Het dynamische geneesmiddel: effecten van veroudering op geneesmiddelen. L. Mitrov-Winkelmolen Ziekenhuisapotheker Ikazia/Maasstad ziekenhuis
Disclosures Potentiële belangenverstrengeling: geen
Mw Jacobs -88 jaar -VG: angstoornis, hartfalen, osteoporose, heupfractuur -Duizelig, moe, misselijk, orthostase, obstipatie -egfr 26 ml/min Geneesmiddelen Calcichew D3 1000/800 1dd 1 Digoxine 1dd 0,125 mg Hydrochloorthiazide 1 dd 25 mg Morfinesulfaat retard 2 dd 20mg Atenolol 1 dd 100 mg Diazepam 3 dd 5 mg
Geneesmiddelen bij ouderen Potentiële problemen: -Polyfarmacie/interacties -Polypathologie -Meerdere behandelaren -Frailty -Therapietrouw -Vaardigheden -Slikproblemen -Monitoring -Farmacokinetiek -Farmacodynamiek
Farmacologie Farmacokinetiek: - Wat doet het lichaam met het geneesmiddel na toediening? - ADME - Concentratie van het geneesmiddel Farmacodynamiek: -Wat doet het geneesmiddel met het lichaam? -Effect van concentratie op respons
Farmacokinetiek: Absorptie Verandering fysiologie Effect op absorptie Voorbeeld geneesmiddel Verhoogde ph maag Verminderde bloedtoevoer Verlaagde motiliteit maag/darm Verminderd absorptie oppervlak darm Wijziging activiteit actieve transporters Licht verminderde absorptie (niet klinisch relevant) Passieve absorptie onveranderd NSAIDs, paracetamol, benzodiazepines, bumetanide, anti-epileptica Mogelijk verminderde opname Vitamine B12, ijzer (?), calcium, magnesium, natrium, kalium Atrofie huid, slechtere Mogelijk veranderde opname Fentanyl doorbloeding huid transdermaal Verminderde doorbloeding spieren Irregulaire opname na intramusculaire toediening In principe geen wijzigingen dosering ivm absorptieproblematiek. Intramusculaire toediening vermijden
Distributie Verandering fysiologie Effect op distributie Voorbeeld geneesmiddel Meer lichaamsvet ( 35%) Minder lichaamswater/lean body mass Verminderd serum albumine Groter Vd en T1/2 lipofiele geneesmiddelen Kleiner Vd, Verhoogde concentratie hydrofiele geneesmiddelen Verhoogde vrije plasmaconcentratie albumine gebonden geneesmiddelen, veelal weinig klinisch relevant Benzodiazepinen, amitriptyline, amiodaron, verapamil, lidocaine, thiopental Aminoglycosiden, digoxine, lithium, ethanol, salicylaten, theofylline Fenytoïne, diazepam, warfarine, acetylsalicylzuur PgP activiteit blijft gelijk maar Mogelijke accumulatie CNS geneesmiddelen is cerebrovasculair verlaagd geneesmiddel in hersenen Doseerfrequentie verlagen lipofiele geneesmiddelen Lagere (oplaad) dosering hydrofiele geneesmiddelen TDM middelen met nauwe therapeutische breedte Lager doseren CNS geneesmiddelen
Metabolisme & transport Verandering fysiologie Effect op metabolisme Voorbeeld geneesmiddel Verminderde leverdoorbloeding ( 20-50%) Verminderde levermassa ( 25-35%). CYP enzym activiteit (fase 1) 30% Lager first-pass metabolisme, hogere F Lager first pass-metabolisme, lagere F prodrugs Verminderde klaring geneesmiddelen met hoge extractieratio Propranolol, labetalol, verapamil, levodopa, opiaten, metoclopramide Enalapril, perindopril Propranolol, amitriptyline, imipramine, morfine, pethidine, verapamil Middelen met hoog first-pass metabolisme: (Start met) lagere dosering Middelen met hoog first-pass metabolisme: (Start met) lagere dosering Middelen met hoge extractieratio: (Start met) lagere dosering
Eliminatie Verandering fysiologie Effect op eliminatie Voorbeeld geneesmiddel Verminderde niermassa en Lagere GFR, verminderde Antibiotica, lithium, digoxine, glomeruli ( 20-30%) icm hypertensie, hartziekten, tubulaire atrofie eliminatie renaal geklaarde geneesmiddelen diuretica, NOACs, antiepileptica Cave overschatting nierfunctie Doseerfrequentie aanpassen Therapeutic Drug Monitoring
Farmacodynamiek Waarvan is dynamiek afhankelijk? - Concentratie geneesmiddel bij receptor - Geneesmiddel/receptor interacties - Aantal receptoren - Receptor affiniteit - Second messenger - Cellulaire respons
Geneesmiddel Betablokkers Beta-agonisten Farmacodynamisch effect Verlaging hartfrequentie, antihypertensief effect Verandering effect bij ouderen Verlaagd effect Broncho-dilatatie Verlaagd effect Mogelijk mechanisme Verminderde β-receptor werking: -Totaal receptoren gelijk -Mogelijk andere affiniteit (downregulatie) -Verlaagde respons Gs proteine Calciumantagonisten (dihydropyridine) Verlaging bloeddruk Versterkt effect, transient (3 maanden) Verminderde baroreceptor sensitiviteit Diuretica Diuretische respons Verlaagd effect Verminderingklaring, effect afhankelijk van concentratie op plaats van werking Antidiabetica Verlaging glucosespiegel Verlaagde insulinegevoeligheid Toename vetpercentage, verminderd oestrogeen
Geneesmiddel Antipsychotica Het dynamische geneesmiddel: effecten van veroudering op geneesmiddelen Farmacodynamisch effect Sedatie, extrapyramidale verschijnselen, aritmie Verandering effect bij ouderen Versterkt effect Mogelijk mechanisme BBBpermeabelerdoor verminderde PGP activiteit Baseline gevoeligheid hoger Benzodiazepines Sedatie, stabiliteit Versterkt effect Gaba receptorbinding gelijk BBBpermeabelerdoor verminderde PGP activiteit Baseline gevoeligheid hoger Opiaten Analgesie, sedatie, ademhalingsdepressie Versterkt effect BBBpermeabelerdoor verminderde PGP activiteit Baseline gevoeligheid hoger
Mw Jacobs -88 jaar -VG: angstoornis, hartfalen, osteoporose, heupfractuur -Duizelig, moe, misselijk, orthostase, obstipatie -egfr 26 ml/min Geneesmiddelen Calcichew D3 1000/800 1dd 1 Digoxine 1dd 0,125 mg Hydrochloorthiazide 1 dd 25 mg Morfinesulfaat retard 2 dd 20mg Atenolol 1 dd 100 mg Diazepam 3 dd 5 mg
Mw Jacobs, 88 jaar Geneesmiddel FK/FD Veranderingen? Dosisaanpassing Calcichew D3 1000/800 1dd Mogelijk lagere absorptie Geen Digoxine 0,125 mg 1 dd Hydrochloorthiazide 25 mg 1dd Morfinesulfaat retard 2 dd 20mg Atenolol 1 dd 100 mg Diazepam 3 dd 5 mg Vertraagde uitscheiding, hogere concentratie Vertraagde uitscheiding, te lage concentratie op effect site Hogere F, vertraagde klaring, accumulatie actieve metabolieten, mogelijk accumulatie hersenen Verminderd effect, accumulatie door verminderde klaring Lipofiel, groter Vd, langere t1/2, accumulatie Verlaging dosering: 1 dd 0,625mg, spiegel Switch naar bumetanide, dosering geleide effect Op geleide effect/bijwerkingen, evt switch naar fentanylpleister 12 ug Op geleide effect & nierfunctie Afbouwen? Switch naar oxazepam 3 dd 5 mg
Take it home - Veel gevaren medicatie bij ouderen - Veranderde kinetiek en dynamiek onderdeel van problemen - Nieuwe inzichten door onderzoek - Bewust van veranderingen bij ouderen - Bewust van eigenschappen geneesmiddel
16
Referenties - Davies EA, O Mahony MS. Adverse drug reactions in special populations- the elderly. Br J Clin Pharmacol. 2015 Jan 24 - Shi S, Klotz U. Age-related changes in pharmacokinetics. Current drug metabolism, 2011, Vol.12, No. 7 - Turnheim K. Pharmacokinetic dosage guidelines for elderly subjects. Expert Opin. Drug Metabol. Toxicol. 2005 (1). - Bowie MW, Slattum PW. Pharmacodynamics in older adults: a review. Am J Geriatr Pharmacother. 2007 Sep;5(3):263-303. - Jansen PAF, Brouwers RBJ. Clinical pharmacology in old persons. Scientifica. 2012;2012:723678 - Reeve E, Wiese MD, Mangoni AA. Alterations in drug disposition in older adults. Expert Opin. Drug Metab Toxicol (2015)11(5)