandelarm MET ituximab is superieur!
13 % survival Overleving van kinderkanker 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 1977-82 1983-87 1988-92 1993-97 1 2 3 4 5 8 10 12 years since diagnosis Nieuwe behandelingsmogelijkheden: Chemotherapie gebruikt bij volwassenen, nu ook toepassen bij kinderen Off-label, unlicensed (geen marktautorisatie in België) gebruik Analogen van of varianten op klassieke chemotherapie small molecules, new compounds, targeted treatment Blokkeren van receptoren Inwerken op cellulaire mechanismen Immunotherapie Monoclonale antilichamen, cellulaire therapie, vaccinatie 14 JDV, Januari 1997 Januari 2010: AML diagnose, t(8;21) Behandeling volgens DB AML-01 protocol Einde van behandeling: mei 2010 ecidief AML: November 2010 elapse AML2001/01 protocol (gesloten): Dx-FL A = Daunoxome + Fludarabine + Cytarabine 2559 euro Einde van behandeling: mei 2010 15 16 Einde van de recidief behandeling (HSCT): februari 2011 Tweede recidief AML: Juli 2011 clofarabine 18000 euro esistente ziekte: Mylotarg, compassionate use programma 17 Fazen van geneesmiddelenontwikkeling Faze 1: eerste toepassing bij de mens, gezonde vrijwilligers, monitoren van bijwerkingen (veiligheid, farmacokinetiek en dynamiek bij de mens) Faze 2: toepassing op kleine groep patiënten, bijwerkingen worden opgevolgd, werking en optimale dosis worden nagekeken Faze 3: (inter)nationale toepassing op patiënten, doeltreffendheid en veiligheid worden opgevolgd Faze 4: veralgemeend gebruik van het geneesmiddel; veiligheid en doeltreffendheid worden opgevolgd Industriegesponsorde studies Academ studies 18
19 Pediatric drug development ITCC consortium Innovative Therapies for Children with Cancer www.itcc-consortium.org opgericht in 2003 Voornaamste doel: Ontwikkelen van nieuwe therapieën voor pediatrische maligniteiten, aan de hand van klinische en translationele research, door nieuwe drugs, biologie en de nood bij kinderen met kanker te verbinden. 20 ITCC consortium 1) Complexiteit van vroege fase studies = academisch Europees consortium Preklinisch netwerk van research laboratoria (N=9) Klinisch netwerk van pediatrische oncologische centra met specifieke expertise in vroege fase klinische trials en farmacologie (N=47) In België: UZ Gent (sinds 2013) Momenteel 15 klinische studies open 7 in leukemie 7 in vaste tumoren 1 supportive care 21 22
Behandeling met T-cellen met een chimere antigen receptor (CA), CA-T studies Prof. Grupp, Pennsylvania CTL-019 studie (fase 2) voor patiënten (3-21j) met herval of resistente voorloper B-ALL Cytokine-release syndroom: ernstige bijwerking! 27 28 2) GCP = Good Clinical Practice Internationale ethische en wetenschappelijke kwaliteitsstandaard voor het ontwerpen (design), uitvoeren, noteren en rapporteren van een studie en studieresultaten bij de mens. Naleven van de GCP standaard geeft de gemeenschap een garantie dat de rechten, de veiligheid en het welbevinden van de deelnemers aan de studie beschermd zijn de veiligheid van de gemeenschap beschermd is de data die gebruikt worden in een aanvraag voor marktautorisatie betrouwbaar zijn 29 30
31 International conference on harmonisation of GCP (ICH-GCP) 1977 USA: FDA GCP (formele regelgeving) 1989 EU-GCP (nota, richtlijn) Eerste internationale meeting in 1991, Brussel 1996 ICH GCP Guideline (Wereldwijde standaard) Klaar op 17/07/1996, in voege sinds 17/01/1996 Geïmplementeerd in wetgeving: Medicines for Human Use (Clinical Trials) regulations 2004 ( 2001/20/EC Directive) EU Directive on Good Clinical Practice (2005/20/EC Directive) Local National Laws Er is een wettelijke verplichting om ALLE studies bij de mens uit te voeren volgens GCP richtlijnen! 32 3) Kleine aantallen patiënten Voorbeeld: AML patiënten in België Database DB AML-01 Mei 2010- April 2014 42 primary AML patients Vroege dood of overlijden aan toxiciteit: N = 3 CC1: N = 27 ecidief 1: N = 8 ecidief 2: N = 4 36
37 Vroege fase klinische trials in ped oncologie Vooruitgang voor patiëntjes met slechte prognose Zeer duur voor farmaceutische firma s Niet voor alle interessante moleculen wordt een studie ontworpen Selecteren beperkt aantal sites waar de studie mag openen Kleine aantallen potentiële patiënten in België Belgische sites vallen vaak uit de boot; verwijzen naar buitenland is niet evident. Soms is er competitie van meerdere studies voor één doelgroep en helemaal geen studie voor een andere doelgroep. Geen structurele financiering voor een vroege fase centrum in België; personeelstekort. Opstarten en uitvoeren van vroege fase studies vergt heel veel tijd en inspanning van vele mensen. Besluit >> academische studies; < industrie-gesponsorde studies Nieuwe, beloftevolle medicatie stroomt door naar de fase 3 academische studies (Beschikbaarheid in België en terugbetaling loopt achter ) Alle studies worden meer en meer complex ICH-GCP vereisten, opleiding Administratieve belasting, personeelstekort, financieel Niet structureel georganiseerd in België, geen financiering De grote meerderheid van kinderen met kanker geneest met een standaard behandeling. Deelname aan studies verhoogt kwaliteit van zorg. Meer en meer therapie op maat. 38 39