UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT FARMACEUTISCHE WETENSCHAPPEN

Transcriptie

1 UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT FARMACEUTISCHE WETENSCHAPPEN Externe UGent onderzoeksstage Universitair Ziekenhuis Gent Academiejaar RETROSPECTIEVE EVALUATIE VAN HET GEBRUIK VAN NIEUWE ORALE ANTICOAGULANTIA IN HET UNIVERSITAIR ZIEKENHUIS GENT Silke VAN DER BORGHT Eerste master in de Farmaceutische Zorg Promotor Prof. apr. B. Claus Commissarissen Dr. apr. E. Mehuys Dr. S. Gevaert

2

3 UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT FARMACEUTISCHE WETENSCHAPPEN Externe UGent onderzoeksstage Universitair Ziekenhuis Gent Academiejaar RETROSPECTIEVE EVALUATIE VAN HET GEBRUIK VAN NIEUWE ORALE ANTICOAGULANTIA IN HET UNIVERSITAIR ZIEKENHUIS GENT Silke VAN DER BORGHT Eerste master in de Farmaceutische Zorg Promotor Prof. apr. B. Claus Commissarissen Dr. apr. E. Mehuys Dr. S. Gevaert

4 AUTEURSRECHT De auteur en de promotor geven de toelating deze masterproef voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van de resultaten uit deze masterproef. 26 Mei 2015 Promotor Prof. Apr. B. Claus Auteur Silke Van der Borght

5 SAMENVATTING Sinds 2010 zijn de nieuwe orale anticoagulantia (NOACs) beschikbaar als antistollingstherapie. In de literatuur is er weinig onderzoek gedaan naar het gebruik van NOACs in de dagelijkse praktijk. Het doel van deze retrospectieve studie is om een beeld te krijgen van het gebruik van de 3, in België geregistreerde, NOACs in het ziekenhuis tijdens hospitalisatie. Er wordt nagegaan of de NOACs correct gedoseerd worden. Hiervoor worden de nierfunctie, interacties, leeftijd, CHA2DS2-VASc en de af/aanwezigheid van een operatie bestudeerd. Als er niet volgens de richtlijn gedoseerd wordt, wordt dit ook in detail bekeken. Er wordt tevens gekeken of er een significant verschil is tussen de verschillende groepen in het al dan niet correct doseren. De verschillende groepen zijn patiënten die een verschillende NOAC innemen, patiënten op verschillende diensten, patiënten met en zonder renaal falen, patiënten met en zonder interacties, patiënten die chirurgie moeten ondergaan en niet, en patiënten met verschillende CHA2DS2-VASc scores. Van oktober 2014 tot en met januari 2015 krijgen 201 patiënten een NOAC voorgeschreven. Na exclusie blijven 191 patiënten over. Rivaroxaban (57%) wordt zowel als thuismedicatie het meest voorgeschreven en het meest opgestart in het ziekenhuis, dit wordt gevolgd door dabigatran (28%) en apixaban (15%). Rivaroxaban wordt het minst correct gedoseerd (72%). Als het niet volgens de richtlijn gedoseerd wordt, wordt het in 76% van de gevallen te laag gedoseerd. Dabigatran wordt in 75% van de gevallen correct gedoseerd, apixaban in 83% van de gevallen. De medische disciplines waar de NOACs het vaakst voorgeschreven worden zijn cardiologie (46/191), geriatrie (34/191) en neurologie (15/191). Hierbij doseert neurologie het vaakst volgens de richtlijn (87%), gevolgd door cardiologie (76%) en geriatrie (71%). Als de patiënten een operatie moeten ondergaan wordt er in 93% van de gevallen correct gestopt met de NOAC en in 86% correct herstart. Het overschakelen naar een andere antistollingstherapie gebeurt in 90% van de gevallen correct. In 4% van de gevallen wordt apotheekadvies gegeven. We kunnen besluiten dat, over het algemeen, in 75% van de gevallen correct gedoseerd wordt. Meer communicatie tussen de artsen, apothekers en verpleging en actief verspreiden van de richtlijn omtrent de NOACs in het ziekenhuis zou dit aantal nog kunnen verhogen.

6 DANKWOORD Het schrijven van een masterproef gaat niet altijd van een leien dakje. Iedereen stuit wel eens op problemen en is blij dat hij dan bij een hoop mensen terechtkan. Eerst en vooral wil ik mijn promotor prof. apr. B. Claus bedanken voor het mogelijk maken van deze thesis en voor het nalezen ervan. Daarnaast gaat mijn dank ook uit naar mijn begeleidster: apr. S. Deryckere om mij te helpen, te begeleiden en te steunen bij het maken van deze thesis. Ook prof. dr. T. De Backer wil ik bedanken voor het beantwoorden van vragen en het nalezen van de inleiding. Uiteraard ook bedankt aan het personeel in de apotheek die zorgde voor een aangename werksfeer. Tot slot wil ik mijn ouders, grootouders en mijn vriend Sam bedanken voor de vele aanmoedigingen en de steun als het soms wat moeilijker ging.

7 INHOUDSOPGAVE 1. INLEIDING HET WERKINGSMECHANISME VAN DE BLOEDSTOLLING Het proces van de bloedstolling Indicaties voor antistollingsbehandeling Voorkamerfibrillatie Heup en knie vervangende operatie NIEUWE ORALE ANTICOAGULANTIA Werkingsmechanisme Farmacokinetische eigenschappen Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban INDICATIES EN CONTRA-INDICATIES VAN DE NOACS Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Patiënten met een mechanische hartklep VERGELIJKENDE STUDIES IN DE LITERATUUR RICHTLIJNEN OMTRENT HET GEBRUIK VAN DE NOACs Richtlijnen omtrent het gebruik van de NOACs in het ziekehuis... 14

8 Richtlijnen in het ziekenhuis en uit de literatuur omtrent het perioperatief beleid van de NOACs OBJECTIEVEN METHODEN RESULTATEN DEMOGRAFISCHE GEGEVENS NIEUWE ORALE ANTICOAGULANTIA De verhouding van de geneesmiddelen Geneesmiddelen per dienst Indicaties voor de NOACs VKF EN DE CHA2DS2-VASC SCORE NIERINSUFFICIËNTIE PERIOPERATIEF BELEID OVERSCHAKELEN NAAR EEN ANDERE ANTISTOLLINGSTHERAPIE APOTHEEKADVIES CORRECT DOSEREN VAN DE NOACS Algemeen Correct doseren per dienst Correct doseren per geneesmiddel Correct doseren in relatie tot de nierfunctie Correct doseren in relatie tot de interacties Correct doseren in relatie tot chirurgie Correct doseren in relatie tot de CHA2DS2-VASc score... 42

9 5. DISCUSSIE RETROSPECTIEF STUDIEDESIGN DE CREATININEKLARING PERIOPERATIEF BELEID THUISMEDICATIE EN TRANSMURALE ZORG THERAPIETROUW CORRECT DOSEREN PER DIENST APOTHEEKADVIEZEN VERGELIJKING MET DE STUDIES UIT DE LITERATUUR CONCLUSIE REFERENTIELIJST BIJLAGEN

10 LIJST MET AFKORTINGEN BCFI Belgisch centrum voor farmacotherapeutische informatie CrCl CVA DVT EHRA EPD INR LE LMWH NOACs NYHA P-gp RIZIV SD SE TIA VKA VKF UFH Creatinineklaring Cerebrovasculair accident Diepe veneuze trombose European Heart Rhythm Association Elektronisch patiëntendossier International normalized ratio Longembolie Laag moleculair gewicht heparines Nieuwe orale anticoagulantia New York Heart Association P-glycoproteïnepompen Rijksinstituut voor ziekte- en invaliditeitsverzekering Standaarddeviatie Systemische embolie Transiënt ischemisch attack Vitamine K-antagonist Voorkamerfibrillatie Ongefractioneerd heparine

11 1. INLEIDING Voor 2010 waren de vitamine K-antagonisten (VKA) de enige orale anticoagulantia op de Belgische markt. Daarna zijn de NOACs, met name de non-vitamine K orale anticoagulantia, op de markt gekomen. In verschillende opzichten waren de NOACs veelbelovend. Ze gaven minder interacties met geneesmiddelen en voedsel. Ze hadden een te voorspellen effect zonder dat monitoring nodig was. Hun halfwaardetijd was korter, en ze hadden een gunstigere risico-batenverhouding (1). Dabigatran etexilaat, rivaroxaban, apixaban en edoxaban zijn de vandaag beschikbare moleculen (2). Behalve edoxaban zijn deze allemaal geregistreerd en op de markt in België HET WERKINGSMECHANISME VAN DE BLOEDSTOLLING Het proces van de bloedstolling De bloedstolling is een zeer complex proces dat men sinds het begin 20 ste eeuw aan het ophelderen is. Verschillende modellen voor de bloedstolling zijn vooropgesteld. Het eerste model (uit de jaren 60) wordt het watervalmodel of het cascademodel genoemd (3) (zie figuur 1.1). Het model verloopt zoals een waterval, de ene factor activeert de andere en leidt uiteindelijk tot de vorming van thrombine. Er zijn 2 pathways in dit model: een extrinsieke en een intrinsieke pathway. Beide systemen kunnen factor X omzetten naar zijn geactiveerde vorm: factor Xa. Dit vormt samen met cofactor Va een complex dat prothrombine kan omzetten naar thrombine. Het thrombine wordt ook factor IIa genoemd. Thrombine zet op zijn beurt fibrinogeen om naar fibrine (4). Later bleek dat het intrinsieke systeem in vivo niet zou bestaan. De stolling zou altijd verlopen via het extrinsieke systeem (5). 1

12 Figuur 1.1 Het watervalmodel/cascademodel (Hoffman et al.,2003) Vervolgens kwam het cel-gebaseerde model van de bloedstolling (zie figuur 1.2). Dit werd voorgesteld door Hoffman. Hierin werd voorgesteld dat het model niet verloopt in verschillende stappen maar in 3 overlappende fasen: de initiatiefase, de amplificatiefase en de propagatiefase. De initiatiefase speelt zich af ter hoogte van de tissue factor producerende cellen. De stimulus voor de coagulatie moet groot genoeg zijn om voldoende hoeveelheden van factor Xa, factor IXa en thrombine te vormen. Deze factoren initiëren het proces van de coagulatie. De amplificatiefase speelt zich af ter hoogte van de bloedplaatjes. In deze fase worden de bloedplaatjes geactiveerd. De geactiveerde cofactoren hechten zich vast op het oppervlak van de geactiveerde bloedplaatjes. Als laatste komt de propagatiefase. Hierbij gaan de geactiveerde proteasen samen met hun cofactoren, die op de bloedplaatjes zitten, zorgen voor een enorme hoeveelheid van thrombine. Thrombine vormt dan op zijn beurt een fibrinepolymeer wat leidt tot een klonter (4). Samenvattend kan gesteld worden dat thrombine en factor Xa de belangrijkste factoren zijn van de bloedstolling. Eén van deze factoren inhiberen is het meest effectief voor een antistollend effect. De VKA werken in op andere targets in de stollingscascade (6). 2

13 Figuur 1.2 het cel gebaseerd model van de bloedstolling (Hoffman et al.,2003) Indicaties voor antistollingsbehandeling In het complexe proces van de bloedstolling kan er veel fout gaan. Ongewenste klonters, die de bloedstroom belemmeren, kunnen voorkomen. Als een bloedklonter de bloedvaten naar een deel van de hersenen afsluit, spreekt men van een cerebrovasculair accident (CVA). Als de klonter zich bevindt ter hoogte van een bloedvat in de longen spreekt men van een longembolie (LE). Bevindt de klonter zich in de diepe aders dan spreekt men van een diepe veneuze trombose (DVT). Klontervorming kan vermeden en/of behandeld worden met een antistollingsbehandeling Voorkamerfibrillatie Voorkamerfibrillatie (VKF) of atriumfibrillatie is een hartritmestoornis. Doordat de voorkamers te snel en onregelmatig gaan samentrekken komt de pompfunctie van het hart in het gedrang. Het bloed wordt niet goed uitgepompt. De kans op vorming van een trombose verhoogt substantieel. Het inschatten van het risico op een trombo-embolie bij VKF gebeurt aan de hand van de CHA2DS2-VASc score. Als de CHA2DS2-VASc score gelijk is aan 0 is er sprake van een laag risico, bij 1 of 2 is het risico gemiddeld en bij een waarde hoger dan 2 is er sprake van een hoog risico (7). 3

14 Hoe de score berekend wordt, wordt weergegeven in tabel 1.1. De CHA2DS2-VASc score kan maximaal 9 punten bedragen. Indien de score 2 of meer bedraagt, is het sterk aangewezen om de patiënt te behandelen met chronische orale anticoagulantia. Dit kan met VKA of met NOACs. Bij een score van 1 kan de therapie overwogen worden (7). Tabel 1.1: De CHA2DS2-VASc score Risico factor Score Congestief hartfalen / LV dysfunctie 1 Hypertensie 1 Leeftijd 75 jaar 2 Diabetes mellitus 1 CVA/ Transiënt ischemisch atack (TIA)/ 2 Trombo-embolie Vaatziekte 1 Leeftijd jaar 1 Geslacht (Vrouw) 1 Totaal Heup en knie vervangende operatie Bij een knievervangende operatie krijgt 40 tot 85% van de patiënten, die niet preventief behandeld worden met anticoagulantia, een DVT (8). Bij een heupvervangende operatie is het risico op een trombo-embolie eveneens groot. Het is bijgevolg zeer belangrijk om deze patiënten preventief te behandelen met anticoagulantia. In de praktijk wordt er nog zeer veel gebruik gemaakt van andere anticoagulantia zoals laag moleculair gewicht heparines (LMHW), maar de NOACs kunnen hier eveneens gebruikt worden NIEUWE ORALE ANTICOAGULANTIA Werkingsmechanisme De NOACs werken in op thrombine en factor Xa, de belangrijkste stollingsfactoren. De factor waarop ze inwerken is terug te vinden in hun naam. In dabigatran staat tr voor thrombine, in apixaban, rivaroxaban en edoxaban staat xa voor factor Xa (2). Dabigatran zal het thrombine reversibel en specifiek inhiberen (9). Zo kan het fibrine niet meer gevormd worden. Rivaroxaban, apixaban en edoxaban zijn reversibele inhibitoren van factor Xa (9,10). Door 4

15 factor Xa te inhiberen wordt thrombine niet meer in grote hoeveelheden gevormd en bijgevolg ook het fibrine niet Farmacokinetische eigenschappen Dabigatran Dabigatran (Pradaxa ) is op de markt als een prodrug, het dabigatran etexilaat. De prodrug wordt in vivo hydrolytisch gesplitst in de maag en de dunne darm naar dabigatran door plasma esterasen (11,12). De halfwaardetijd van dabigatran ligt tussen 12 en 14 uur. Deze kan verlengd zijn bij matige tot ernstige nierinsufficiëntie (13). Bij orale toediening wordt de piekplasma concentratie na 1,5 tot 2 uur bekomen. Er is onmiddellijk effect en het maximale effect wordt bekomen 2 tot 3 uur na inname. De biologische beschikbaarheid van dabigatran is vrij laag en bedraagt ongeveer 6 tot 7% (14,15). Dabigatran wordt niet gemetaboliseerd door het cytochroom P450 (11). Het wordt voornamelijk renaal geklaard (16). Dabigatran geeft relatief weinig interacties met andere geneesmiddelen maar combinaties met inhibitoren van P-glycoproteïnenpompen (P-gp) moeten vermeden worden. Deze veroorzaken namelijk een verhoging van de plasmaconcentraties van dabigatran (17). Voorbeelden hiervan zijn amiodarone, clarithromycine, itraconazol, ketoconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir en verapamil (18). Ook inducers van de P-gp moeten vermeden worden omdat deze de plasmaconcentraties van dabigatran kunnen verlagen (14,17). Voorbeelden hiervan zijn rifampicine en sint-janskruid (18) Rivaroxaban Rivaroxaban (Xarelto ) wordt na inname snel geresorbeerd. Hoge dosissen van rivaroxaban worden het best ingenomen met voedsel, dit zorgt voor een nog betere absorptie (17). De halfwaardetijd van het geneesmiddel ligt rond de 9 uur. De plasmaconcentratie bereikt een piek 3 tot 4 uur na inname. Dit geldt voor gezonde individuen (9,19). Bij oudere personen (>75 jaar) ziet men een verlengde halfwaardetijd. Deze ligt tussen de 9 en 13 uur (9). De eliminatie van rivaroxaban verloopt via 2 wegen. Een derde wordt onveranderd uitgescheiden door de nier en de rest wordt in de lever omgezet tot inactieve metabolieten (10,17). 5

16 Rivaroxaban wordt best niet in combinatie met CYP3A4 inhibitors of inducers genomen en ook niet met deze van P-gp (14,17). Voorbeelden van CYP3A4 inhibitors zijn erythromycine, indinavir, ketoconazol en voriconazol. Voorbeelden van CYP3A4 inducers zijn carbamazepine, fenobarbital, fenytoine, primidon, rifampicine en sint-janskruid (18) Apixaban Bij apixaban (Eliquis ) wordt de maximale plasmaconcentratie bekomen 3 tot 4 uur na inname. De halfwaardetijd is ongeveer 12 uur (20,21). Apixaban wordt voornamelijk gemetaboliseerd in de lever via CYP3A4. Apixaban wordt beter niet ingenomen met sterke inhibitoren en inducers van CYP3A4 (9). Apixaban wordt voor ongeveer 25% renaal geklaard en komt als actieve component voor in de urine. Ongeveer 55% wordt in de feces teruggevonden (22) Edoxaban Edoxaban ( Lixiana ) is nog niet op de markt in België. Het heeft een halfwaardetijd tussen de 6 en 10 uur. De maximale plasmaconcentratie wordt bereikt 1 à 2 uur na inname (23). Edoxaban maakt gebruik van de P-gp voor zijn transport. Combinatie met sterke inhibitors en inducers van P-gp moeten vermeden worden (14). Edoxaban wordt voor ongeveer 40% renaal geklaard (23). In tabel 1.2 wordt een samenvatting weergegeven met de farmacokinetische eigenschappen en het werkingsmechanisme van de NOACS. 6

17 Tabel 1.2: Farmacokinetische eigenschappen en werkingsmechanisme van de NOACs Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Werkingsmechanisme Thrombine inhibitor Xa inhibitor Xa inhibitor Xa inhibitor T1/2 12 tot 14 uur 9 uur 8 tot 15 uur 6 tot 10 uur Tmax 1,5 tot 2 uur 3 tot 4 uur 3 tot 4 uur 1 tot 2 uur Opname Snelle resorptie Snel geresorbeerd, best met voedsel Metabolisatie p-gp CYP 3A4 p-gp Excretie Voornamelijk 33% renaal geklaard onveranderd door de nier uitgescheiden Snelle resorptie CYP 3A4 25% renaal geklaard Snelle resorptie p-gp 40% renaal geklaard 1.3. INDICATIES EN CONTRA-INDICATIES VAN DE NOACS Dabigatran De indicaties van dabigatran, de standaarddosering per indicatie en de dosisverlaging per indicatie en de terugbetaling wordt weergegeven in tabel 1.3. De informatie uit de tabel is afkomstig van het Belgisch centrum voor farmacotherapeutische informatie (BCFI) en van het Rijksinstituut voor ziekte- en invaliditeitsverzekering (RIZIV). De contra-indicaties voor dabigatran etexilaat zijn ziekten met een hoog bloedingsrisico, alsook letsels en bloedingen. Een andere contra-indicatie is een sterk verminderde nierfunctie (creatinineklaring(crcl) < 30 ml/min) of een verminderde leverfunctie (Child-pugh score B en C). Bij zwangerschap en borstvoeding wordt het gebruik afgeraden wegens weinig informatie over het gebruik hierbij. Indien niet wordt overgeschakeld naar een ander anticoagulans, wordt de combinatie met een ander anticoagulans ook gezien als contra-indicatie (18). 7

18 Tabel 1.3: Indicaties van dabigatran, dosis en dosisverlaging per indicatie en de terugbetaling Profylaxe van veneuze Behandeling en Preventie van CVA en trombo-embolische secundaire preventie systemische embolie aandoeningen bij een van een DVT en LE (SE) bij niet-valvulaire heup- of (na minstens 5 dagen VKF knievervangende antistollingsbehande operatie ling via parenterale weg) Dosering Standaarddosering: Standaaddosering: Standaarddosering: 2 x 110 mg in 1 keer in 2 x 150 mg => 2 x 150 mg => te nemen => 300 mg/dag 300 mg/dag 220 mg/dag Dosisverlaging: Dosisverlaging: Dosisverlaging: 2 x 110 mg => 2 x 110 mg => 2x 75 mg in 1 keer in te 220 mg/dag 220 mg/dag nemen => Bij patiënten Bij patiënten ouder 150 mg/dag ouder dan 80 jaar dan 80 jaar of met Bij patiënten ouder of matige matige dan 75 jaar, met nierinsufficiëntie nierinsufficiëntie matige (18) (18) nierinsufficiëntie of inname van verapamil, kinidine en amiodaron (18) Terugbetaling Beide dosissen worden Wordt niet Beide dosissen worden in België terugbetaald. terugbetaald voor in België terugbetaald Knieprothese: deze indicatie. mits 1 of meerdere maximaal 10 dagen risicofactoren (24). De Heupprothese: risicofactoren worden maximaal 35 dagen onder de tabel (24) weergegeven 8

19 Patiënt moet aan 1 of meerdere van volgende risicofactoren voldoen om in aanmerking te komen voor terugbetaling: - ouder dan 75 jaar - ouder dan 65 jaar en arteriële hypertensie, diabetes of coronair lijden - patiënt met symptomatisch hartfalen, New York Heart Association (NYHA) hoger of gelijk aan II - patiënten waarbij de linkerventrikelejectiefractie < 40% - al een CVA, TIA of SE gehad (24). Een belangrijke studie die dabigatran vergelijkt met warfarine bij VKF, is de RE-LY studie (25). Deze studie toonde aan dat dabigatran 110 mg 2 x daags niet inferieur was ten opzichte van warfarine in de preventie van CVA en SE bij VKF. Dabigatran 110 mg veroorzaakte minder ernstige bloedingen. Bij dabigatran 150 mg 2 x daags kwam CVA en SE minder voor dan bij warfarine, maar dabigatran 150 mg gaf meer ernstige bloedingen Rivaroxaban De indicaties van rivaroxaban, de standaarddosering per indicatie, de dosisverlaging per indicatie en de terugbetaling wordt weergegeven in tabel 1.4. De informatie uit de tabel is afkomstig van het BCFI en van het RIZIV. Rivaroxaban is gecontra-indiceerd bij patiënten met bloedingen, letsels of patiënten die lijden aan ziekten met een verhoogd bloedingsrisico. Ook combinatie met andere anticoagulantia wordt hier gezien als contra-indicatie behalve bij omschakeling. Andere contra-indicaties zijn ernstige nierinsufficiëntie ( CrCl < 15ml/min) en leveraantasting (18). Bij zwangerschap en borstvoeding is rivaroxaban eveneens gecontra-indiceerd. De ROCKET AF studie vergeleek rivaroxaban met warfarine bij niet-valvulaire VKF (26). Hieruit bleek dat rivaroxaban niet inferieur was aan warfarine voor de preventie van CVA en SE. Ernstige bloedingen kwamen evenveel voor bij warfarine en rivaroxaban. Bij rivaroxaban werden minder fatale bloedingen gezien. 9

20 Tabel 1.4: Indicaties van rivaroxaban, standaarddosering en dosisverlaging per indicatie en de terugbetaling Profylaxe van Behandeling en Preventie van CVA en veneuze trombo- secundaire preventie SE bij niet-valvulaire embolische van een DVT en LE VKF aandoeningen bij een heup- of knievervangende operatie Dosering Standaarddosering: Standaarddosering: Standaarddosering: 10 mg 1 x daags => 15 mg 2 x daags => 20 mg 1 x daags => 10 mg/dag 30 mg/dag 20 mg/dag Geen dosisverlaging gedurende 21 dagen Dosisverlaging: (18) Daarna 20 mg 15 mg 1 x daags => 1 x daags => 15 mg/dag 20 mg/dag Bij patiënten met De vervolgdosis kan matige tot ernstige verlaagd worden naar nierinsufficëntie 15 mg/dag voor patiënten met matige of ernstige nierinsufficiëntie (18) Terugbetaling Knieprothese: 15 mg wordt de eerste 20 mg wordt in België maximaal 2 weken na 3 weken terugbetaald, terugbetaald mits 1 of de ingreep daarna 20 mg. meerdere Heupprothese: De duur van de risicofactoren, deze maximaal 5 weken na behandeling kan zijn dezelfde als bij ingreep (24) variëren van 3 maand dabigatran. 15 mg tot 12 maand. 15 mg wordt terugbetaald bij wordt terugbetaald bij matige tot erntige nierinsufficiëntie (24). nierinsufficiëntie (24) 10

21 Apixaban De indicaties van apixaban, de standaarddosering per indicatie, de dosisverlaging per indicatie en de terugbetaling worden weergegeven in tabel 1.5 op de volgende bladzijde. De informatie uit de tabel is afkomstig van het BCFI en van het RIZIV. Apixaban mag niet gebruikt worden bij patiënten met bloedingen, letsels of patiënten die lijden aan ziekten met een verhoogd bloedingsrisico. Ook combinatie met andere anticoagulantia is een contra-indicatie (behalve bij omschakeling). Ernstige nierinsufficiëntie (CrCl<15ml/min) en leveraantasting zijn eveneens een contra-indicatie. Bij zwangerschap en borstvoeding wordt het gebruik van apixaban ook afgeraden (18). De ARISTOTLE studie vergeleek apixaban met warfarine bij VKF (27). Er werd gevonden dat apixaban superieur was ten opzichte van warfarine voor de preventie van CVA en SE. Apixaban gaf minder bloedingen en een lagere mortaliteit Edoxaban Edoxaban is op dit moment nog niet goedgekeurd in Amerika maar in Azië wordt het wel al voorgeschreven (2). In Europa zijn ze, op het moment van schrijven, bezig met de goedkeuring (28) Patiënten met een mechanische hartklep Bij patiënten met één van bovenstaande indicaties, die tevens een mechanische hartklep hebben, mag geen enkele NOAC gebruikt worden. Hier moet men de klassieke antistollingsbehandeling gaan toepassen, met name de VKA zoals bijvoorbeeld warfarine. Dit is beslist na verschijning van de RE-ALIGN studie (29). Hier werd warfarine vergeleken met dabigatran bij mensen met een mechanische hartklep. Deze studie moest vroegtijdig stilgezet worden. Er werd gezien dat er in de groep die behandeld werd met dabigatran meer ernstige bloedingen alsook trombo-embolische aandoeningen optraden dan bij de groep die behandeld werd met warfarine (18). 11

22 Tabel 1.5: Indicaties van apixaban, standaarddosering en dosisverlaging per indicatie en de terugbetaling Profylaxe van Behandeling en Preventie van CVA en veneuze trombo- secundaire preventie SE bij niet-valvulaire embolische van een DVT en LE VKF aandoeningen bij een heup- of knievervangende operatie Dosering Standaarddosering: Standaarddosering Standaarddosering: 2,5 mg 2 x daags => voor de behandeling 5 mg 2 x daags => 5 mg per dag (18) 10 mg 2 x daags => 10 mg/dag 20 mg per dag Dosisverlaging: gedurende 7 dagen 2,5 mg 2 x daags => Nadien 5 mg 2 x daags 5 mg/ dag => 10 mg per dag minstens 2 Secundaire preventie: voorwaarden: 80 2,5 mg 2 x daags => jaar, 60 kg, of 5 mg per dag (18) serumcreatinine 1,5 mg/dl. Terugbetaling Knieprothese: Geen terugbetaling 5 mg wordt in België maximaal 14 dagen na terugbetaald mits de de ingreep patiënt voldoet aan 1 Heupprothese: of meerdere maximaal 38 dagen na voorwaarden (zie ingreep (24) dabigatran). 2,5 mg wordt terugbetaald als patiënt voldoet aan minstens 2 van bovenstaande voorwaarden (24). 12

23 1.4. VERGELIJKENDE STUDIES IN DE LITERATUUR In de literatuur zijn nog niet veel retrospectieve studies uitgevoerd naar het gebruik van NOACs in de praktijk. Dit kan te wijten zijn aan het feit dat deze geneesmiddelen nog niet lang op de markt zijn. In de Verenigde Arabische Emiraten werd een drug use evaluation uitgevoerd (30). Hier werd gekeken naar het gebruik van dabigatran. In de studie werd gekeken naar de demografische patiëntgegevens, de dosering van dabigatran, de indicatie, de contraindicaties, bijwerkingen en interacties. De studie toonde aan dat er nood is aan een gestandaardiseerd protocol voor het gebruik van dabigatran. Dabigatran werd namelijk te vaak fout gedoseerd of voor off-label indicaties gebruikt. Een andere retrospectieve studie werd uitgevoerd in Nieuw-Zeeland (31). Hier werd enkel gekeken naar dabigatran. De opgenomen parameters waren: geslacht, leeftijd, gewicht, indicatie voor dabigatran, dosering en andere geneesmiddelen die interacties zouden kunnen geven. De nierfunctie werd ook bepaald waar mogelijk. Er werd nagegaan of de dosering volgens de richtlijnen was in relatie met de nierfunctie en met de interacties. Uit de studie kon men besluiten dat in de grootste helft van de gevallen er te laag gedoseerd werd volgens de nierfunctie. In de kleinste helft van de gevallen werd er juist gedoseerd en in de grote minderheid van de gevallen werd er te hoog gedoseerd. Bij 75% van de patiënten waren er interacties met andere geneesmiddelen aanwezig, in hoofdzaak met protonpompinhibitoren. Vaak werd gezien dat bij patiënten die te laag gedoseerd werden t.o.v. de nierfunctie, deze ook een sterke P-gp inhibitor namen. Zo kon de lage dosis toch gerechtvaardigd worden. Een prospectieve studie werd uitgevoerd om te kijken naar het juist voorschrijven van dabigatran en rivaroxaban bij patiënten met niet-valvulaire VKF. In de studie werd gezien dat er bij ongeveer de helft van de patiënten suboptimaal werd voorgeschreven. Onder suboptimaal voorschrijven verstaan we bijvoorbeeld een verkeerde dosis, verkeerde keuze van geneesmiddel of een toediening die niet praktisch is voor de patiënt. Bij iets meer dan de helft van de patiënten werden bijwerkingen gezien. Bij 48 van de 69 patiënten gaf de apotheker advies en in 94% van de gevallen werd dit door de arts opgevolgd. Uit deze studie werd besloten dat ongeschikt voorschrijven van dabigatran en rivaroxaban voorkomt. Bijwerkingen zouden hier een gevolg van kunnen zijn. Bijscholing voor medisch personeel en 13

24 patiënten en samenwerking tussen de arts en apotheker zouden een oplossing kunnen bieden voor het probleem (32) RICHTLIJNEN OMTRENT HET GEBRUIK VAN DE NOACs Richtlijnen omtrent het gebruik van de NOACs in het ziekehuis In het Universitair ziekenhuis in Gent zijn er richtlijnen opgesteld voor het gebruik van dabigatran en rivaroxaban bij de preventie van CVA en SE bij niet-valvulaire VKF. Voor apixaban is er nog geen richtlijn. Deze wordt in de masterproef opgesteld. Voor de andere indicaties is er geen richtlijn beschikbaar omdat deze nog niet in het formularium van het ziekenhuis opgenomen zijn. In de richtlijn staat dat de standaarddosering voor dabigatran bij niet-valvulaire VKF 150 mg 2 x daags is. Deze wordt verlaagd naar 110 mg 2 x daags bij patiënten ouder dan 80 jaar, en patiënten die verapamil innemen. Dabigatran mag niet toegediend worden bij een CrCl < 30ml/min. Bij een CrCl tussen de 30 en de 50 ml/min moet de dosis aangepast worden naar 110 mg 2 x daags. Voor rivaroxaban staat in de richtlijn dat de standaarddosering bij niet-valvulaire VKF 20 mg/dag bedraagt. Rivaroxaban mag niet toegediend worden bij een CrCl lager dan 15 ml/min. Bij matige (Crcl tussen de ml/min) tot ernstige nierinsufficiëntie (tussen de 15 en de 29 ml/min) moet de dosis aangepast worden naar 15 mg/dag. Voor apixaban zijn er nog geen richtlijnen beschikbaar in het ziekenhuis. In de literatuur en in de bijsluiter vinden we dat het niet toegediend mag worden bij patiënten met een CrCl lager dan 15ml/min. Bij een CrCl tussen de 15 en de 29 ml/min moet men de dosis ook aanpassen naar 2 x 2,5 mg/dag (33). Er zijn in het UZ ook richtlijnen aanwezig omtrent het overschaken van anticoagulantia. Als overgeschakeld wordt van een VKA naar een NOAC moet gewacht worden tot de International Normalized Ratio (INR) lager is dan 2. Ligt de INR bij een meting tussen 2 en 2,5 dan mag de volgende dag gestart worden met de NOAC. Als overgeschakeld wordt van LMWH naar een NOAC kan de NOAC gegeven worden bij de volgende geplande toediening van LMWH. Als overgeschakeld wordt van intraveneus ongefractioneerd heparine (UFH) naar een NOAC dan wordt de NOAC onmiddellijk gegeven nadat gestopt wordt met het intraveneus UFH. Als overgeschakeld wordt van rivaroxaban naar een VKA dan moeten deze samen 14

25 toegediend worden tot de INR groter is dan 2. Als overgeschakeld wordt van dabigatran naar een VKA moet rekening gehouden worden met de nierfunctie. Als de CrCl hoger is dan 50 ml/min worden dabigatran en de VKA 3 dagen samen toegediend. Ligt de waarde van de CrCl tussen de 30 en de 50 ml/min dan moeten dabigatran en de VKA 2 dagen samen ingenomen worden. Als overgeschakeld wordt van een NOAC naar LMWH kan gestart worden met de LMWH bij de volgende geplande toediening van de NOAC. Dit geldt ook voor UFH. Als er overgeschakeld wordt van dabigatran naar rivaroxaban moet weer rekening gehouden worden met de nierfunctie. Is de CrCl hoger dan 50 ml/min dan moet rivaroxaban 20 mg gestart worden 12 tot 24 uur na de laatste inname van dabigatran. Ligt de CrCl tussen de 30 en de 50 ml/min dan wordt rivaroxaban 15 mg 24 tot 48 uur na de laatste toediening van dabigatran gestart. Ligt de CrCl tussen de 15 en de 30 ml/min dan wordt ten vroegste gestart met rivaroxaban 15 mg 48 uur na de laatste toediening van dabigatran. Als overgeschakeld wordt van rivaroxaban naar dabigatran, wordt dabigatran toegediend bij de volgend geplande dosis van rivaroxaban Richtlijnen in het ziekenhuis en uit de literatuur omtrent het perioperatief beleid van de NOACs Elk jaar moeten er ongeveer 10% van de mensen die orale anticoagulantia nemen een operatie ondergaan. Dan moet overwogen worden om de therapie te staken (2). Hoe dit moet gebeuren is een complex proces en er is veel onenigheid over in de literatuur. Belangrijk voor het perioperatief beleid is de halfwaardetijd van de NOACs (2). Er moet rekening gehouden worden met verscheidene patiëntkarakteristieken en ook met het bloedingsrisico van de operatie zelf (1). Belangrijk is een goed evenwicht tussen het risico op een trombose en het risico op een bloeding. Als het risico op een bloeding groter wordt, zal het risico op een trombose kleiner worden en omgekeerd (2). De European Heart Rhythm Association (EHRA) stelt voor om bij geplande operaties zonder significant bloedingsrisico de NOAC te stoppen 18 tot 24 uur voor de operatie. Heropstarten kan na 6 uur. Dit is bijvoorbeeld het geval bij oftalmische en dermatologische operaties. Bij geplande operaties met een laag bloedingsrisico raadt de EHRA aan om minstens 24 uur voor de operatie de therapie te stoppen. Bij een electieve operatie met een hoog bloedingsrisico stelt men voor om de therapie meer dan 48 uur voor de geplande operatie te 15

26 staken (1,34). Voorbeelden van procedures en operaties met een laag bloedingsrisico zijn bronchoscopie, ablatie, plaatsing van een pacemaker, een tandheelkundige operatie en een gastro-intestinale endoscopie. Voorbeelden van operaties met een hoog bloedingsrisico zijn coronaire arteriële bypass, heup- en knievervangende operatie, een biopsie van de nieren, en een transurethrale prostaat resectie. Operaties in het hersengebied of het ruggenmerg hebben eveneens een significant bloedingsrisico (12). Analoge richtlijnen worden gegeven door The Working Group on Perioperative Haemostasis and the French Study Group on Thrombosis and Haemostasis. Zij stellen voor om bij een electieve operatie met een laag bloedingsrisico de therapie te staken 24 uur voor de operatie. De therapie kan heropgestart worden 24 uur na de operatie. Voor geplande operaties met een matig tot hoog bloedingsrisico raden ze aan de therapie 5 dagen voor de procedure te stoppen. Het heropstarten is afhankelijk van het bloedingsrisico (34,35). Het Universitair ziekenhuis in Gent heeft ook richtlijnen voor het stoppen en herstarten van anticoagulantia tijdens niet-cardiale heelkunde bij volwassen patiënten. Hier worden de richtlijnen opgesplitst voor rivaroxaban en dabigatran. Bij een geplande procedure met een laag bloedingsrisico moet dabigatran niet gestopt worden, rivaroxaban daarentegen moet meer dan 18 uur voor de operatie gestopt worden. Herstarten met rivaroxaban mag als hemostase bereikt is. Bij majeure geplande interventies met een normaal bloedingsrisico raadt men aan om rivaroxaban minstens 24 uur op voorhand te staken. Herstarten kan ook na minstens 24 uur. Bij dabigatran moet men rekening houden met de nierfunctie. Als de CrCl >80 ml/min wordt aangeraden om 24 uur voor de operatie te stoppen met de therapie. Als de CrCl tussen de 50 en de 80 ml/min ligt wordt aangeraden om 1 tot 2 dagen vooraf te stoppen. Ligt de CrCl tussen de 30 en de 50 ml/min dan wordt aangeraden om 2 tot 3 dagen voor de operatie de therapie te staken. Herstarten kan van zodra hemostase bereikt is. Bij electieve majeure interventies met een hoog bloedingsrisico raadt men aan om rivaroxaban minstens 48 uur op voorhand te stoppen en maar na 48 uur te herstarten. Bij dabigatran is het afhankelijk van de nierfunctie. Als de CrCl >80 ml/min bedraagt staakt men de therapie best 2 dagen voor de operatie. Bedraagt de CrCl tussen de 50 en de 80 ml/min dan moet de therapie 2 tot 3 dagen ervoor gestaakt worden. Ligt de CrCl tussen de 30 en de 16

27 50 ml/min dan moet de therapie 4 dagen ervoor gestaakt worden. Herstarten kan wanneer hemostase bereikt is. Voor apixaban zijn er in het ziekenhuis nog geen specifieke richtlijnen omdat het pas recent is opgenomen in het formularium. Sommige patiënten moeten een dringende operatie ondergaan zonder dat deze gepland is. Hiervoor gelden er andere richtlijnen. De EHRA stelt voor om de operatie 12 uur en idealer 24 uur uit te stellen na de laatste ingenomen dosis van de NOAC (1). The Working Group on perioperative haemostasis and the French Study Group on thrombosis and haemostasis raadt aan om de operatie zo lang mogelijk uit te stellen. Minstens 1 tot 2 keer de halfwaardetijd moet er gewacht worden, alvorens de operatie te starten (35). In het UZ Gent wordt aangeraden om in urgente situaties bij voorkeur 24 uur na de laatste dosis van rivaroxaban te opereren, terwijl dit bij dabigatran 12 uur bedraagt. Herstarten met rivaroxaban kan na 48 uur, met dabigatran kan dit nadat hemostase bereikt is. Herstarten nadat hemostase bereikt is kan in principe bij alle anticoagulantia. Soms moet er overwogen worden om perioperatief te overbruggen met LMWH. Dit kan nodig zijn als orale inname van de NOACs onmogelijk is. De richtlijn van het universitair ziekenhuis in Gent zegt om te starten met LMWH 12 uur na de heelkunde voor rivaroxaban en bij dabigatran te herstarten wanneer de hemostase bereikt is. 17

28 2. OBJECTIEVEN In de literatuur is er weinig onderzoek gedaan naar het gebruik van NOACs in de dagdagelijkse praktijk. Het doel van deze retrospectieve studie is om een beeld te krijgen van het gebruik van de 3, in België geregistreerde, NOACs in het ziekenhuis tijdens hospitalisatie. Er wordt nagegaan of er gedoseerd wordt volgens de richtlijnen die gehanteerd worden in het ziekenhuis. In geval van chirurgie wordt er nagegaan of de NOACs perioperatief voorgeschreven worden volgens de interne richtlijnen. Als er overgeschakeld wordt naar een andere antistollingsbehandeling, wordt ook geanalyseerd of dit volgens de interne richtlijn is. Samenvattend worden volgende onderzoeksvragen opgesteld: - Welke groep van patiënten neemt een NOAC? - Voor welke indicaties worden de NOACs in het ziekenhuis voorgeschreven? - Welke NOAC wordt het meest voorgeschreven? - Werden de NOACs thuis of in het ziekenhuis opgestart? - Op welke diensten worden de NOACs gebruikt? - Hoe zit het met de dosiscorrectheid van de NOACs? - Worden de richtlijnen voor het stoppen en starten in de perioperatieve setting gevolgd? - Worden de NOACs gebruikt volgens de richtlijnen bij het overschakelen naar een andere antistollingsbehandeling? - Wordt er apotheekadvies gegeven in verband met het juiste gebruik van de NOACs en wordt dit advies opgevolgd? - Is er nood aan meer communicatie in verband met het gebruik van de NOACs? Voor dabigatran en rivaroxaban bij niet-valvulaire VKF zijn er in het UZ al richtlijnen aanwezig. Voor apixaban niet, deze worden tijdens de masterproef opgesteld (zie bijlage I). 18

29 3. METHODEN Er wordt een retrospectieve studie uitgevoerd naar het gebruik van de NOACs tijdens hospitalisatie in het Universitair ziekenhuis in Gent. De data tijdens de periode oktober 2014 tot januari 2015 worden geanalyseerd. De studie kreeg goedkeuring van het ethisch comité van het UZ Gent. Via het elektronisch apotheekpakket wordt er een overzicht verzameld van alle patiënten die gedurende de periode oktober 2014 tot januari 2015 een NOAC tijdens hospitalisatie toegediend kregen. Volgende exclusieparameters worden toegepast: - Patiënten jonger dan 18 jaar - Patiënten die nog opgenomen waren tijdens de studie - Buitenlandse patiënten - Patiënten zonder overnachting in het ziekenhuis Uit het elektronisch patiëntendossier (EPD) worden volgende gegevens gehaald: - Demografische gegevens: woonplaats, geslacht, leeftijd, gewicht, dienst van opname, reden van opname alsook de dienst waarop ze verbleven en de verblijfsduur. - De CHA2DS2-VASc score - Informatie over de NOAC: naam van de NOAC, dosis en doseerfrequentie, werd de NOAC in het ziekenhuishuis opgestart of al van thuis ingenomen? - Via de bloedanalyses tijdens hospitalisatie worden de CKD-EPI en het serumcreatinine bepaald. - Andere geneesmiddelen die de patiënt inneemt - Moet de patiënt een operatie ondergaan? - Wordt er overgeschakeld naar een andere antistollingsbehandeling? - Wordt er advies gegeven door de ziekenhuisapotheker aan de artsen omtrent het gebruik van NOACs en wordt dit advies gevolgd. 19

30 Aan de hand van deze gegevens worden de volgende gegevens berekend of geanalyseerd: - Indien de CHA2DS2-VASc score niet in het dossier staat wordt ze berekend zoals uitgelegd in de inleiding ( voorkamerfibrillatie). De score wordt enkel berekend bij patiënten met VKF. - Er wordt nagegaan of de dosis al dan niet correct is volgens de interne richtlijn. Indien het een andere indicatie betreft dan antistollingsbehandeling bij VKF, wordt er gekeken of er gedoseerd wordt volgens de richtlijnen in de bijsluiter die terug te vinden is op het BCFI (zie ook 1.3. indicaties en contra-indicaties van de NOACs). - Aan de hand van het serumcreatininegehalte en de Cockroft-Gault formule (36) wordt de nierfunctie (CrCl) bepaald. De formule wordt hieronder weergegeven. CrCl(ml/min) = (140 leeftijd(jaren))x lichaamsgwicht(kg) 72 x plasmacreatinine( mg xgf dl ) Waarin: GF = Gender factor. Mannen =1, vrouwen =0,85 - Via interactiedatabanken (Clinical pharmacology en Up to date) worden interacties met andere geneesmiddelen bestudeerd. Farmacodynamische interacties die in beide databanken voorkomen met grootste klinische impact worden opgenomen. Farmacokinetische interacties die in beide databanken voorkomen en vermeld worden in het BCFI, worden weerhouden. - Als de patiënt een operatie moet ondergaan wordt er gekeken of de NOAC gestopt en gestart wordt volgens de richtlijnen uit het ziekenhuis. - Als de patiënt overschakelt naar een andere antistollingsbehandeling wordt er nagegaan of dit volgens de interne richtlijnen is. Bij de demografische gegevens bereken we het gemiddelde, de mediaan en de standaarddeviatie van het gewicht, de leeftijd en de opnameduur om een algemeen beeld te krijgen van de patiënten. Er wordt gekeken naar het aantal patiënten per dienst om een beeld te krijgen van de verdeling van de patiënten over het ziekenhuis. Hier worden enkel de diensten besproken waar er meer dan 5 patiënten liggen. De andere diensten worden 20

31 geklasseerd onder de noemer andere. Het aantal patiënten dat urgent of gepland het ziekenhuis binnenkomt wordt ook bekeken. We gaan kijken naar het aantal patiënten per NOAC, en delen dit op in thuismedicatie en medicatie opgestart in het ziekenhuis. De verschillende NOACs per dienst worden eveneens bekeken. Er wordt ook gekeken naar het aantal patiënten per indicatie. Bij de CHA2DS2-VASc score gaan we kijken naar het aantal patiënten per score om een beeld te krijgen van de verdeling van de score. Hier wordt ook het gemiddelde, de mediaan en standaarddeviatie berekend. Er wordt tevens gekeken naar het aantal patiënten met nierinsufficiëntie. Voor nierinsufficiëntie werd er gekeken vanaf welke CrCl de dosis aangepast moet worden. Voor rivaroxaban is dit een CrCl van 50 ml/min. Voor dabigatran is dit ook vanaf 50 ml/min. Voor apixaban is dit vanaf een serumcreatininegehalte van 1,5 mg/dl. De patiënten die voldoen aan deze parameter worden geklasseerd onder patiënten met nierinsufficiëntie. Voor het correct doseren van de NOAC wordt er gekeken naar het totaal aantal correcte voorschriften en de niet volgens de richtlijn gedoseerde voorschriften. Dit wordt eveneens opgesplitst voor de thuismedicatie en de medicatie opgestart in het ziekenhuis. Bij degene die niet volgens de richtlijn gedoseerd werden kijken we ook in detail naar het niet volgens de richtlijn zijn. Er wordt gekeken naar het correct doseren per dienst en hier wordt eveneens opgesplitst tussen ziekenhuis- en thuismedicatie. Per dienst wordt er ook in detail gekeken naar het niet doseren volgens de richtlijn. De correctheid van doseren wordt ook per geneesmiddel nagegaan. Hier splitsen we weer op tussen thuis- en ziekenhuismedicatie. Hier wordt ook in detail gekeken naar het niet doseren volgens de richtlijn. De statistische analyse wordt uitgevoerd met SPSS. Een Chi-kwadraattest wordt uitgevoerd en de p-waarde wordt berekend om na te gaan of er een significant verschil is in het al dan niet correct doseren tussen de verschillende producten, tussen de verschillende diensten, tussen de patiënten met en zonder renaal falen, tussen de patiënten met en zonder interacties, tussen de patiënten die een operatie moeten ondergaan en niet en tussen de patiënten met een verschillende CHA2DS2-VASc score. Is deze waarde kleiner dan 0,05 dan is er een significant verschil tussen de groepen en berust het verschil niet louter op toeval. 21

32 4. RESULTATEN Tussen oktober 2014 en januari 2015 kregen 201 patiënten een voorschrift voor een NOAC. Tien patiënten (5%) werden geëxcludeerd omdat ze voldeden aan 1 van de exclusie voorwaarden: 1 patiënt jonger dan 18 jaar, 1 buitenlandse patiënt, 3 patiënten nog opgenomen tijdens de studie en 5 patiënten zonder overnachting DEMOGRAFISCHE GEGEVENS De demografie van de geïncludeerde 191 patiënten wordt weergegeven in tabel 4.1. Eenenvijftig procent is vrouw (97/191). De andere 49% zijn mannen (94/191). De gemiddelde leeftijd van de geïncludeerde patiënten is 74 jaar (SD: 13). De jongste patiënt is 28 jaar en de oudste is 95 jaar. Het gemiddeld gewicht bedraagt 77 kg (SD: 18). De gemiddelde opnameduur bedraagt 17 dagen (SD: 23). Tabel 4.1: Demografische gegevens (n=191 patiënten) Demografische gegevens Gemiddelde Mediaan Standaarddeviatie Leeftijd 74 jaar 76 jaar 13 Gewicht 77 kg 75 kg 18 Opnameduur 17 dagen 10 dagen 23 Patiënten kunnen urgent of gepland het ziekenhuis binnenkomen. Gepland kan dit voor een operatie zijn of voor de uitwerking van een medisch probleem. Urgent komen de patiënten binnen via spoed of via dagkliniek als ze doorverwezen worden. Tabel 4.2 geeft de opnamereden van de patiënten weer. Hierin zien we dat meer dan de helft van de patiënten urgent is binnengekomen. Tabel 4.2: Reden van opname (n=191 patiënten) Reden van opname Aantal patiënten Urgent 121 (63%) Gepland 67 (35%) Onbekend 3 (2%) 22

33 Aantal patiënten De meest voorkomende medische disciplines zijn cardiologie, geriatrie, neurologie, hartbewaking, hartchirurgie, urologie, thoracale en vasculaire heelkunde, pneumologie, nefrologie, gastrologie en endocrinologie. De andere medische disciplines worden samengevat als andere. Deze medische disciplines bevatten onderling minder dan 5 patiënten. De gegevens worden weergegeven in figuur 4.1. Spreiding van de patiënten over de medische disciplines Cardio n=46 Andere n=45 Geriatrie n=34 Neuro n=15 Hartbewaking n=10 Pneumo n=10 Thor en Vasc n=9 Endoc n=6 Urologie n=6 Gastro n=5 Hartchirurgie n=5 Figuur 4.1: Spreiding van de patiënten over de verschillende medische disciplines (n=191 patiënten) Uit figuur 4.1 kunnen we afleiden dat de 5 grootste verbruikers van een NOAC in het ziekenhuis cardiologie, geriatrie, neurologie, hartbewaking en pneumologie zijn. Zestig procent van de voorgeschreven NOACs werden op deze 5 medische disciplines samen gegeven. Cardiologie verbruikte 24% van het totaal aantal voorgeschreven NOACs, geriatrie verbruikte 18%, op neurologie werd 8% verbruikt en hartbewaking en pneumologie verbruikten elk 5% NIEUWE ORALE ANTICOAGULANTIA De verhouding van de geneesmiddelen Rivaroxaban werd het meest voorgeschreven. Dit was in 57% van de gevallen (109/191). Dabigatran volgt met 28% (53/191), en apixaban met 15% (29/191). Figuur 4.2 vat deze gegevens samen. 23

34 In 33% van de gevallen (63/191) gebeurde de opstart in het ziekenhuis. Rivaroxaban werd in 43% van de gevallen voorgeschreven (27/63), dabigatran in 35% van de gevallen (22/63) en apixaban in 22% van de gevallen (14/63). Dit wordt weergegeven in figuur 4.3. Bij 67% van de patiënten (128/191) was de medicatie thuis opgestart. Hierbij werd in 64% van de gevallen rivaroxaban opgestart, in 24% van de gevallen dabigatran en in 12% van de gevallen apixaban. Deze gegevens worden weergegeven in figuur 4.4. Aantal patiënten per NOAC Apixaban 15% Dabigatran 28% Rivaroxaban 57% Figuur 4.2: Aantal patiënten per NOAC (n=191 patiënten) Medicatie opgestart in het ziekenhuis apixaban 22% rivaroxaban 43% dabigatran 35% Figuur 4.3: Patiënten waar NOAC werd opgestart in het ziekenhuis (n=63 patiënten) 24

35 Medicatie die van thuis werd opgestart Apixaban 12% Dabigatran 24% Rivaroxaban 64% Figuur 4.4: Patiënten waarbij NOAC van thuis werd opgestart (n=128 patiënten) We zien dat rivaroxaban het meest werd gebruikt en de meeste patiënten namen hun medicatie al van thuis. In het ziekenhuis werd rivaroxaban eveneens het meest opgestart maar hier waren de verschillen tussen de 3 NOACs minder groot Geneesmiddelen per dienst Tabel 4.3 geeft per dienst weer welke NOACs gebruikt werden, tabel 4.4 doet dit voor de in het ziekenhuis opgestarte NOACs en tabel 4.5 voor de NOACs die al van thuis ingenomen werden. Uit deze tabellen kunnen we besluiten dat op neurologie, in tegenstelling tot de andere diensten, dabigatran het meest voorgeschreven werd alsook het meest opgestart werd. Hier is er een sterke voorkeur voor dabigatran. Op de andere diensten is het rivaroxaban die het meest gebruikt werd. Op cardiologie werd rivaroxaban evenveel opgestart als dabigatran. Hier was geen voorkeur voor één van beiden. Op pneumologie werd zowel rivaroxaban, als dabigatran en apixaban 1 keer opgestart. Hier was er eveneens geen voorkeur voor één van de drie verschillende NOACs. 25

36 Tabel 4.3: NOACs per dienst (n=191 patiënten) Dienst Rivaroxaban Dabigatran Apixaban Totaal Cardio 23 (50%) 15 (33%) 8 (17%) 46 Andere 29 (65%) 11 (24%) 5 (11%) 45 Geriatrie 23 (68%) 3 (9%) 8 (23%) 34 Neurologie 3 (20%) 11 (73%) 1 (7%) 15 Hartbewaking 6 (60%) 3 (30%) 1 (10%) 10 Pneumologie 4 (40%) 3 (30%) 3 (30%) 10 Thoracale en 6 (67%) 3 (33%) 0 9 vasculaire heelkunde Endocrinologie 4 (66%) 1 (17%) 1 (17%) 6 Urologie 3 (50%) 2 (33%) 1 (17%) 6 Gastro 3 (60%) 1 (20%) 1 (20%) 5 Hartchirurgie 5 (100%) Totaal 109 (57%) 53 (28%) 29 (15%) 191 Tabel 4.4: NOACs opgestart in het ziekenhuis per dienst (n=63 patiënten) Diensten Rivaroxaban Dabigatran Apixaban Totaal Cardio 8 (40%) 8 (40%) 4 (20%) 20 Geriatrie 5 (42%) 1 (8%) 6 (50%) 12 Andere 6 (55%) 3 (27%) 2 (18%) 11 Neurologie 0 8 (89%) 1 (11%) 9 Thoracale en 3 (75%) 1 (25%) 0 4 vasculaire heelkunde Pneumologie 1 (33%) 1 (33%) 1 (33%) 3 Hartchirurgie 2 (100%) Endocrinologie 1 (100%) Hartbewaking 1 (100%) Totaal 27 (43%) 22 (35%) 14 (22%) 63 26

37 Tabel 4.5: NOACs van thuis per dienst (n=128 patiënten) Diensten Rivaroxaban Dabigatran Apixaban Totaal Andere 23 (68%) 8 (23%) 3 (9%) 34 Cardio 15 (58%) 7 (27%) 4 (15%) 26 Geriatrie 18 (82%) 2 (9%) 2 (9%) 22 Hartbewaking 5 (56%) 3 (33%) 1 (11%) 9 Pneumologie 3 (42%) 2 (29%) 2 (29%) 7 Neurologie 3 (50%) 3 (50%) 0 6 Urologie 3 (50%) 2 (33%) 1 (17%) 6 Endocrinologie 3 (60%) 1 (20%) 1 (20%) 5 Gastro 3 (60%) 1 (20%) 1 (20%) 5 Thoracale en 3 (60%) 2 (40%) 0 5 vasculaire heelkunde Hartchirurgie 3 (100%) Totaal 82 (64%) 31 (24%) 15 (12%) Indicaties voor de NOACs De NOACs werden niet gebruikt bij een heup- of knievervangende operatie voor de preventie van veneuze trombo-embolische aandoeningen in het ziekenhuis. Hier werden LMWH gebruikt. Bij patiënten met VKF als postoperatieve complicatie werd wel een NOAC gebruikt. In deze situatie was de NOAC voor de preventie van CVA en SE bij niet-valvulaire VKF en niet voor de preventie van een veneuze trombo-embolische aandoening bij de heup- of knievervangende operatie. In 96% van de gevallen werden de NOACs gebruikt bij VKF (183/191). Bij de overige 4% werden ze gebruikt voor de behandeling en secundaire preventie van een DVT of een LE (8/191). De NOACs werden nooit gebruikt voor een off-label indicatie. Dit wordt samengevat in tabel