Antistolling anno Peter Verhamme Bloedings- en Vaatziekten Uz Leuven

Transcriptie

1 Antistolling anno 2016 Peter Verhamme Bloedings- en Vaatziekten Uz Leuven

2 XII PK HK XIIa HK Positive feedback Phospholipids (PL) Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI) Prekallikrein (PK) High-molecular-weight kininogen (HK) XI Sustained hemostasis Ca 2+ XIa Initiation of coagulation TFPI VII (autocatalysis) VIII IX VIIIa Ca 2+ IXa Ca 2+ PL VIIa/Tissue Factor TFPI V X Va Xa Ca 2+ PL X Prothrombin Thrombin (Iia) Fibrinogen XIII Fibrin Monomer XIIIa Fibrin Polymer Cross-linked Fibrin Polymer

3 XII VIII PK HK XI Sustained hemostasis XIIa HK Ca 2+ IX VIIIa XIa Ca 2+ IXa Ca 2+ PL Positive feedback Phospholipids (PL) Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI) Prekallikrein (PK) High-molecular-weight kininogen (HK) Initiation of coagulation TFPI VII (autocatalysis) VIIa/Tissue Factor TFPI V X Va Xa Ca 2+ PL X Prothrombin Fibrinogen Fibrin Monomer Thrombin (Iia) XIIIa XIII Fibrin Polymer Cross-linked Fibrin Polymer Revised theory of blood coagulation by George J. Broze, 1995.

4 Antistolling: past en present KL met voorkamerfibrillatie JP met DVT en longembolie GH met mechanische kunstklep

5 79j KL Palpitaties Voorkamerfibrillatie

6 79j KL anno 1986 Palpitaties Voorkamerfibrillatie Beta-blokker Antistolling? Vitamine K antagonist?

7 79j KL anno 2016 Palpitaties Voorkamerfibrillatie Beta-blokker NOAC

8 79j KL anno 2016 Palpitaties Voorkamerfibrillatie Beta-blokker NOAC Elektrische reconversie Pacemaker Pulmonaalvene ablatie bij recurrente symptomatische VKF

9 JP 48j Skitrauma Enkele dagen na terugreis dyspnoe

10 JP anno j Skitrauma Enkele dagen na terugreis dyspnoe Hospitalisatie 8 12 dagen voor IV Heparine Vitamine K antagonisten, monitoring PT Bedrust

11 JP anno j Skitrauma Enkele dagen na terugreis dyspnoe Korte hospitalisatie LMWH gevolgd door NOAC Snelle mobilisatie

12 GH 64j Mitralisinsufficientie

13 GH anno j Mitralisinsufficientie Mitraliskunstklep VKA Moeizame PT monitoring

14 GH anno j Mitralisinsufficientie Mitraliskunstklep VKA Moeizame PT monitoring

15

16 Rol van ziekenhuisapotheker Werkgroep antitrombotica Peri-operatief beleid Preventie van veneuze trombo-embolie Protocol aanpak bloedingen onder anticoagulantia Vigilantie dosis, combinaties en DDI antitrombotica Meten/monitoring stollingstesten

17 NOACs: Improved Clinical outcomes RR (95% CI) p-value Efficacy Ischaemic stroke 0.92 ( ) 0.10 Haemorrhagic stroke 0.49 ( ) < Myocardial infarction 0.97 ( ) 0.77 All-cause mortality 0.90 ( ) Safety Intracranial haemorrhage 0.48 ( ) < Gastrointestinal bleeding 1.25 ( ) Favours NOAC 1 2 Favours warfarin Ruff CT et al, Lancet 2014;383:

18

19 Vitamine K-afhankelijke Stollingsfaktoren Vitamine K VII IX X II Synthese van Functionele Stollingsfaktoren

20 3-(1'-phenyl-propyl)-4-hydroxycoumarin Marcoumar

21 3-(1'-phenyl-propyl)-4-hydroxycoumarin Marcoumar

22

23 Vitamine K antagonisten of coumarines phenprocoumon: Marcoumar R 3 mg T ½ uur warfarin : Marevan R 5 mg T ½ uur acenocoumarol : Sintrom R 4 mg 1 mg (mitis) T ½ 8-12 uur

24 The NOAC-brothers Dabigatran (Pradaxa) Rivaroxaban (Xarelto) Apixaban (Eliquis) Edoxaban (Lixiana)

25 The NOAC-brothers Dabigatran (Pradaxa) Rivaroxaban (Xarelto) Apixaban (Eliquis) Edoxaban (Lixiana)

26 essentie DABIGATRAN RIVAROXABAN APIXABAN EDOXABAN target t tot C max bio-availability renale klaring CYP3A4 P-gP halfleven

27 essentie DABIGATRAN RIVAROXABAN APIXABAN EDOXABAN target thrombine fxa fxa fxa t tot C max snel snel snel snel bio-availability laag (5%) hoog, max met voedsel ong 50% ong 50% renale klaring voornamelijk 1/3 1/4 1/2 CYP3A4 - + (+) - P-gP halfleven ongeveer halve dag (12u)! nierfunctie ongeveer halve dag (12u) ongeveer halve dag (12u) ongeveer halve dag (12u)

28 essentie DABIGATRAN RIVAROXABAN APIXABAN EDOXABAN dosis 150 mg BD 20 mg OD 5 mg BD 60 mg OD dosis 110 mg BD 15 mg OD 2.5 mg BD 30 mg OD 80 (75j) Hoog bloedingsrisico CrCl ml/min P-gp CrCl ml/min 2 criteria Creatinine > 1,5 mg/dl >80j <> 60 kg 1 criterium CrCl kg P-gp

29 Bloeding?

30

31

32

33 SHIFT IN BLEEDING PATTERN? zelfs hoge concentraties anticoagulatie veroorzaken geen bloeding maar microscopische bloedingen die bij normaal stollingsstelsel niet tot uiting komen worden overte bloeding, potentieel klinisch relevant

34 Antidote?

35 NOAC reversal agents Idarucizumab 1 Target: dabigatran Phase I Phase II Phase III Patients requiring urgent surgery/with major bleeding; started May ,3 Approved by EMA/FDA Andexanet alfa (PRT064445) 1 Target: FXa inhibitors Phase I Phase II Phase III Patients with major bleeding; started Jan NOAC reversal agents are investigational compounds under development and have not been approved for use in the EU. 1. Adapted from Greinacher A et al. Thromb Haemost 2015;113:931 42; 2. Clinicaltrials.gov: NCT ; 3. Pollack CV et al. Thromb Haemost. 2015;114: ; 4. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT ; 5. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT

36

37 Idarucizumab: specific reversal agent for dabigatran Humanized Fab fragment Binding affinity ~350 higher than dabigatran to thrombin No procoagulant or anticoagulant effects expected IV administration, onset of action within 1 min Short half-life Idarucizumab Schiele F et al. Blood 2013;121: ; Stangier J et al. ISTH 2015; OR320

38 dtt (s) Idarucizumab showed immediate, complete, and sustained reversal of dabigatran anticoagulation End of idarucizumab injection (5-min infusion) Dabigatran etexilate + placebo Dabigatran etexilate plus: Placebo (n=9) 2 g idarucizumab (day 4) (n=9) 4 g idarucizumab (day 4) (n=8) Normal upper reference limit (n=86) Mean baseline (n=86) Dabigatran Minutes Idarucizumab Time after end of infusion (hrs) Normal upper reference limit refers to (mean+2 SD) of 86 predose measurements from a total of 51 subjects; AE, adverse event; dtt, diluted thrombin time Glund et al. Lancet 2015; data on file Internal use only strictly confidential 40

39 Andexanet: Reversal of fxa-inhibitors Siegal, NEJM 2015

40 Reversal Effects of 4Factor-Prothrombin Complex Concentrate on Edoxaban after punch biopsy Dose-dependent effect of PCC on bleeding duration (BD), bleeding volume (BV), Endogenous Thrombin Potential (ETP) and PT Zahir H, et al. Circulation. 2015

41 Perioperatief beleid?

42 Peri-operatief beleid Wanneer stoppen? Mineure ingreep: dalspiegels 12-24uur Standaard ingreep zo CrCl > 50ml/min 24 uur Standaard ingreep bij verminderde nierfunctie Fxa-inhibitors (Crcl15-30 ml/min) 48 uur Dabigatran (CrCl ml/min) 48 uur Hoog risico ingreep Fxa-inhibitors CrCl>50ml/min 48 uur Dabigatran CrCl ml/min 96 uur Geen inname op Mineure ingrepen: Dag van procedure (D0) Standaard ingreep: Dag voor (D-1) Hoog risico ingreep: 2 dagen voor (D-2, D-1, D0)

43 Peri-operatief beleid Wanneer herstarten? Mineure ingreep/complete hemostase 8-24uur (D+1) Standaard ingreep uur (D+1 / D+2) Overbrug met LMWH (prophylactische dosis) tot complete hemostase / geen risico op heringreep /herstel transit Na 1 dag mineure ingrepen Na enkele (>2) dagen voor majeure ingrepen

44 Drug drug interacties

45 Drug drug interacties VKA Toename van het effect Afname van het effect antitrombotica in associatie met antitumorale middelen antitumorale middelen bij rokers cefalosporines (vooral cefazoline) corticosteroïden (vooral methylprednisolon en dexamethason) Aprepitant NSAID s Azathioprine SSRI s Bosentan statines (vooral fluvastatine en rosuvastatine) Carbamazepine Colestipol Amiodaron Metronidazol Colestyramine Bezafibraat Miconazol Fenobarbital Capecitabine Nandrolon Fosaprepitant Cimetidine Orlistat Mercaptopurine Ciprofibraat Ornidazol Nevirapine Co-trimoxazol Posaconazol Primidon Danazol Propafenon Propylthiouracil Disulfiram Tamoxifen Rifampicine Fenofibraat Tégafur Sint-janskruid Fluconazol Testosteron Thiamazol Fluorouracil Tibolon Vitamine K Itraconazol Tinidazol Ketoconazol Voriconazol Levothyroxine Zafirlukast Mesterolon

46 Drug drug interacties NOACs

47

48

49 Meten?

50 Meten? Kwalitatief PT voor fxa-inhibitoren aptt voor dabi Kwantitatief Diluted thrombin time Anti-Xa assays

51

52 Wanneer VKA?

53 En LMWH?

54 En LMWH? Preventie van VTE Acute behandeling van (hoger risico) VTE Zwangerschap Maligniteit

55 Preventie van VTE

56 Current Use of Thromboprophylaxis Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ) Making Health Care Safer Implementation VTE prevention N 1 Priority

57 ACCP-guidelines We recommend that every hospital develops a formal strategy that addresses the prevention of VTE (Grade 1A). We recommend that the local thromboprophylaxis strategy be in the form of a written, institution-wide thromboprophylaxis policy (Grade 1C). Betrek IEDEREEN!

58 Behandeling van veneuze trombose en longembolie Initiele behandeling 3 maanden behandeling Secundaire preventie 1. Schulman et al. N Engl J Med 2009;361: ; 2. Schulman et al. Circulation 2014; 3. EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363: ; 4. EINSTEIN PE Investigators. N Engl J Med 2012;366: ; 5. Agnelli et al.; AMPLIFY Investigators. N Engl J Med 2013;369: ; 6. The Hokusai-VTE Investigators. N Engl J Med 2013;369:

59 Behandeling van veneuze trombose en longembolie Initiele behandeling LMWH 3 maanden behandeling Secundaire preventie LMWH + VKA (INR 2 3) INR Dabigatran 150 (110) mg BD 150 (110) mg BD + Edoxaban 60 (30) mg OD 60 mg (30) OD Rivaroxaban 15 mg BD 3 wks 20 (15) mg OD 20 (15) mg OD Apixaban 10 mg BD 1 week 5 mg BD 2.5 mg BD 1. Schulman et al. N Engl J Med 2009;361: ; 2. Schulman et al. Circulation 2014; 3. EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363: ; 4. EINSTEIN PE Investigators. N Engl J Med 2012;366: ; 5. Agnelli et al.; AMPLIFY Investigators. N Engl J Med 2013;369: ; 6. The Hokusai-VTE Investigators. N Engl J Med 2013;369:

60 Longembolie bij patiënten met rechterventrikeldysfunctie RV dilatatie Cardiale biomarkers

61 LMWH vs. OAC bij maligniteit 10,5% (45 events ) 7,2% (31 events ) Lee A, et al, JAMA. 2015;314(7):

62 Rol van ziekenhuisapotheker Werkgroep antitrombotica Peri-operatief beleid Preventie van veneuze trombo-embolie Protocol aanpak bloedingen onder anticoagulantia Vigilantie dosis, combinaties en DDI antitrombotica Meten/monitoring antistolling

63 Say nothing more A. Cohen