Nieuwe anticoagulantia Ze komen er echt aan. Saskia Middeldorp Vasculaire Geneeskunde AMC, Amsterdam

Transcriptie

1 Nieuwe anticoagulantia Ze komen er echt aan Saskia Middeldorp Vasculaire Geneeskunde AMC, Amsterdam

2 Classes of new anticoagulants I Initiation Recombinant TFPI (tifacogin) NAPc2 II Xa formation Direct: Rivaroxaban Apixaban Edoxaban YM-150, and others Indirect: Fondaparinux Idraparinux/ Idrabiotaparinux III Thrombin formation Hirudin Argatroban Dabigatran X TF/VIIa Xa II VIIIa IIa IX IXa Va XIa XI IV Amplification TB-402 TTP-889 RB006 V Anticoagulant pathway Drotrecogin alfa ART-123 Fibrinogen Fibrin

3 Obvious advantages over Vitamin K antagonists (VKA) Easier to use Fixed dose Less medication errors (?) No monitoring Less interactions Food Medication

4 Indications Prevention of VTE after orthopedic surgery Treatment of acute VTE and extended secondary prophylaxis Stroke and systemic embolism prevention in AF ACS

5 Phase 3 Clinical Trial Program for Most Advanced NOACs Dabigatran Rivaroxaban Apixaban VTE prevention (major rthopedic surgery) RE-MODEL RE-NOVATE RE-MOBILIZE RECORD 1 RECORD 2 RECORD 3 ADVANCE I ADVANCE 2 ADVANCE 3 VTE prevention (medically ill) RE-SOLVE RECORD 4 MAGELLAN ADOPT VTE treatment RE-COVER RE-MEDY RE-SONATE EINSTEIN-DVT EINSTEIN-PE EINSTEIN-EXT AMPLIFY AMPLIFY-EXT Stroke prevention in AF (SPAF) RE-LY ROCKET-AF ARISTOTLE AVERROES Prevention of secondary events in ACS ATLAS 2 APPRAISE 2

6 Efficacy VKA are hard to beat, however. New anticoagulants are non-inferior in all, and superior in some trials and indications

7 Stroke risk reductions from RCTs of antithrombotic agents in AF = statistically significant Granger & Armaganijan, Circulation 2012

8 Safety At least as safe less major bleeding Haemorrhagic stroke HR ~ Intracranial hemorrhage HR ~ 0.5 Granger & Armaganijan, Circulation 2012

9 Ze komen er echt aan

10 Casuistiek De bloedende patient De patient die een procedure moet ondergaan Monitoring?

11 Casus I 67-jarige vrouw Hypertensie, DM2 TIA, boezemfibrilleren en status na stil voorwandinfarct, EF 30%

12 Laboratorium onderzoek Hb: 7.6, Leu: 5.4; Thr 189 Kreat 75; K 4.5; Na 132; Ureum 5.6 Hba1c 73% (8.8%)

13 Beleid (cardioloog) Start Dabigatran Uitbreiden medicatie: bumetanide 1 mg 1dd1; lisinopril 10 mg 1dd1; metoprolol 50 mg Verwijzing naar internist voor betere instelling DM2

14 Verder beloop Medicatie wordt uitgebreid volgens richtlijnen hartfalen. Diabetes wordt met insuline adequaat ingesteld. AF wordt uiteindelijk rate control verkregen Echter.

15 Ontwikkeling nefropathie Forse micro -albuminurie Verdere analyse: Kreatinine stijgend: 95, klaring 55 cc Sediment: enige erytrocyten 24 uurs urine: 5.5 gram eiwit/ 24 uur Serologisch onderzoek: geen afwijkingen Oogarts: geen retinopathie Indicatie nierbiopsie, maar dabigatran

16 Wel of niet bridgen? Hoog tromboserisico obv CHADS2 en Hoog bloedingsrisico (nierbiopt)

17 Bridging met Dabigatran De halfwaardetijd is sterk afhankelijk van de nierfunctie: GFR: 80 cc/min: T ½ 12 uur GFR: <30 cc/min: T½ tot 27 uur

18 Bridging met dabigatran Staken dabigatran afhankelijk van de GFR: >50 cc: staken 24 uur voor de ingreep cc: staken 48 uur voor de ingreep Herstarten: 24 uur na de ingreep indien complete hemostase

19 Beloop bij patiënte >24 uur voor ingreep laatste dosis dabigatran Opname voor echo-geleide nierbioptie Ongecompliceerd beloop Herstart dabigatran 24 uur na de bioptie I.v.m. langzaam progressieve nierfunctiestoornissen: VKA

20 Hoe om te zetten naar VKA Afhankelijk van de nierfunctie: GFR > 50 cc: Na 3 dagen VKA: stop Dabigatran GFR: 30 50: Na 2 dagen VKA: stop Dabigatran

21 Casus 2 Man, 50 jaar, AF R/ dabigatran Verdenking meningitis, indicatie LP Wat nu?

22 Tja Stop dabigatran, check wanneer laatste dosis en nierfunctie Stollingstest? Couperen? Novoseven? FEIBA? PPSB? Dialyseren? Geen LP?

23 Halfwaarde tijden Dabigatran afhankelijk van nierfunctie, indien goed uur Rivaroxaban 9 uur Apixaban 9-14 uur

24 Wil je de hemostase status weten? Laatste tablet dabigatran 9 uur geleden ingenomen Hoeveel halfwaardetijden moet je wachten tot je veilig iets kunt doen? Circa 2. Zekerheidshalve bij LP en epiduraal 36 uur wachten

25 Stollingstesten DTI PT APTT Verdunde trombine tijd Ecarine clotting time, ECT Ecarine clotting assay (chromogeen), ECA Trombine generatie test, TGT Anti-IIa ACT

26 Meten effect DTI In samenwerking met Joyce Curvers Catharina Ziekenhuis Eindhoven

27 Welke test bij dabigatran? Hemoclot, HemosIL DTI (verdunde trombinetijd) Calibratie met DTI specifieke standaard Plasma wordt 1:4, 1:8 of 1:20 verdund met normaal pool Trombine wordt toegevoegd Stoltijd (fibrinogeen -> fibrine) wordt gemeten

28 Meten effect directe Xa remmers anti-xa PT/INR APTT

29 Anti Xa test OD/min 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 Fraxiparine Innohep Orgaran Clexane 0,0 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1 Concentratie heparine (anti-xa U/mL)

30 Caveats Geen therapeutische breedte bekend Relatie met bloedingsrisico? Tests tot nu toe op gespiked plasma

31 Caveats DTI effect op IIa afhankelijke testen - aptt - PT - fibrinogeen - AT (IIa gebaseerd) - LAC - APC ratio Directe Xa remmers effect op Xa afhankelijke testen - aptt - PT - afgeleide fibrinogeen - AT (Xa gebaseerd) - LAC (DRVVT)

32 Effect op hemostase testen 2 uur na toediening rivaroxaban Normalisatie na 12 uur Asmis et al. Thromb. Research 2011

33 Beleid bij LP Geen LP Haemoclot test afnemen, richtlijnen mbt veilige dosis ontbreken Kleinst mogelijke naald Monitoring verschijnselen neuraxiaal hematoom Evt stollingsproducten? (later meer) Herstart na 24 uur

34 En nu hebt u een bloedende patient! Antidota niet beschikbaar Ernst bloeding? Welk middel? Staken middelen Juiste test aanvragen Haemoclot of antixa

35 Couperen nieuwe antistollingsmiddelen Korte halfwaardetijd Protrombine complexconcentraat? Novoseven? FEIBA Dialyse niet mogelijk bij rivaroxaban, wel bij dabigatran

36 Antidotum? 12 vrijwilligers Rivaroxaban 2dd 20 mg Cofact 50 IU/kg of placebo i.v. NB bij 70 kg 3500 E (140 ml) Eerenberg et al, Circulation 2011

37 Antidotum? 12 vrijwilligers Dabigatran 2dd 150 mg Cofact 50 IU/kg of placebo i.v. NB bij 70 kg 3500 E (140 ml) Eerenberg et al, Circulation 2011

38 Conclusies Voor- en nadelen Ze komen er echt aan Protocollen voor klinische praktijk noodzakelijk Nieuwe stoltesten, 24/7

39

40 Organisatie en toepassing van nieuwe anticoagulantia Nog niet uitgekristalliseerd Februari 2012 nog geen vergoeding Advies Gezondheidsraad verwacht in april 2012 Hierbij zal ook de organisatie van antistollingszorg nadrukkelijk worden genoemd