Pacman eats everything... Marie-José Claessen UMCU

Pacman eats everything... Marie-José Claessen UMCU

Casus - presentatie I

Casus presentatie I 58- jarige man Voorgeschiedenis o.a.: Oktober - november 2011 Sint Elsewhere : kortademigheid, lymfadenopathie, anemie, Interstitiële pulmonale afwijkingen Panhypopituarisme de novo

Casus presentatie I Kliniek December 2011: Second Opinion UMCU Opname Intensive Care progressieve verwardheid / gedragsverandering dreigende respiratoire insufficiëntie hoge koorts splenomegalie pancytopenie verhoogd ferritine (1689 µg/l)

Diagnostische criteria voor HLH A. Moleculaire diagnose overeenkomend met HLH: pathologische mutatie is van PFR1, UNC13D, Munc18-2, Rab27a, STX11, SH2D1A, of BIRC4 of B. 5 van de 8 onderstaande criteria 1. Koorts > 38,5C 2. Splenomegalie 3. Cytopenie (minstens 2 van 3 lijnen in perifere bloed) Hemoglobine < 5,6 mmol/l Trombocyten < 100 x 10 9 /l Neutrofielen < 1.00 x 10 9 /l 4. Hypertriglyceridemie (nuchter > 3), en /of hypofibrinogenemie (< 1.5 g/l) 5. Hemofagocytose in beenmerg, milt, lymfeklieren of lever 6. Verlaagde of afwezige NK cel activiteit 7. Ferritine > 500 ng/ml 8. Verhoogd scd25 (a-keten van sil-2 receptor) > 2400iU/ml How I treat hemoophagocytic lymphohistiocytosis. M.B. Jordan et al. Blood, 2011 118: 4041-4052

Kliniek HLH Koorts Huidafwijkingen Splenomegalie Beenmergfalen > 80% anemie en trombocytopenie 25-100% hemofagocytose in BM biopt Leverbiochemiestoornissen Longafwijkingen 75% alveolaire en interstitiële afwijkingen CNS -en oogafwijkingen >33% neurologische symptomen > 50% liquorafwijkingen: verhoogd eiwit, pleocytose, hemofagocytose How I treat hemophagocytic lymphohistiocytosis. M.B. Jordan et al. Blood, 2011 118: 4041-4052

Diagnostische criteria voor HLH A. Moleculaire diagnose overeenkomend met HLH: pathologische mutatie is van PFR1, UNC13D, Munc18-2, Rab27a, STX11, SH2D1A, of BIRC4 of B. 5 van de 8 onderstaande criteria 1. Koorts > 38,5C 2. Splenomegalie 3. Cytopenie (minstens 2 van 3 lijnen in perifere bloed) Hemoglobine < 5,6 mmol/l Trombocyten < 100 x 10 9 /l Neutrofielen < 1.00 x 10 9 /l 5.5 mmol/l 60 x109/l 0.36 x10 9 /l 4. Hypertriglyceridemie (nuchter, > 6.8), en /of hypofibrinogenemie (< 1.5 g/l) 5. Hemofagocytose in beenmerg, milt, lymfeklieren of lever 6. Verlaagde of afwezige NK cel activiteit 7. Ferritine (> 500 ng/ml) 8. Verhoogd scd25 (a-keten van sil-2 receptor) > 2400 iu/ml 1.689 ug/l 12.032 pg/ml

Casus presentatie I Diagnose Hemophagocytaire lymphohistiocytose (HLH) = syndroom van pathologische immuunactivatie. Familiair Perforine mutaties Sporadisch Infectie Maligniteit Auto imuunziekte Abnormale T-cel activiteit en cytokineproductie

Behandeling HLH-2004 Inductietherapie Indicatie Hematopoietische stamceltransplantatie Centraal zenuwstelsel Geen complete remissie na inductie Relapse Onderhoudstherapie ter overbrugging naar allogene stamceltransplantatie Familiaire ziekte (aangeboren / mutatie) How I treat hemoophagocytic lymphohistiocytosis. M.B. Jordan et al. Blood, 2011 118: 4041-4052

Casus II 50 jarige man (1961) Voorgeschiedenis o.a. 1964: Comateus bij EBV encefalitis Recidiverende mastoïditis en sinusitis 2009: Uitgebreide analyse ivm hoofdpijn, afasie en hersenparenchymafwijkingen (neurologie, infectieziekten en hematologie) 2012: Opname ivm diarree, algehele malaise, koorts, doofheid, lymfadenopathie

CT en Klier HE CD3 PAX-5 CD68 EBER (EBV) Spectrum of clinical presentations in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis in 5 patients with mutations in STXBP2. Meeths M et al. Blood. 2010 Oct 14;116(15):2635-43. PMID:20558610

Casus Presentatie II 50- jarige man A. Moleculaire diagnose overeenkomend met HLH: pathologische mutatie is van PFR1, UNC13D, Munc18-2, Rab27a, STX11, SH2D1A, of BIRC4 of B. 5 van de 8 onderstaande criteria 1. Koorts > 38,5C 2. Splenomegalie 3. Cytopenie (minstens 2 van 3 lijnen in perifere bloed) Hemoglobine < 5,6 mmol/l Trombocyten < 100 x 10 9 /l Neutrofielen < 1.00 x 10 9 /l 4. Hypertriglyceridemie (nuchter, > 6.8), en /of hypofibrinogenemie (< 1.5 g/l) 5. Hemofagocytose in beenmerg, milt, lymfeklieren of lever 6. Verlaagde of afwezige NK cel activiteit 7. Ferritine (> 500 ng/ml) 8. Verhoogd scd25 (a-keten van sil-2 receptor) > 2400 iu/ml

Bekende genetische afwijkingen HLH How I treat hemoophagocytic lymphohistiocytosis. M.B. Jordan et al. Blood, 2011 118: 4041-4052 Spectrum of clinical presentations in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis type 5 patients with mutations in STXBP2, Meeths et al, Blood 2010.

Casus presentatie II 50 jarige man HLH-2004 protocol PCR EBV 197.000 IU/ml -Rituximab 2e lijn Alemtuzumab How I treat hemoophagocytic lymphohistiocytosis. M.B. Jordan et al. Blood, 2011 118: 4041-4052

2e lijn Alemtuzumab 22 kinderen en volwassenen, Alemtuzumab 2e lijn Voorbehandeling mediaan 8 weken Dexamethason (100%), Etoposde (77%). Cyclosporine (36%) Hydrocortison + MTX it (23%). Mediane dosis: 1 mg/kg Alemtuzumab Niemand complete respons 14 (64%): verbetering van 2 kwantificeerbare markers (PR) 5 (23%): verbetering in 1 kwantificeerbare marker. 17 (77%): overleefden, vervolg allogene stamceltranslantatie. Salvage Therapy of Refractory Hemophagocytic Lymphohistiocytosis With Alemtuzumab.Rebecca A. Marsh. Pediatr Blood Cancer.

Casus - presentatie III 64 jarige vrouw Voorgeschiedenis: Blanco Juli 2012 Verwijzing voor behandeling Hemofagocytair syndroom Sinds 9 weken hoge koorts Anemie leukopenie en thrombopenie Beenmergaspiraat hemofagocytose CT hals thorax abdomen ga

Casus III 64 jarige vrouw A. Moleculaire diagnose overeenkomend met HLH: pathologische mutatie is van PFR1, UNC13D, Munc18-2, Rab27a, STX11, SH2D1A, of BIRC4 of B. 5 van de 8 onderstaande criteria 1. Koorts > 38,5C 2. Splenomegalie 3. Cytopenie (minstens 2 van 3 lijnen in perifere bloed) Hemoglobine < 5,6 mmol/l Trombocyten < 100 x 10 9 /l Neutrofielen < 1.00 x 10 9 /l 4. Hypertriglyceridemie (nuchter, > 3), en /of hypofibrinogenemie (< 1.5 g/l) 5. Hemofagocytose in beenmerg, milt, lymfeklieren of lever 6. Verlaagde of afwezige NK cel activiteit 7. Ferritine > 500 ng/ml 8. Verhoogd scd25 (a-keten van sil-2 receptor) > 2400iU/ml Niet verricht 6701 ug/l 16463 pg/ml

PET-CT scan

Casus - presentatie III 64 jarige vrouw CD20 CD30 WHO classificatie Anaplastic large cell lymphoma (ALCL) ALK-positive ICD-O code 9714/3 CD2 ALK WHO classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissue. Swerdlow et al., 2008

Maligniteiten Lymfoom of leukemie T/NK- cellijn B-cel lymfoblastaire leukemie Myeloïde leukemie Kiemcel tumoren Andere solide tumoren. How I treat hemoophagocytic lymphohistiocytosis. M.B. Jordan et al. Blood, 2011 118: 4041-4052

Prognose Zonder therapie, overleving 2 maanden. HLH-94: 249 patiënten 5 jaars overleving 54%. 29% overleden voor HSCT (97% met actieve ziekte). 50% onderging HSCT, met 5 jaarsoverleving 66% FHLH 50% HSCT: 5 jaarsoverleving 50% Geen overleving zonder HSCT. 20% in leven zonder ziekte activiteit >1 jaar na stop therapie zonder HSCT (oudere leeftijd, minder CNS ziekte). HSCT: Lange termijn overleving ~50-65% Chemoimmunotherapy for hemophagocytic lymphohistiocytosis: long-term results of the HLH-94 treatment protocol. Trottestam et al. Blood 2011

Survival Alle 249 patienten Alle patienten na transplantatie, boven: niet actieve ziekte, onder: actieve ziekte. Chemoimmunotherapy for hemophagocytic lymphohistiocytosis: long-term results of the HLH-94 treatment protocol. Trottestam et al. Blood 2011

Take home message Denk bij onbegrepen koorts, hepatosplenomegalie en pancytopenie aan HLH Familiaire HLH komt voor op kinder- maar ook volwassenleeftijd Vroege herkenning en snelle behandeling door allogene stamceltransplantatie verbetert de prognose. Hemofagocytose is niet obligaat voor de diagnose HLH

Diagnostiek en behandeling van hemofagocytaire lymfohistiocystose. Abrahams et al, Nederlands tijdschrift voor hematologie. 2008

Vragen Mede dank aan: Dr. L.C.J. te Boome, hematoloog Dr. R. Leguit, pathologie

Referenties How I treat hemoophagocytic lymphohistiocytosis. M.B. Jordan et al. Blood, 2011 118: 4041-4052 Histiocytaire syndromen. H 17 van Nieuwe ontwikkelingen in de Medische Immunologie 2010. Leenen et al. Erasmus MC. Spectrum of clinical presentations in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis in 5 patients with mutations in STXBP2. Meeths M et al. Blood. 2010 Oct 14;116(15):2635-43. PMID:20558610 Salvage Therapy of Refractory Hemophagocytic Lymphohistiocytosis With Alemtuzumab. Rebecca A. Marsh. Pediatr Blood Cancer. WHO classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissue. Swerdlow et al., 2008 Chemoimmunotherapy for hemophagocytic lymphohistiocytosis: long-term results of the HLH-94 treatment protocol. Trottestam et al. Blood 2011

Behandeling Volgens HLH-1994: inductietherapie 8 weken etoposide/dex, daarna stop of doorbehandelen (als overbrugging naar HCT) Single center: corticosteroiden en ATG met upfront HCT Nu open: HLH-2004: ciclosporine naar begin van de behandeling, toevoegen steroïden aan i.t. behandeling.

Primaire versus secundaire HLH Primaire / Familiaire HLH: Duidelijke overerving / Genetische mutatie Jonge leeftijd (0-2jr) Meestal duidelijk defect cytotoxische functie Geen lange termijn overleving zonder HCT Soms geassocieerd met infectie (CMV / EBV) of vaccinatie. Secundaire Sporadische HLH: Oudere kinderen of volwassenen Uitlokkende factor aanwezig: Infectie (EBV), maligniteit, reumatologische aandoening Geen lange termijn overleving zonder HCT