BOTULINETOXINE IN DE BEHANDELING VAN NIET-NEUROGENE BLAASFUNCTIESTOORNISSEN BIJ VOLWASSENEN. Een literatuurstudie.

FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar 2009-2010 BOTULINETOXINE IN DE BEHANDELING VAN NIET-NEUROGENE BLAASFUNCTIESTOORNISSEN BIJ VOLWASSENEN. Een literatuurstudie. Anneleen NEUTS Promotor: Prof. Dr. P. Hoebeke Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding tot MASTER IN DE GENEESKUNDE

FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar 2009-2010 BOTULINETOXINE IN DE BEHANDELING VAN NIET-NEUROGENE BLAASFUNCTIESTOORNISSEN BIJ VOLWASSENEN. Een literatuurstudie. Anneleen NEUTS Promotor: Prof. Dr. P. Hoebeke Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding tot MASTER IN DE GENEESKUNDE

De auteur(s) en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze scriptie. 19 april 2010 Anneleen Neuts Prof. Dr. P. Hoebeke

Voorwoord Deze scriptie is het resultaat van een literatuurstudie tijdens de eerste twee masterjaren van mijn opleiding geneeskunde. Het verliep niet altijd even vlot, maar met de nodige tijd en energie is het me gelukt. Ik zou dan ook de verschillende personen die dit mogelijk gemaakt hebben willen bedanken. In de eerste plaats mijn promotor Prof Dr. P. Hoebeke voor de wetenschappelijke informatie en waardevolle tips gedurende de voorbije academiejaren. Daarnaast wil ik ook mijn familie, in het bijzonder mijn zus, en vriend bedanken voor zowel de technische hulp als de mentale steun. Hun steun heeft er voor gezorgd dat ik de voorbije vijf jaar tot een goed einde gebracht heb.

Inhoudsopgave Abstract 1 1 Inleiding 2 2 Beschrijving van de lagere urinewegen 4 2.1 Anatomie 4 2.2 Histologie 4 2.3 Fysiologie 5 3 Detrusoroveractiviteit en incontinentie 6 3.1 Neurogene detrusoroveractiviteit 6 3.2 Niet-neurogene overactieve blaas 7 4 Diagnose 8 5 Behandeling 8 5.1 Intermittente sondage 8 5.2 Gedragstherapie 9 5.3 Anticholinergica 9 5.4 Neuromodulatie 10 5.5 Botulinetoxine 10 5.5.1 Structuur 10 5.5.2 Werkingsmechanisme 10 5.5.3 Botulinetoxine A en B 12 5.5.4 Commerciële vormen 13 5.6 Augmentaties 13 6 Studies 14 6.1 Materiaal en methode 14 6.2 Resultaten 14 6.2.1 Parameters 14 6.2.2 Urodynamische resultaten 16 6.2.3 Klinische resultaten 20 6.2.4 Levenskwaliteit 27 6.2.5 Veiligheid 29 6.2.6 Effect op lange termijn en herhaalde injecties 30 6.2.7 Injectieprotocol 33 6.2.8 Non-responders 35 6.2.9 Kosteneffectiviteit 36 7 Discussie 37 8 Conclusie 40 9 Referenties 41

Abstract Doel: Deze literatuurstudie geeft een overzicht van de recente studies naar het effect van botulinetoxine in de behandeling van idiopathische overactieve blaas (IDO). Zowel de urodynamische en klinische parameters als ook de bijwerkingen en effecten op lange termijn worden geëvalueerd. Methode: De artikels in deze literatuurstudie werden opgezocht in PubMed tussen september 2008 en oktober 2009. De zoekresultaten in PubMed werden geselecteerd volgens abstract, vervolgens gelezen en vergeleken met andere studies. Resultaten: Ondanks het klein aantal patiënten in de studies worden er statistisch significante resultaten behaald voor urodynamische en klinische parameters. Deze veranderingen hebben als gevolg een significant effect op de levenskwaliteit. Nevenwerkingen op zowel korte als lange termijn zijn beperkt tot urineweginfecties en de novo CIC (clean intermittent self-catherisation). Conclusie: Botulinetoxine, voornamelijk type A, is een goede therapeutische optie voor patiënten met IDO die refractair zijn aan anticholinergica. Patiënten dienen evenwel geïnformeerd te worden over de beperkte duur van de behandeling en de mogelijkheid op het ontstaan van residu met de nood aan CIC. Verder onderzoek is nodig naar de optimale dosis, het ideale injectieprotocol en de duur en indicaties voor herinjecties. 1

1 Inleiding Urgentie al dan niet gepaard met incontinentie ontstaat als gevolg van een neurogene of nietneurogene overactieve blaas. Neurogene blaas (NDO) ontstaat ten gevolge van aantasting van de zenuwbanen op verschillende niveau s. Bij de niet-neurogene overactieve blaas is de oorzaak afwezig of niet opspoorbaar en spreekt men van idiopathische overactieve blaas (IDO). In een publicatie van International Continence Society wordt blaasoveractiviteit gedefinieerd als een urodynamische observatie gekarakteriseerd door onwillekeurige detrusorcontracties tijdens de vullingsfase die spontaan optreden of uitgelokt kunnen worden. Indien er sprake is van een relevante onderliggende neurologische conditie, zoals MS of een ruggenmergletsel, wordt dit gekwalificeerd als neurogene blaasoveractiviteit. Het overactieve blaassyndroom wordt omschreven als een medische conditie die bestaat uit urinaire frequentie en urgentie met of zonder urgentie-incontinentie in de afwezigheid van lokale pathologische factoren. (Abrams et al., 2003) Volgens de EPIC studie van Irwin et al. (2006) bedraagt de prevalentie van het overactieve blaassyndroom ongeveer 11,8% zonder significante verschillen tussen mannen en vrouwen. Bij volwassenen stijgt de incidentie volgens leeftijd, maar overactieve blaas komt ook frequent voor bij kinderen. Blaasfunctiestoornissen hebben een negatieve invloed op de levenskwaliteit en door het ontstaan van hoge blaasdrukken kunnen ze een bedreiging vormen voor de hogere urinewegen. Het overactieve blaassyndroom is dan ook een belangrijk gezondheidsprobleem. Als behandeling maakt men gebruik van gedragstherapie, anticholinergica en neuromodulatie. Anticholinergica worden het meest frequent gebruikt, maar systemische bijwerkingen, zoals droge mond, constipatie en wazig zicht of onvoldoende effect leiden frequent tot het stopzetten van de behandeling. Een nieuwe ontwikkeling in de behandeling is het gebruik van botulinetoxine voor intravesicale injecties. Botulinetoxine wordt geproduceerd door de bacterie Clostridium Botulinum en is een krachtig neurotoxine. Reeds vele jaren wordt het gebruikt in de behandeling van een aantal condities gekenmerkt door spasticiteit van gestreepte spieren. Botulinetoxine werd voor het eerst gebruikt in de urologie door Dykstra et al. (1988) in de behandeling van neurogene detrusorsfincterdyssynergie. Als toepassing in de behandeling van NDO patienten met een ruggenmergletsel werd voor het eerst gebruik gemaakt van botulinetoxine door Stöhrer et al. in 1999. Hierbij werd gebruik gemaakt van intravesicale toediening om een voldoende inhibitie van de overactiviteit te bekomen zonder systemische bijwerkingen te veroorzaken. Enkele jaren later wordt botulinetoxine voor het eerst ook met succes aangewend in de behandeling van IDO door Harper et al. (2003). 2

Het werkingsmechanisme van het toxine werd vroeger enkel toegeschreven aan de blokkade van de vrijzetting van acetylcholine in de neuromusculaire junctie. Recenter onderzoek toont echter een uitgebreider effect aan, waarbij zowel afferente als efferente zenuwen een rol spelen. Dit effect wordt verkregen door de grote variëteit van receptoren en neurotransmittors aanwezig in de lagere urinewegen. (De Groat, 2006). Botulinetoxine type A is op de markt onder twee merknamen, nl. Botox en Dysport, maar is voorlopig nog niet goedgekeurd door het FDA (Food and Drugs Administration) of het EMEA (European Medicines Agency) voor de behandeling van overactieve blaas. Met het gebruik van botuline toxine tracht men de symptomen te reduceren, het risico op schade aan de hogere urinewegen te verminderen en de levenskwaliteit te verbeteren. Het wordt gebruikt als een tweedelijnsbehandeling na het falen van een behandeling met anticholinergica bij patienten met urgentie incontinentie die bereid zijn om intermittente zelfkatherisatie toe te passen. Meerdere studies hebben reeds goede resultaten aangetoond voor NDO, die reeds in verschillende reviewartikels met elkaar werden vergeleken. (Karsenty et al., 2008; Patel et al., 2006.) Studies naar het effect op IDO hebben enkele jaren op zich laten wachten, maar recent zijn er enkele gerandomiseerde placebo gecontroleerde studies uitgevoerd. (Brubaker et al., 2008; Flynn et al., 2009; Sahai et al., 2007 en 2009) Deze literatuurstudie geeft een samenvatting en analyse van de voorlopig beperkte gegevens betreffende botulinetoxine in de behandeling van niet-neurogene overactieve blaas. Voorlopig bestaat er nog geen consensus over de praktische toepassingen. Zo worden verschillende dosissen gebruikt en verschilt de injectieplaats, het type cystoscoop en de gebruikte anesthesiemethode. Een aantal van deze factoren zijn ondermeer afhankelijk van de patient en onderliggende oorzaak. Verder zijn ook de nevenwerkingen en het tijdstip van een eventuele herinjectie belangrijk bij het resultaat op lange termijn. Voorlopig blijkt botulinetoxine ook met verschillende injecties op termijn van meerdere jaren een veilige en effectieve behandeling te zijn. (Giannantoni et al., 2008; Kuschel, 2008) Toch blijft verder onderzoek naar de meest geschikte injectieprocedure noodzakelijk. 3

2 Beschrijving van de lagere urinewegen Hier volgt een korte omschrijving van anatomie, histologie en fysiologie van de blaas om inzicht te krijgen in het gecompliceerde mechanisme dat verantwoordelijk is voor een normale blaasfunctie. 2.1 Anatomie Bij de volwassene bevindt de blaas zich in het kleine bekken, achter de pubisbeenderen en de symphysis. De blaas ligt vrij in het extraperitoneale vetweefsel, behalve ter hoogte van de blaashals, waar ze gefixeerd wordt door het ligamentum puboprostaticum (pubovesicale) en ter hoogte van het trigonum, waar ze via stevig bindweefsel is verbonden met het bindweefsel in de diepte van de excavatio rectovesicalis (septum rectovesicale). Het trigonum is de driehoekvormige blaaswand tussen de uitmonding van de ureters en de overgang naar de urethra. In het onderste punt van het trigonum gaat het blaaslumen via de blaashals over in de urethra. Het proximale deel bevat gladde spiervezels van de musculus detrusor en elastische weefsel, dat samen de interne sfincter vormt. Onmiddellijk distaal hiervan ligt de externe sfincter met gestreepte spiervezels. De blaas en sfincters ontvangen zowel parasympathische en orthosympathische autonome als somatische bezenuwing. De parasympathische zenuwen ontstaan op het niveau van S2-S4 en lopen via de nn. pelvine of nn. erigentes naar de blaas. Vanuit T11-L2 verlopen de orthosympathische zenuwen naar het blaastrigonum en de interne sfincter. De externe sfincter en de bekkenbodemspieren zijn somatisch bezenuwd via de n. pudendus vanuit S2-S4. De sensorische zenuwen van de blaas gaan via dezelfde parasympatische, orthosympathische en somatische zenuwen terug naar het ruggenmerg. 2.2 Histologie De onderste urinewegen zijn bekleed met een gespecialiseerd overgangsepitheel. Dit urotheel is een meerlagig epitheel en heeft meerdere functies, zoals de expressie van verschillende receptoren, die het mogelijk maken om te reageren op vrijzetting van transmittoren uit de sensorische en afferente zenuwvezels. Urotheel kan ook zelf mediatoren zoals acetylcholine, ATP en NO vrijzetten waardoor het lokaal vasculaire veranderingen of detrusorcontracties kan beïnvloeden. (De Groat, 2006) Tussen het urotheel en de gladde spierlagen van de musculus detrusor bevindt zich de lamina propria, die voornamelijk bestaat uit collageen. 4

2.3 Fysiologie De functie van de blaas is tweeledig, namelijk een opslagfunctie tot men zich in een geschikte situatie bevindt om de blaas te lediging. De mictiecyclus bestaat dan ook uit een vullings- en een ledigingsfase. Een complex netwerk van zenuwvezels in de hersenen en het ruggenmerg coördineren de activiteit van de detrusor. Afferente en efferente zenuwen vormen een eenvoudige spinale reflexboog, die onder willekeurige controle van de cerebrale cortex staat. Tot een blaasvolume van 400 ml is er onder normale omstandigheden geen duidelijke toename van de intravesicale druk. Wanneer deze grens overschreden wordt ervaart de patiënt het gevoel van een volle blaas. Zonder willekeurige controle vanuit de cortex zou de spinale reflexboog zorgen voor een contractie van de detrusor gevolgd door een spontane mictie. Bijkomend is er het coördinatiecentrum in de pons (pontiene mictiecentrum) dat verantwoordelijk is voor de samenwerking tussen detrusor en sfincter. Contractie van de detrusor veroorzaakt een relaxatie van de sfincter om een volledige mictie in één tijd mogelijk te maken. (Giebisch en Windhager, 2005) Acetylcholine heeft een belangrijke functie in de lokale regulatie van de blaasfunctie en dat via verschillende werkingsmechanismen. De contracties van de blaas worden gecontroleerd door het parasympatische zenuwstelsel via de vrijzetting van acetylcholine op de muscarinerge receptoren van de gladde spiercellen van de detrusor. Van de verschillende subtypes is de M 3 muscarinerge receptor de belangrijkste in de menselijke blaas. (Abrams et al., 2006) Onderzoek bij dieren heeft geleid tot de hypothese dat er een netwerk bestaat van interstitiële cellen in de suburotheliale laag. De functie van deze cellen bestaat er uit de autonome detrusor activiteit te versterken en te coördineren. Op het oppervlak van de cellen, die gelijkaardig zijn aan de cellen van Cajal in het gastrointestinaal stelsel, bevindt zich eveneens de M 3 muscarinerge receptor. (Abrams et al., 2006) Deze cellen dragen mogelijks bij aan de fasische contracties van de detrusor en worden geactiveerd door de vrijzetting van acetylcholine vanuit het urotheel en/of suburotheel. Verder zijn er nog ATP-vrijzettende of peptiderge neuronen aanwezig in dit interstitiëel stelsel met als functie het moduleren van het blaasgevoel. De activatie van purinerge afferente zenuwvezels via de vrijzetting van ATP uit het urotheel is essentieel voor een normale blaasfunctie. Bij de afwezigheid van ATP is de blaas hypocontractiel en een te hoge hoeveelheid ATP veroorzaakt daarintegen een abnormale activitatie van de afferente zenuwen met pijnlijk gevoel tot gevolg. (De Groat, 2006) Als laatste zijn er ook nog prejunctionele muscarinerge receptoren van verschillende subtypes aanwezig op de cholinerge zenuwuiteinden in de blaas. Hun rol in de ingewikkelde controle van de blaasfunctie blijft voorlopig onduidelijk. (Abrams et al., 2006) 5

Figuur 1: Een schematische weergave van de ultrastructurele componenten van de menselijke blaaswand. Daarnaast worden de gekende en veronderstelde lokaties van receptoren en plaats van vrijzetting van neuropeptiden en groeifactoren weergegeven, die betrokken zijn bij de mechanosensitiviteit van de blaas. De theorie veronderstelt een complexe interactie tussen de vrijzetting van neurotransmittors en activatie van bepaalde receptoren op verschillende lokaties. Alle aangeduide verbindingen zijn vermoedelijk versterkt aanwezig bij detrusor overactiviteit en worden mogelijks gereduceerd door de perifere afferente desensitisatie na BTXa injectie. De dunne lijn is een weergave van de ATP vrijzetting vanuit het urotheel die de receptoren op het (sub)urotheel (P2X3-P2Y) activeert of de respons op irritatieve stimuli van de (sub)urotheliale receptoren (TRPV1) versterkt. De onderbroken lijn is de veronderstelde ACh vrijzetting van de (sub)urotheliale zenuwen, die de muscarinerge receptoren op het suburotheel of de detrusor activeert. De puntlijn is een voorstelling van de suburotheliale vrijzetting van SP. SP bindt op de NK1 receptoren van de myofibrobastaire cellaag of versterkt de activatie van de TRPV1- P2X3 receptoren in suburotheliale afferenten. (SP heeft ook een effect op de expressie van NGF en omgekeerd). Met de dikke lijn wordt verondersteld dat NGT een effect heeft op de expressie van (sub)urotheliaal TRPV1. bl = basale lamina urotheel; mf = myofibroblastaire laag; det = m. detrusorle; TRPV1 = transient receptor potential vanilloid 1; P2X3 = ionotrope purinerge receptor type 3; P2Y = metabotrope purinerge receptors; M2/M3 = muscarinerge acetylcholine receptors types 2 and 3; NK1 = neurokinine receptor type 1 (SP receptor); SP = substantie P; NGF = nerve growth factor; ACh = acetylcholine; ATP = adenosine triphosphate. (bron: Apostolidis et al., 2006) 3 Detrusoroveractiviteit en incontinentie Detrusoroveractiviteit bestaat uit onvrijwillige detrusorcontracties tijdens de vullingsfase van de mictiecyclus. Deze contracties kunnen gemeten worden tijdens urodynamisch onderzoek en leiden tot frequentie, urgentie en incontinentie. Bovendien verhoogt de blaasdruk tijdens deze samentrekkingen waardoor schade aan de hogere urinaire tractus veroorzaakt kan worden. De oorzaak van de detrusoroveractiviteit kan van neurogene of niet-neurogene oorsprong zijn. 3.1 Neurogene detrusoroveractiviteit Hyperreflexie of neurogene blaasoveractiviteit kan op verschillende niveaus in het zenuwstelsel ontstaan. Door schade aan de zenuwbanen gaat de cerebrale inhibitie van het sacrale mictiecentrum verloren wat leidt tot onwillekeurige detrusorcontracties en vaak ook tot incontinentie. In bepaalde gevallen is er ook bijkomend verlies van de coördinatie vanuit het pontiene mictiecentrum (PMC) 6

tussen de detrusor en de sfincter met verhoogde blaasdrukken tijdens mictie met schade aan de hogere urinewegen en nierinsufficiëntie tot gevolg. Er bestaan drie verschillende vormen van neurogeen blaaslijden afhankelijk van de locatie van de schade aan de zenuwbanen. Indien de zenuwbanen suprapontien beschadigd zijn als gevolg van bv. een tumor of trauma, ontstaat er een hyperreflexe detrusor met synnerge sfincter. Hierdoor zal de blaasdruk slechts licht toegenomen zijn en door het normale blaasgevoel zal het voorkomen van incontinentie afhankelijk zijn van de bewegingsbeperking van de patiënt. Er is slechts in beperkte mate residu en ook de kans op infectie is kleiner. Bij schade boven de motorische kernen van S2 tot S4 en onder het PMC, zoals bij een ruggenmergletsel, gaat de inhibitoire input vanuit de cortex naar het sacrale mictiecentrum verloren. De detrusor wordt hyperreflex met een dyssynerge sfincter door verlies van de pontiene coördinatie. Via de lokale reflexboog ontstaan continu onwillekeurige, reflectieve blaascontracties. Als gevolg hiervan vermindert de blaascapaciteit en is er steeds neurogene incontinentie. Door de dyssynerge sfincter is de mictie onderbroken en onvolledig met als gevolg urinair residu en een verhoogde kans op infecties. Het verlies aan coördinatie tussen sfincter en detrusor veroorzaakt verhoogde blaasdrukken tijdens de mictie wat leidt tot structurele schade aan de blaas, vesicoureterale reflux en uiteindelijk renale insufficiëntie. Als de motorische kernen op niveau S2-S4 of lager beschadigd raken, ontstaat er een hypocontractiele detrusor en gaat ook de sfincterfunctie verloren. Hierdoor is de blaasdruk laag, tenzij er laattijdig fibrose van de detrusor ontstaat. Door het overlopen van de blaas en verlies van de sfincterfunctie is er incontinentie. Verder is er ook een verhoogd residu en kans op infectie door verminderde blaascontractiliteit. Mictie kan enkel nog plaatsvinden door suprapubisch de druk te verhogen door o.a. het manoeuvre van Crédé. (Verbaeys et al., 2008) 3.2 Niet-neurogene overactieve blaas In afwezigheid van evidente neurogene oorzaken spreekt men van niet-neurogene overactieve blaas. Een andere mogelijke verklaring is dan blaasprikkeling ten gevolge van urineweginfecties, tumoren en stenen in de blaas of tumoren in het kleine bekken. Indien geen enkele oorzaak wordt gevonden stelt men de diagnose van idiopathische overactieve blaas. Er zijn hiervoor verschillende hypothesen zoals een verstoring van lokale zenuwreflexen in de blaaswand. De detrusor trekt op onregelmatige tijdstippen samen, wat door de patiënt ervaren wordt als urgentie. Hierdoor gaat de patiënt de externe sfincter en andere bekkenbodemspieren opspannen om incontinentie te voorkomen. Om deze situaties te vermijden gaat de patiënt minder drinken en frequenter urineren, waardoor de blaascapaciteit daalt en de symptomen verergeren. Indien de sfincter onvoldoende krachtig is om verhoogde blaasdruk tegen te gaan, ontstaat er urge-incontinentie. (Verbaeys et al., 2008) 7

4 Diagnose Eerste stap in de diagnose van overactieve blaas is een anamnese en een mictielijst. In de anamnese zullen de typische klachten van aandrang en incontinentie nagevraagd worden. De mictielijst geeft een duidelijk overzicht van frequentie, momenten van urgentie en incontinentie, vochtinname en mictiedebiet. Meestal gebeurt dit gedurende drie dagen, maar eventueel kan de lijst ook beperkt worden tot 24 uren. Bijkomende informatie kan gehaald worden uit het blaasresidu na elke mictie, maar deze meting dient in het ziekenhuis te gebeuren tijdens een korte hospitalisatie. Tijdens het urodynamisch onderzoek evalueert men de volledige mictiecyclus en het is de gouden standaard voor het vaststellen van een onstabiele detrusor. De mictielijst is onderdeel van het totale onderzoek dat verder bestaat uit cystometrie en drukmeting tijdens de mictie. Tijdens de cystometrie meet men met behulp van katheters de vesicale en abdominale druk tijdens de vullingsfase en wordt er een elektromyografie van de bekkenbodemspieren opgemeten. Op het einde van de cystometrie urineert de patiënt met de manometers ter plaatse om een volledige analyse te verkrijgen. Holterregistratie en uitlokkingstesten kunnen noodzakelijk zijn als de eenmalige test een vals negatief resultaat geeft. Aan de hand van de resultaten kan men dan een onderscheid maken tussen de verschillende mictiestoornissen. (Verbaeys et al., 2008) 5 Behandeling De behandeling van overactieve blaas bestaat vaak uit een combinatie van gedragstherapie, kinesistherapie en medicatie. 5.1 Intermittente sondage Voor patiënten met een neurogene blaas is intermittente sondage een deel van de oplossing. Sondage is noodzakelijk om bij een dyssynerge sfincter urinair residu en daarbijhorende infecties te vermijden. Aangezien er zelfs bij een perfect steriele sondage micro-organismen vanuit de distale urethra in de blaas terecht komen, kan regelmatig propere intermittente sondage uitgevoerd worden zonder een verhoogd risico op urinaire infecties. Dit op voorwaarde dat de blaas volledig geledigd wordt en dat de frequentie van sonderen voldoende hoog is, d.w.z. vijf tot zes maal per dag. (Verbaeys et al., 2008) Veel patiënten met NDO passen reeds zelfsondage toe op het ogenblik dat ze botulinetoxine intravesicaal toegediend krijgen. Voor patienten met IDO is de situatie anders. Ze maken normaliter geen gebruik van zelfsondage voor het toedienen van botulinetoxine. Als gevolg van de toediening kan er een residueel volume ontstaat, waarvoor soms sondage noodzakelijk is. Dit kan door de patiënt ervaren worden als een ongunstige bijwerking aangezien zij een normale sensitiviteit hebben en sonderen bijgevolg gevoeld wordt. 8

5.2 Gedragstherapie De mictielijst kan een leidraad zijn voor de aanpassing van de drink- en plasgewoonte van de patiënt. Men raadt een matige vochtinname van 1 tot 1,5 liter aan en tracht de blaascapaciteit te verhogen door het tijdsinterval tussen de micties te verhogen. Verder worden voedingsstoffen zoals alcohol en cafeïne en medicatie zoals diuretica beter vermeden. Gedragstherapie kan ook bestaan uit het opnieuw aanleren van de corticale inhibitie van de detrusor contracties. (Srikrishna et al., 2006) Hierbij maakt men ook gebruik van specifieke kinesitherapie om de bekkenbodemspieren te verstevigen. Hierdoor bekomt men een externe urinaire sfincter die in staat is krachtig te contraheren en zo de detrusor reflectoir te inhiberen. Deze methode vraagt veel tijd en inspanning van de patiënt en heeft niet altijd een blijvend succes. Toch werd reeds aangetoond dat gedragstherapie op lange termijn mogelijks een gunstiger effect heeft dan medicatie. (Kafri et al., 2007) 5.3 Anticholinergica Er zijn verschillende preparaten op de markt voor de behandeling van instabiliteit van de detrusor. Anticholinergica inhiberen de parasympatische vrijzetting van acetylcholine in de blaaswand, waardoor de blaascontracties verminderen. Eén van de oudere generatie is oxybutynine, een antimuscarinicum met bijkomend direct spierrelaxerend effect. Oxybutynine heeft als nadeel niet specifiek in te werken op de muscarinerge receptoren van de blaas en daardoor nevenwerkingen zoals droge mond, constipatie en accomodatiestoornissen te veroorzaken. Daarnaast zijn er de nieuwere muscarinerge receptor antagonisten tolterodine en solifenacine met minder bijwerkingen door hun selectiviteit voor M 3 receptoren in de blaas. Toch doet deze selectiviteit de nevenwerkingen niet geheel verdwijnen. Minder gebruikte medicatie is propiverine (niet beschikbaar in België), met zowel een anticholinerge als calciumkanaal blokkerende werking; trospium (niet beschikbaar in België), niet selectief voor muscarinerge receptor subtypes en darifenacine, het nieuwste en meest specificieke antimuscarinicum. Ook imipramine en andere tricyclische antidepressiva hebben een systemisch anticholinergisch effect. (Srikrishna et al., 2007) De systemische bijwerkingen ontstaan door de hoge dosis die nodig is om voldoende effect uit te oefenen. Het komt regelmatig voor dat het niet mogelijk is om de nodige dosis anticholinergica te gebruiken, doordat het negatief effect van de bijwerkingen dan overweegt. De ongunstige effecten van systemische anticholinergica zijn dan ook vaak een reden om de behandeling stop te zetten. 9

5.4 Neuromodulatie Het exacte werkingsmechanisme is niet volledig duidelijk, maar detrusor instabiliteit kan onderdrukt worden door elektrische stimulatie van de sacrale zenuwen. De sacrale myotomen zijn de bekkenbodem, gluteaal spieren en plantaire flexoren. Daarnaast zijn er nog de sacrale dermatomen in de zadelregio, achterzijde van de dijen en onderbenen. Stimulatie van deze zones geeft een neuromodulerend effect. Indien er duidelijk effect is van dergelijke behandeling kan een blijvende neurostimulator ingeplant worden. Neuromodulatie is een invasieve therapie en is dan ook geen eerste keuze behandeling. (Verbaeys et al., 2008) 5.5 Botulinetoxine Botulinetoxine is een lethaal neurotoxine, geproduceerd door de anaerobe grampositieve bacterie Clostridium botulinum. Er bestaan zeven serotypes botulinetoxine benoemd van A tot G. Hiervan zijn enkel serotypen A en B beschikbaar voor klinisch gebruik. 5.5.1 Structuur Botulinetoxine is een polypeptide dat geproduceerd wordt in zijn inactieve vorm als een enkele keten van 150 kda en door proteasen gekliefd wordt. Na klieving bekomt men de actieve vorm die bestaat uit een 100 kda zware en lichte keten van 50 kda die verbonden zijn door middel van een disulfide binding. (Pellizzari et al., 1999) 5.5.2 Werkingsmechanisme Botulinetoxine oefent zijn effect uit door de vrijzetting van acetylcholine te inhiberen. Deze inhibitie gebeurt in vier fasen. De zware keten is verantwoordelijk voor de neurospecifieke binding aan het presynaptische membraan van de neuromusculaire junctie. Na binding aan de receptoren van het celmembraan gebeurt de internalisatie door middel van endocytose. Vervolgens wordt de lichte keten naar het cytoplasma getranslokeerd waar het fungeert als een zink-endopeptidase. De verschillende subtypes onderscheiden zich van elkaar doordat zij andere peptidebindingen hydrolyseren tot hun inactieve vorm. Zo hydrolyseert type A het SNAP-25 proteïne (25-kD synaptosomal associated protein) en type B VAMP (vesicle associated membrane protein), beide betrokken in de exocytose van acetylcholine. (Pellizzari et al., 1999) (zie figuur 2) 10

Enkele jaren geleden is echter gebleken dat botulinetoxine naast de inhibitie van acetylcholine vrijzetting nog andere veranderingen veroorzaakt met een positief effect op de overactieve blaas. Eén van deze gunstige effecten wordt bewerkstelligd door het verminderen van de impulsen vanuit de afferente zenuwen. Dit heeft een invloed op de sensoriële feedback en doet het gevoel van urgentie verminderden. Een mogelijk verklaring hiervoor is een daling van het aantal sensorische receptoren, zoals een onderzoek van Apostolidis et al. (2005) aantoonde. Er zijn meerdere studies verschenen waarin het analgetisch effect van botulinetoxine op o.a. chronische prostaatpijn wordt aangetoond. (Zermann et al., 2000) Ook zijn er vermoedens van een mogelijks direct anti-inflammatoir effect van het toxine. (Vemulakonda et al., 2005) Daarnaast onderdrukt botulinetoxine de vrijzetting van ATP uit het urotheel, dat in normale omstandigheden vrijkomt na activatie van de stretch-receptoren. (De Groat, 2006) Figuur 2: Werkingsmechanisme van botulinetoxine. I) normale vrijzetting van neurotransmittors. II) Verschillende fasen van het effect van botulinetoxine: (A) BTX bindt aan de receptoren van het celmembraan, (B) endocytose met vorming van intracellulair vesikel, (C) translokatie van lichte keten naar het cytosol (D) proteolyse van de specifieke proteïnes door de verschillende subtypes. (bron: Willis et al., 2008) 11

De inhibitie van de secretie van acetylcholine door botulinetoxine is slechts tijdelijk. Ondermeer door regeneratie van presynaptische axonen blijft het effect slechts 90 dagen behouden in de gestreepte spieren. (Rajkumar en Conn, 2004) Na injectie in de gladde spier van de blaas kan het effect evenwel tot negen maanden of langer behouden blijven. (Reitz et al., 2004; Jeffery et al., 2007; Kuschel et al, 2008) Deze resultaten duiden op een mogelijk verschillende reactie van de gestreepte en gladde spierweefsels op het toxine. Maar tot op heden is er nog maar weinig onderzoek verricht naar de duur en werking van botulinetoxine in de autonome zenuwen en gladde spieren van lagere urinewegen. (Rajkumar en Conn, 2004) 5.5.3 Botulinetoxine type A en B De twee subtypes van botulinetoxine voor klinisch gebruik zijn type A en B. Zij verschillen onderling in effect, duur, diffusiesnelheid en immunogenisch profiel. Ook het werkingsmechanisme is verschillend van elkaar en bijgevolg kunnen ze niet als klinische equivalenten beschouwd worden. Onderzoek naar het effect van type B is beperkt, maar men stelt 1U type A gelijk aan 50 of 100U type B. (Reitz en Schurch, 2004) Ghei et al. (2005) voerden een gerandomiseerd placebo gecontroleerde crossover studie uit naar het effect van 5000U type B botulinetoxine (20ml 0,9% NaCl, 10 injectieplaatsen) in de behandeling van overactieve blaas. In de gemengde studiepopulatie (3 NDO, 17 IDO) werd een significante verbetering in frequentie (P=0,033) en incontinentie (P=0,001) als ook levenskwaliteit (KHQ, impact on life P=0,004) aangetoond met een gemiddelde duur van zes weken. Hierbij moet wel opgemerkt worden dat er geen uitwasperiode werd ingevoerd tussen het toxine en de placebobehandeling. Naast urinaire retentie bij twee patiënten, werden er ook systemische bijwerkingen (constipatie, droge mond en algemene malaise) vastgesteld bij drie patiënten. Hirst et al. (2007) onderzochten het effect van botulinetoxine B op patiënten naïef voor botulinetoxine. Zij maakten eveneens gebruik van 5000U type B (20ml 0,9% NaCl, 20 injectieplaatsen) op een gemengde studiepopulatie (5 NDO, 20 IDO). Zij stelden significante verbeteringen vast in aantal incontinentieepisodes (P=0,001), MCC (P=0,018) en levenskwaliteit (KHQ, P=0,019) tot 10 weken na behandeling. Toch ondervond de meerderheid op dat ogenblik al terug hinder van de symptomen zoals urgentie. Als ongewenste effecten worden één patiënt met urinaire retentie, twee patiënten met algemene malaise gedurende twee dagen en drie patiënten met urineweginfecties beschreven. Uit deze beperkte resultaten kan geconcludeerd worden dat door het kortdurende effect en mogelijke systemische bijwerkingen botulinetoxine type B zeker geen eerstekeuze behandeling is voor overactieve blaas. Mogelijks is er een wel een beperkte rol indien een patiënt zich presenteert met type A resistentie, zoals in een case study beschreven door Reitz en Schurch (2004). Studies die het effect van type A en type B met elkaar vergelijken ontbreken. In deze literatuurstudie is geen studie opgenomen die gebruikt maakt van type B botulinetoxine, omdat er geen studie gevonden werd met een populatie louter bestaande uit IDO patiënten. 12

5.5.4 Commerciële vormen Botulinetoxine type B is op de markt verkrijgbaar als NeuroBloc (Elan Pharma International, Shannon, Ierland). Botulinetoxine type A is beschikbaar onder twee verschillende commerciële vormen, namelijk Botox (Allergan, Irving, CA, USA) en Dysport (Ipsen-Biotech, Parijs, Frankrijk). Ook al zijn Botox en Dysport hetzelfde subtype, toch verschillen zij in farmacodynamische eigenschappen. Over het algemeen wordt aanvaard dat 1U Botox het equivalent is van 3-5U Dysport.(Grosse et al., 2005) Het aantal studies dat gebruikt maakt van Dysport is beperkt. Gunstige resultaten in de behandeling van NDO werden aangetoond door Del Popolo et al. (2008), Grosse et al. (2005) en Ruffion et al. (2006). Del Popolo et al. (2008) toonden eveneens aan dat het effect bewaard blijft na herhaalde injecties. Wel tonen al deze studies aan dat er systemische nevenwerkingen, zoals algemene spierzwakte, vastgesteld worden bij gebruik van 1000U Dysport. Een recente case-control studie van Grosse et al. (2009) deed een vergelijkend onderzoek naar het effect van Botox en Dysport. Na een follow-up van 9 maanden bij 56 NDO patiënten wordt besloten dat er geen significante verschillen waren tussen beiden, met uitzondering van de MCC na 3 maanden (459 ml na Dysport en 396 ml na Botox ; P=0.015). Jeffery et al. (2007) onderzochten het effect van Dysport bij IDO patiënten. Deze studie is opgenomen in deze scriptie en wordt verder besproken. Resultaten van deze studies tonen aan dat Dysport als mogelijk alternatief voor Botox gebruikt kan worden. Verder onderzoek naar de optimale dosis om systemische bijwerkingen te vermijden, is echter wel noodzakelijk. 5.6 Augmentaties Een mogelijke optie als alle andere behandelingen falen is een operatie waarbij men de blaascapaciteit verhoogt door een blaasaugmentatie. Dit gebeurt bij voorkeur met een deel van het ileum, waarbij de beste resultaten bekomen worden. Mogelijke nadelen zijn het chirurgisch risico, de irreversibele methode, de noodzaak aan intermittente sondage wegens urineretentie en het voorkomen van darmvlokken in de urine. 13

6 Studies 6.1 Materiaal en methode Deze literatuurstudie is gebaseerd op artikels uit de database PubMed opgehaald tussen september 2008 en oktober 2009. Een eerste zoekopdracht is uitgevoerd door de zoekterm overactive bladder in te voeren in MeSH (medical subject heading) met daaraan botulinum toxin toegevoegd in PubMed. Het aantal resultaten is gelimiteerd op basis van taal (Engels, Frans, Duits en Nederlands) en de beperkingen humans, clinical trial, review, all adult +19. Aan de hand van de abstracten zijn de klinische studies over de behandeling van idiopathische overactieve blaas geselecteerd. Bijkomend werden de referentielijsten van review-artikels en de gekozen studies nagelezen en eventueel ontbrekende studies aan de lijst toegevoegd. Enkel studies met een homogene populatie werden opgenomen in dit artikel, met uitzondering van de vergelijkende studies door Popat et al. (2005) en Kalsi et al. (2005). Om een volledig beeld te geven van de mogelijkheden van botulinetoxine als therapie voor het overactieve blaas werden er verder geen exclusiecriteria gebruikt. 6.2 Resultaten De geselecteerde artikels zijn gelezen en samengevat volgens studiemodel (tabel 1), urodynamische en klinische resultaten (tabel 2 en 3), nevenwerkingen, effecten op lange termijn (tabel 6) en injectieprotocol (tabel 7). 6.2.1 Parameters Voor de urodynamische resultaten worden volgende parameters besproken: maximum cystometrische capaciteit (MCC), reflex volume, blaascompliantie (tabel 5) en de maximale detrusordruk tijdens de mictie (Pdet max ). Hierbij is het reflexvolume (RV) gelijk aan de blaasinhoud bij de eerste reflectoire of overactieve blaascontractie. De klinische resultaten worden geëvalueerd aan de hand van het aantal incontinentie-episodes, de nood aan schone intermittente zelfsondage (CIC) en het effect van de botulinetoxinebehandeling op het gebruik van anticholinergica en de levenskwaliteit (QoL) (tabel 4). Daarnaast wordt ook gekeken naar de nevenwerkingen en effecten op lange termijn van de behandeling en het gevolgde injectieprotocol. Hiervoor worden de gebruikte dosis en dilutie, dikte en soort cystoscoop, anesthesiemethode en de plaats van de injectie met elkaar vergeleken. 14

Auteur Aantal patiënten Studie Hoeveelheid botulinetoxine Follow-up duur van effect(weken) Herhalingsinjectie NEUROGEEN Giannantoni et al. (2008) Reitz et al. (2004) Schurch B et al. (2005) 17 Open 300U Botox 6 jaar gemiddeld interval 11m niet vermeld (±2,4 m) per injectie. 7;2 ± 1,3 injecties/patiënt 200 12weken Retrospecti 300U Botox 36weken ef (99pt) min. 36 n.v.t. 59 RCT 200U Botox (19pt) 300U Botox (19pt) 24 weken min. 24 n.v.t. NIET-NEUROGEEN indien geen Brubaker et al. (2008) Flynn et al. (2009) Jeffery et al. (2007) Mohanty et al. (2008) Sahai et al. (2007) Sahai A et al. (2009) Schmid et al. (2006) Schulte- Baukloh et al. (2006) 28 BTXa verbetering RCT 200U Botox tot 12 m tot 53 15 placebo >8w na eerste injectie (8pt) 15 BTXa 7 placebo RCT 200U of 300U Botox 25 open 500U Dysport 200U BTXa 35 open (merknaam niet vermeld) 3w, 6w (fase 1) min. 6 n.v.t. 6w,3m, 6m, 9m min. 36 n.v.t. 1 jaar gemiddeld 32 (24 36) n.v.t. 16 BTXa RCT 200U Botox 4-12-24 w min. 24 n.v.t. 18 placebo 100U gemiddeld 20w na >9m (8pt) 100 open (merknaam niet 24 ± 8 36w (20pt) geen resultaten vermeld) 200-300U Botox 4w, 3m, 6m, 44 open 22pt 50-100U Botox 24 n.v.t. 9m in externe sfincter NEUROGEEN EN NIET-NEUROGEEN Kalsi et al. 32 NDO (2006) 16 IDO open 200-300U Botox 4w, 16w min. 16 n.v.t. 4w Popat et al. 44 NDO 300U Botox NDO (65pt: 39NDO) Open (2005) 31 IDO 200U Botox IDO 16w min. 16 n.v.t. (46pt: 29NDO) Tabel 1: Overzicht van de geselecteerde studies. 15

6.2.2 Urodynamische resultaten Hierbij wordt opgemerkt dat de urodynamische inclusiecriteria voor patiënten verschillen tussen de studies. Zo nemen Flynn et al. (2009) en Schmid et al. (2006) ook patiënten in hun studie op zonder detrusoroveractiviteit op urodynamisch onderzoek. Toch worden er in de studie van Schmid et al. (2006) geen significant verschillende resultaten bekomen na botulinetoxinebehandeling tussen patiënten met of zonder detrusorinstabiliteit op urodynamisch onderzoek. De efficiëntie van botulinetoxine op de urodynamische parameters werd reeds in meerdere studies aangetoond voor NDO patiënten. Schurch et al. (2005) voerden als eersten een RCT (randomized placebo controlled trial) uit met 200U en 300U Botox (in 30ml 0,9% NaCl op 30 lokaties). MCC steeg significant t.o.v het basisniveau in beide botulinetoxine A groepen bij alle follow-up momenten (P 0,020), met uitzondering van de 300U groep in week 24. Hetgeen een significant beter resultaat was dan de beperkte veranderingen in de placebogroep op alle momenten. Reflexvolume verbeterde significant in vergelijking met de placebogroep op week 6 in de 300U groep en in week 2 en 24 voor de 200U groep (P 0,021). Pdet max daalde significant in de behandelde groepen op alle momenten (P 0,023). Ook dit was significant beter dan de veranderingen in de placebogroep. Reitz et al. (2003) behaalden dezelfde significante resultaten voor een populatie van 200 patiënten in een retrospectieve, open studie met 300U Botox (op 30 injectielokaties). MCC steeg significant (P<0,0001) op week 12 en 36 van 272ml naar respectievelijk 420ml en 352ml. Reflexvolume steeg eveneens significant op week 12 (P<0,0001) en 36 (P<0,01). De gemiddelde Pdet max met een beginwaarde van 61cmH 2 O daalde significant op beide follow-upmomenten (P<0,0001) tot 30cmH 2 O en 44cmH 2 O. Men stelt dat een blaasdruk <40cmH 2 O noodzakelijk is voor de bescherming van de bovenste urinewegen. Giannantoni et al. (2008) toonde aan dat gunstige resultaten tot zes jaar behouden blijven na herhaalde injecties. Na vier maanden was er een significante stijging in MCC en RV (P<0,001) en significante daling in Pdet max. Op dat ogenblik waren tien patiënten (58,8%) continent tijdens urodynamisch onderzoek. Na één jaar waren er vier bijkomende patiënten continent (82,3%). Urodynamische parameters waren significant beter op 1 jaar en dit bleef behouden tot zes jaar (MCC en RV: P<0,001; Pdet max P<0,01). 16

NEUROGEEN Urodynamische resultaten Auteur MCC (ml) Reflex Volume (ml) Pdet max (cmh 2 0) Giannantoni et al. (2008) baseline: 243 ± 64,7 4m: 390 ± 51,8 1j: 389,4 ± 45,9 3j: 439,4 ± 41,6 6j: 420 ± 55,7 p=0,001 baseline: 213 ± 40,8 4m: 344 ± 32,6 1j: 365,4 ± 49,7 3j: 410,8 ± 60,2 6j: 413,7 ± 58,9 p=0,001 baseline: 97,6 ± 32,4 4m: 30,2 ± 17,6 1j: 26,8 ± 17,3 3j: 24,2 ± 13,8 6j: 23,8 ± 10,8 p=0,01 Reitz et al. (2004) baseline: 272 12w: 420 p<0,0001* 36w: 352 p<0,0001* baseline: 236 12w: 387 p<0,0001* 36w: 291 p<0,01* baseline: 61 12w: 30 p<0,0001* 36w: 44 p<0,0001* 300U baseline: 293,6 2w: 479,6 *+ 6w: 462,7 *+ 24w: 398,2 + 300U baseline: 254,8 2w: 198,1 6w: 268,5+ 24w: 305,4 300U baseline: 92,6 2w: 41,0 *+ 6w: 45,9 24w: 55,2 *+ Schurch et al. (2005) 200U baseline: 260,2 2w: 482,5 *+ 6w: 448,8 * 24w: 440,9 *+ 200U baseline: 169,1 2w: 306,9+ 6w: 234,2 24w: 327,4*+ 200U baseline: 77,0 2w: 31,6 *+ 6w: 40,1 *+ 24w: 48,8 *+ * P<0,05 tov baseline + P<0,05 tov placebo * P<0,05 tov baseline + P<0,05 tov placebo * P<0,05 tov baseline + P<0,05 tov placebo NIET-NEUROGEEN Brubaker et al. (2008) Flynn et al. (2009) Jeffery et al. (2007) Mohanty et al. (2008) Geen urodynamische resultaten weergegeven. baseline: 336 6w: 378 p=0,08 + baseline: 309 3m: 367 p=0,113* baseline: 205 12w: 280 24w: 350 36w: 290 gemiddeld +60% niet significant baseline: 125 3m: 242 p=0,106* V at first desire to void baseline: 104 12w: 210 24w: 240 36w: 208 niet significant niet vermeld baseline: 61 12w: 38 24w: 32 36w: 40 gemiddeld -49% Sahai et al. (2007) Sahai A et al. (2009) baseline: 181,81 4w: 313,25 p<0,0001+ 12w: 263,88 p=0,0011+ baseline: 124,25 4w: 217,32 p=0,0001+ 12w:147,33 p=0,0238+ baseline: 85,06 4w: 34,69 p<0,0001+ 12w:43,81 <0,0001+ Schmid et al. (2006) baseline: 246 ± 15 4w: 381 ± 19 p<0,001* 12w: 384 ± 19 p<0,001* 36w: 325 ± 55 p>0,05* baseline: 169 ± 14 4w: 229 ± 25 p<0,05* 12w: 222 ± 35 p<0,05* 36w: 195 ± 57 p>0,05* niet vermeld Schulte-Baukloh et al. (2005) baseline: 225 4w: 305 p<0,05 * 12w: 300 p<0,05 * 24w: 305 p<0,05 * 36w: 200 baseline: 150 4w: 255 p<0,05 * 12w: 225 p<0,05 * 24w: 210 p<0,05 * 36w: 160 p<0,05 * baseline: 42 4w: 27 p<0,05 * 12w: 30 p<0,05 * 24w: 39 36w: 41 17

NEUROGEEN EN NIET-NEUROGEEN Kalsi et al. (2006) Popat et al. (2005) NDO baseline: 186,0 ± 23,2 4w: 633,1 ± 42,3 p<0,0001* 16w: 495,5 ± 48,2 p<0,0001* IDO baseline: 207,8 ± 46,5 4w: 437,7 ± 48,5 p=0,0002* 16w: 402,8 ± 50,4 p=0,009* NDO baseline: 229,1 ± 24,8 4w: 530,9 ± 30,9 p<0,0001* 16w: 427,0 ± 26,9 p<0,0001* IDO baseline: 193,6 ± 24,0 4w: 379,7 ± 40,4 p<0,0001* 16w: 327,1 ± 36,1 p=0,0008* niet vemeld niet vermeld NDO baseline: 54,2 ± 6,2 4w: 22,7 ± 2,8 p=0,0001* 16w: 24,8 ± 2,5 p<0,0001* IDO baseline: 37,2 ± 7,3 4w: 26,3 ± 7,9 p=0,13* 16w: 40,1 ± 9,6 p=0,16* NDO baseline: 60,8 ± 6,8 4w: 26,1 ± 3,8 p<0,0001* 16w: 26,9 ± 2,8 p<0,0001* IDO baseline: 62,1 ±10,9 4w: 31,2 ± 6,7 p=0,0001* 16w: 45,1 ± 8,1 p=0,027* Tabel 2: Indeling volgens urodynamische resultaten. MCC: maximum cystometrische capaciteit. Pdet max : maximale detrusodruk tijdens mictie. *p-waarde t.o.v. baseline. +p-waarde t.o.v. placebogroep. De studie van Kalsi et al. (2006) met zowel IDO als NDO patiënten toonde significante resultaten aan voor MCC en Pdet max, met uitzondering van Pdet max in de IDO groep. Deze studie is voornamelijk gericht op de correlatie van de parameters met de levenskwaliteit en wordt verder besproken. In de open studie van Popat et al. (2005) werd het effect vergeleken van botulinetoxine bij NDO en IDO patiënten waarbij respectievelijk 300U en 200U Botox gebruikt worden. De urodynamische gegevens van beide groepen waren niet significant verschillend voor de start van de behandeling. Na een follow-up van 4 en 16 weken was de verbetering (%) in MCC en Pdet max niet significant verschillend tussen beide groepen. (week 4: P=0,054; P=0,36 week 16: P=0,29; P=0,054) Deze resultaten leiden tot de stelling dat het effect op korte termijn vergelijkbaar is voor NDO en IDO patiënten. Niet veel later volgden open label studies om het effect van botulinetoxine te testen op een homogene IDO populatie. Jeffery et al. (2007) publiceerden de resultaten drie maanden na behandeling met 500U Dysport. Op een totaal van 25 patiënten was de detrusor instabiliteit bij 8 patiënten (40%) verdwenen. MCC was niet significant gestegen van 309ml naar 362ml (P=0,113). Ook het volume bij de eerste detrusorcontractie (reflexvolume) was niet significant gestegen van 125ml naar 242ml (P=0,106). Toch was het volume waarbij de eerste drang tot urineren optrad wel significant gestegen (P=0,04) van 177ml naar 251ml. De auteurs geven de verklaring hiervoor aan het laattijdig opvolgen van de urodynamische parameters. Mohanty et al. (2008) behandelden 39 vrouwelijke patiënten met 200U (in 20ml 0,9% NaCl op 20 injectieplaatsen, suburotheliaal) botulinetoxine A. Er wordt een stijging vastgesteld in MCC, Pdet max en volume bij eerste drang tot urineren. Deze studie vermeldt echter niet de significantie van deze verbeteringen. Schmid et al. (2006) gebruikten 100U 18

botulinetoxine A (in 10ml 0,9% NaCl op 10 injectielokaties) bij 100 patiënten, waarvan 80 patiënten 3 maanden en 20 patiënten tot 9 maanden opgevolgd worden. De gemiddelde MCC steeg significant met 56% na 4 en 12 weken, gevolgd door een terugval na 36 weken. Ook RV en de blaascapaciteit vertoonden een significante verbetering op 4 en 12 weken, die niet significant werd na 36 weken. Detrusorinstabiliteit werd voor de behandeling vastgesteld bij 54 patiënten en deze verdween na drie maanden bij 74% of 40 van de 54 patiënten. Deze studie toonde eveneens een significante correlatie aan tussen de veranderingen in MCC en FDV (volume at first desire to void) en de klinische parameters frequentie en nycturie. Schulte-Baukloh et al. (2005) injecteerden 200-300U Botox bij 44 patiënten met IDO, waarvan 22 patiënten een bijkomende sfincterinjectie kregen. Hierbij verbeterde MCC significant tot 6 maanden na behandeling (P<0,05). RV bleef significant beter gedurende volledige follow-up periode van 9 maanden en Pdet max daalde significant tot 3 maanden (P<0,05) na de behandeling. Recent werden er ook enkele RCT s met IDO patiënten uitgevoerd door Brubaker et al. (2008), Flynn et al. (2009) en Sahai et al. (2007). De studie van Brubaker et al. (2008) is gericht op de time to failure, frequentie, incontinentie en levenskwaliteit. De urodynamische resultaten worden dan ook niet weergegeven in deze studie. De eerste fase van het onderzoek door Flynn et al. (2009) toont de resultaten van 200U of 300U Botox bij 22 patiënten, waarvan 7 in de placebogroep. In deze studie worden naast patiënten zonder urodynamisch bewijs van DO ook personen met milde stressincontinentie opgenomen. Na zes weken was er enkel een verbetering in MCC van 336 naar 378ml, maar deze was niet significant (P=0,08). Verder was er geen significant verschil in RV of Pdet max. Sahai et al. (2007) behaalden met 200U Botox wel significante resultaten in homogene populatie van IDO patiënten. De 36 patiënten werden gerandomiseerd over 2 groepen met 16 patiënten in de Botox groep en 18 patiënten in de placebogroep. Twee patiënten uit de Botox groep stopten voortijdig. In de loop van de behandeling hadden 56%, 75% en 73% blijvend urodynamisch bewijs van overactiviteit op week 4, 12 en 24. In de placebogroep was overactiviteit aanwezig op alle momenten. In de patiënten met blijvende DO was het RV toch significant gestegen na behandeling met botulinetoxine. MCC steeg significant in de toxinegroep met 131,44ml en 82,06ml op week 4 (P<0,0001) en 12 (P=0,0011). Pdet max daalde eveneens significant van 85,06 cmh 2 O naar 34,69 cmh 2 O na 4 weken (P<0,0001) en 43,81 cmh 2 O na 12 weken (P<0,0001). 19

6.2.3 Klinische resultaten Voor de patiënt zijn de klinische resultaten na een botulinetoxinebehandeling het meest van belang. Het effect op incontinentie-episodes, frequentie en urgentie hebben een grote impact op de levenskwaliteit van de patiënt. Alle studies op NDO patiënten tonen een verbetering aan op vlak van incontinentie, urgentie en frequentie. Bij de start van de studie van Schurch et al. (2005) is het aantal incontinentie episodes per dag met een gemiddelde van 2 tot 3 gelijk voor alle groepen. Er wordt een daling in aantal incontinentie-episodes vastgesteld van ongeveer 50% bij de groepen behandeld met 200U en 300 Botox. Dit wordt bereikt met een significante daling in beide groepen op alle follow-up momenten, met uitzondering van week 12 en 18 in de 200U type A groep. In totaal waren er 29 patiënten (49,2%) die gedurende minstens 1 week geen incontinentie hadden meegemaakt. Hiervan waren er 24 (82,8%) behandeld met botulinetoxine type A 300U (10/24) en 200U (14/24). In de studie van Reitz et al. (2004) waren er 20 patiënten van de 200 reeds continent voor de behandeling, maar ervaarden zij ernstige nevenwerkingen van de anticholinerge medicatie. 12 weken na behandeling met 300U type A toxine vermeldden 132 van de 180 incontinente patiënten volledige continentie. Bij de overige 48 patiënten werd enige verbetering van de incontinentie vastgesteld. Na 36 weken waren er nog 72 patiënten volledig continent en werd er een heroptreden van de incontinentie gemeld door 27 patiënten. In de studie van Giannantoni et al. (2008) met een follow-up van zes jaar bereikten 10 van de 17 patiënten (58,8%) volledig continentie na vier maanden. Na één jaar waren 14 patiënten (82,3%) continent en dit werd behouden tot drie jaar. Op het einde van de studie na zes jaar waren in totaal 15 patiënten (88,2%) continent. Tijdelijk heroptreden van de incontinentie kwam voor tijdens urineweginfecties. Reitz et al. (2004) en Giannantoni et al. (2008) stellen vast dat het gemiddeld aantal katherisaties per dag daalt. Bij Schurch et al. (2005) blijft de frequentie van CIC, alsook het gebruik van anticholinergica gelijk doorheen de studie. In de studie van Reitz et al. (2004) kunnen 43 van de 163 patiënten, die gebruik maken van anticholinergica, de medicatie stopzetten. Van de overige 118 patiënten kon de dosis gereduceerd worden, waardoor ook de nevenwerkingen verminderden of volledig verdwenen. Na een follow-up termijn van zes jaar gebruikten nog 2 van de 17 patiënten met blijvende incontinentie een lage dosis anticholinergica. (Giannantoni et al., 2008) De vergelijkende studie van Popat et al. (2005) toonde een vergelijkbaar resultaat aan voor frequentie en incontinentie in de IDO en NDO groep. Er werd wel een significant verschil vastgesteld in percentage verbetering van urgentie op week 4 (P=0,019) en 16 (P=0,013) in het voordeel van de NDO groep. In week 4 waren 25/39 NDO patiënten (64,1%) en 13/24 IDO patiënten (54,2%) continent. Na 16 weken was dit het geval bij 16/29 NDO patiënten (55,2%) en 8/14 IDO patiënten 20