Bloedstolling Laboparameters Geneesmiddelen Lorenz Van der Linden (UZLeuven) PUO, VZA, 09/10/2012 Disclaimer Ziekenhuisapotheker, geen klinisch bioloog Hemostase = complex; focus op stolling PT, aptt/act GMn
1. Hemostase 2. Labotesten 3. Bloedziekten 4. Geneesmiddelen 5. Samenvatting Stolling 1. Hemostase Stolling ontstolling Hemostase
Overzicht Componenten Trombusvorming Stollingsfactoren Vroeger (extrinsiek/intrinsiek) Nu (celgebaseerd) Hemostase: componenten Drie belangrijke componenten: Vasculatuur Bloedplaatjes Eiwitten
Hemostase: vasculatuur Hemostase: vasculatuur Productie activatoren (collageen, vwf) en inhibitoren van de stolling (TFPI, PgI2, NO, tpa) Contactoppervlakte (collageen)
Hemostase: vasculatuur Hemostase: vasculatuur Bloeding? Vasoconstrictie (lokaal) Extravasatie bloed Activatie BPL (collageen)
Hemostase: trombocyten Hemostase: trombocyten
Hemostase: eiwitten Componenten Overzicht Trombusvorming Stollingsfactoren Vroeger (extrinsiek/intrinsiek) Nu (celgebaseerd)
Trombusvorming (algemeen) Componenten Overzicht Trombusvorming Stollingsfactoren Vroeger (extrinsiek/intrinsiek) Nu (celgebaseerd)
Intrinsiek versus extrinsiek Celgebaseerd
Initiatie Propagatie
Terminatie Hemostase: ontstolling/fibrinolyse
1. Hemostase 2. Labotesten 3. Bloedziekten 4. Geneesmiddelen 5. Samenvatting Stolling 2. Labotesten appt, ACT PT (s), PT (%), INR D-dimeren BPL: aantal, functie Fibrine afbraakproducten (incl D-dimeren) Trombinetijd Stollingstijd (priktest) Fibrinogeen ECT Heparine-allergie Anti-Xa activiteit
stoltijd na CONTACTactivatie aptt Geactiveerde partiële tromboplastine stollingstijd, aptt Geactiveerd (activatie door negatief oppervlakte) Partieel tromboplastine (fosfolipide zonder TF) Tijd (tijd tot stolling = opaak worden van bloedstaal, na toevoegen van calcium Referentie: 24-31s Verlengd: >31s Verkort: geen klinische relevantie
aptt Diagnose inhibitoren coagulatie (vb lupus anticoagulans) Diagnose hereditair of verworven deficit (verlengde aptt op zich niet genoeg) Intrinsiek: XII, XI, IX, VIII, prekallikreine, HMWK Gemeenschappelijk: X, V, II Monitoring UFH Versnelde afbraak/verbruik (DIC), verlies (bloeding, nefrotisch syndroom) Monitoring therapie ikv hemofilie (A: VIII; B: IX) POTC heparine (cfr INR en VKA) ACT Vol bloed; snel resultaat, aan het bed van de pt Quid aptt? Toevoegen contactactivator, i.e. negatief oppervlakte ( vb kaolien) = activatie XIIa Intrinsieke cascade Wanneer? CPB ECMO Dialyse PCI, cathlab Doel: + GpIIb/IIIa inhibitor (200-250s); anders (250-300s) Pas arteriële sheath te verwijderen bij ACT <170s
stoltijd na WEEFSELactivatie PT ~aptt, maar: Geen negatief oppervlakte (vb kaolien) Geen partieel, maar volledig thromboplastine (= fosfolipide + TF) Protrombinetijd Extrinsiek: TF, VII, (IX) Common: X, V, II Vit K deficiëntie (II, VII, IX en X) Leverfunctiestoornis Versnelde afbraak/verbruik (DIC), verlies (bloeding, nefrotisch syndroom)
Referentiewaarden PT (s): 9-12s PT (%): 70-150% PT (INR): PT Meestal: INR 2-3 Mechanische kleppen of bepaalde vormen van antifosfolipiden syndroom: INR 2,5-3,5 PT (INR) Tromboplastine = grote variabiliteit WHO, standaardisatie
PT en aptt PT en aptt PT prolonged + aptt normal Inherited Acquired Factor VII deficiency Acquired factor VII deficiency Mild vitamin K deficiency Liver disease Warfarin administration Inhibitor of factor VII Lupus anticoagulant (rare; bleeding > thrombosis)
PT en aptt PT normal + aptt prolonged Inherited Deficiency of factors VIII, IX, or XI Deficiency of factor XII, prekallikrein, or HMW kininogen von Willebrand disease (variable) Acquired Heparin administration Inhibitor of factors VIII, IX, XI, or XII Acquired von Willebrand disease Lupus anticoagulant (thrombosis > bleeding) PT en aptt Inherited Acquired PT prolonged + aptt prolonged Deficiency of prothrombin, fibrinogen, or factors V or X Combined factor deficiencies Liver disease Disseminated intravascular coagulation Supratherapeutic doses of anticoagulants Severe vitamin K deficiency Combined heparin and warfarin administration Argatroban with or without warfarin administration Inhibitor of prothrombin, fibrinogen, or factors V or X Primary amyloidosis-associated factor X deficiency
Hematocriet D-dimeren
Labotesten aptt PT (s, %, INR) Aantal plaatjes Plaatjesfunctie Bloedingstijd (priktest) D-dimeren => meestal: # BPL, aptt, PT 1. Hemostase 2. Labotesten 3. Bloedziekten 4. Geneesmiddelen 5. Samenvatting Stolling
3. Bloedziekten Factor V Leiden Factor C, S ITP DIC Antifosfolipiden syndroom Lupus anticoagulans HITT Hemofilie A en B Sikkelcelanemie ATIII deficiëntie Bloedziekten Nierfunctievermindering Obesitas Chronische inflammatoire toestanden Hartaanval Hemolytische anemie (vb malaria) Nefrotisch syndroom Hepatisch lijden
Antifosfolipidensyndroom Antistof tegen bepaalde eiwitten, deel van fosfolipide membraan Bekendste fenotype: lupus anticoagulans Verlengde aptt (meer dan PT) Verhoogde stollingsneiging Mechanische niet gekend Behandeling: VKA HITT Heparine-allergie Kruisresistentie fondaparinux? Quid danaparoïde? Behandeling: UZLeuven (veelal fondaparinux; 2 e lijn bivalirudine) Quid lever? Quid nier? Argatroban Quid lever + nier? Lepirudine, bivalirudine
1. Hemostase 2. Labotesten 3. Bloedziekten 4. Geneesmiddelen 5. Samenvatting Stolling 4. Geneesmiddelen Antitrombotica: Anti-aggregantia Anticoagulantia Vitamine K antagonisten: acenocoumarol, warfarine, fenprocoumon Via ATIII, indirect: UFH (IIa=Xa), LMWH (Xa>IIa), fondaparinux (Xa), danaparoïde Directe IIa inhibitoren: bivalirudine, lepirudine, dabigatran, argatroban Directe Xa inhibitoren: edoxaban, apixaban, rivaroxaban Andere: APC (drotrecogin alfa), defibrotide, ATIII
Anti-aggregantia Aspirine, dipyridamole, clopidogrel, ticlopidine, prasugrel, ticagrelor Geen impact op aantal BPL Verlengde bloedingstijd => dosis/effect respons gekend (grote RCTs) => geen routinemonitoring noodzakelijk VKA
VKA VKA Fenprocoumon, acenocoumarol, warfarine Beperkt verschil in metabolisatie in lever Inter-individuele variatie is van grotere impact Groot verschil in body of evidence
INR Indicaties VKA Hartfalen in SR VKF Derde lijn bij ischemische CVA Mechanische kleppen DVT/LE Lupus anticoagulans Heparines
UFH Ongefractioneerd heparine Analoog Werkt in via ATIII Remming Xa en IIa Stimulatie TFAI Kan SC of IV (bolus + continu) Nomogrammen en/of aptt In BE: UFH Cathlab LE (met rechterhartfalen) Dialyse Kathetertrombus Obsoleet => LMWH
UFH, aptt LMWH Afgeleide van UFH (toon foto) Ook via ATIII Meer via Xa dan IIa Niet op te volgen in labo in de regel Op basis van gewicht Veel voorspelbaarder Veel lager risico op HITT
Via ATIII Specifiek op Xa Fondaparinux Kan via anti-xa activiteit worden opgevolgd In BE zo goed als enkel voor ACS Origineel als LMWH vervanger gezien, doch nt echt goede start ondanks mooie studies (vnl door bloedingsrisico) Ook off-label als 1 e lijn bij HITT Bivalirudine, lepirudine/hirudine aptt of ACT In BE setting nu enkel bivalirudine nog relevant Enkel op cathlab Differentiële terugbetaling bij ACS (upci ikv NSTE-ACS vs ppci ikv STEMI)
Dabigatran Directe reversibele IIa inhibitor; DTI (~bivalirudine?) Labo: 2 parameters: TT (~Hemoclot), ECT aptt: stijgt meestal, relatief betrouwbaar surrogaat PT/INR: niet te betrouwen Nodig? Rivaroxaban, apixaban, edoxaban
2012-2013: NOAC praktische handleiding voor clinici Incl labo parameters Nodig? 1. Hemostase 2. Labotesten 3. Bloedziekten 4. Geneesmiddelen 5. Samenvatting Stolling
5. Samenvatting PT/TT aptt/act VKA LMWH NOAC Referenties Up to date Harrison s principles of internal medicine Clinical Pharmacy and therapeutics Basics of laboratory MIVE klapper UZLeuven referentiewaarden