Nieuwe Interventies voor Kinderen met ADHD: Moderatoren en Mediatoren van Dieetinterventies, Neurofeedbacktraining en Werkgeheugentraining

Nieuwe Interventies voor Kinderen met ADHD: Moderatoren en Mediatoren van Dieetinterventies, Neurofeedbacktraining en Werkgeheugentraining Annelieke Hagen Studentnummer: 10001503 Begeleid door: P. Prins Universiteit van Amsterdam Datum: 09-06-2013

Inhoudsopgave Abstract 3 1. Inleiding 4 2. Dieetinterventies 6 Effectiviteit van dieetinterventies op ADHD bij kinderen 7 Moderatoren van dieetinterventies bij kinderen met ADHD 8 Mediatoren van dieetinterventies bij kinderen met ADHD 9 Conclusie dieetinterventies 10 3. Neurofeedbacktraining 11 Effectiviteit van neurofeedbacktraining op ADHD bij kinderen 12 Moderatoren van neurofeedbacktraining bij kinderen met ADHD 14 Mediatoren van neurofeedbacktraining bij kinderen met ADHD 15 Conclusie neurofeedbacktraining 15 4. Werkgeheugentraining 16 Effectiviteit van werkgeheugentraining op ADHD bij kinderen 16 Moderatoren van werkgeheugentraining voor ADHD bij kinderen 19 Mediatoren van werkgeheugentraining voor ADHD bij kinderen 19 Conclusie werkgeheugentraining 20 5. Conclusie & Discussie 21 Literatuurlijst 23 2

Abstract In deze these worden recente ontwikkelingen rondom interventies voor ADHD bij kinderen in kaart gebracht en geëvalueerd. Dieetinterventies, neurofeedbacktraining en werkgeheugentraining worden toegelicht en onderzocht op effectiviteit, mogelijke moderatoren en mediatoren. Vastgesteld wordt dat een bepaald restrictief eliminatie dieet effectief is. Daarnaast zijn er aanwijzingen dat het weglaten van kleurstoffen of het toevoegen van omega-3 en of omega-6 aan het dieet een positieve invloed heeft op het verminderen van ADHD symptomen. Ook voor neurofeedbacktraining en werkgeheugentraining komen er uit interventieonderzoeken positieve resultaten naar voren. Bij werkgeheugentraining is er ook gekeken naar een training met spelelementen. Ook hier zijn positieve resultaten gevonden. Wellicht zou een verhoogde motivatie in deze training een positieve invloed op de uitkomsten hebben. Geconcludeerd wordt dat er nog zeer weinig onderzoek naar moderatoren en mediatoren is uitgevoerd waar in vervolgonderzoek aandacht aan zal moeten worden besteed. 3

1. Inleiding In dit literatuuronderzoek zal een overzicht worden geschetst van recente ontwikkelingen op het gebied van interventies voor ADHD problematiek. ADHD is een stoornis waarbij kinderen in extreme mate, meer dan leeftijdsadequaat is, overbeweeglijkheid, aandachtsproblemen en impulsiviteit laten zien wat het dagelijks leven van deze kinderen aanzienlijk kan verstoren (Prins & van der Oord, 2008). Momenteel zijn psycho-educatie, medicatie, gedragstherapie en de combinatie medicatie met gedragstherapie de meest gebruikelijke interventies voor ADHD. Mede door bevindingen uit de bekende MTA studie waarbij intensieve behandeling met medicatie of met een combinatie van gedragstherapie en medicatie, effectiever bleek dan intensieve gedragstherapie alleen is er in richtlijnen voor de behandeling van ADHD een nadruk op medicatie komen te liggen (Jensen et al., 2007; Foolen, 2013). Er is echter uit de follow-up na 36 maanden van de MTA gebleken dat er na die tijd geen voordeel meer te zien was van medicatie boven gedragstherapie (Jensen et al., 2007). Daarnaast kan medicatie voor ADHD, met name langdurig gebruik van methylphenidaat (Ritalin), ook ongewenste effecten veroorzaken zoals groeiproblemen, cardiologische problemen en verstoorde slaap (Graham, Banaschewski, Buitelaar, Coghill, Danckaerts, Ditmann et al., 2011). Er zijn recent nieuwe interventievormen ontwikkeld die wellicht werkzaam zijn bij het behandelen van ADHD bij kinderen en die mogelijk kunnen dienen als alternatief voor medicatie. Daarbij is het belangrijk om na te gaan welke interventie voor welk kind in welke omgeving het beste werkt met de minste onaangename bijwerkingen. Daarnaast is het van belang te onderzoeken hoe een interventie werkt. Wanneer men weet wat de belangrijke, werkzame componenten van een interventie zijn kan men die gebruiken bij het ontwikkelen van nieuwe interventies. Ook kan men dan interventies beperken tot de werkzame componenten en veel tijd, geld en energie besparen door onnodige componenten weg te laten. In deze studie zal gekeken worden naar drie soorten nieuwe interventies: dieetinterventies, neurofeedbacktraining en werkgeheugentraining. Voor deze drie interventies zullen de volgende drie vragen beantwoord worden: Is deze 4

interventie effectief?, Wat zijn mogelijke moderatoren van deze interventie? en Wat zijn mogelijke mediatoren? Een moderator is een variabele die de richting en of sterkte van een verband tussen een predictor en een uitkomst beïnvloedt. Een moderator zegt dus iets over de voorwaarden waaronder of voor wie een predictor leidt tot een bepaalde uitkomst (Frazier, Tix & Barron, 2004). In het geval van interventieonderzoek is dat bijvoorbeeld dat interventie A voor jongens leidt tot uitkomst X maar voor meisjes tot uitkomst Y. In dit geval is sekse een moderator van het behandeleffect. Wanneer de relatie tussen een predictor, bijvoorbeeld een interventie conditie, en een behandeluitkomst, bijvoorbeeld vooruitgang op ADHD symptomen, zwakker is dan je zou verwachten kan het verstandig zijn te testen op moderatie effecten. Voor een bepaalde groep werkt de interventie wellicht beter dan voor een andere groep. Om een moderator effect te onderzoeken bepaalt men eerst op basis van theorie een mogelijke moderator. Men kan bijvoorbeeld verwachten dat een bepaalde behandeling beter werkt voor mensen met een hogere intelligentie. Intelligentie is in dit geval een moderator van het behandeleffect. Vervolgens kan men met behulp van een hiërarchische multipele regressie analyse, of bij categorische variabelen een ANOVA, nagaan of er daadwerkelijk sprake is van een, significant, moderatie effect (Frazier, Tix & Barron, 2004). Een mediator is een variabele die de relatie tussen een predictor en een uitkomst verklaart. Een mediator zegt iets over hoe of waarom een predictor leidt tot een bepaalde uitkomst. Een mediator is in het geval van interventies dus ook wel een werkzaam component van de interventie. Een bepaalde behandeling voor ADHD kan er bijvoorbeeld voor zorgen dat kinderen een beter werkgeheugen ontwikkelen. Dit kan ten gevolge hebben dat deze kinderen minder ADHD symptomen vertonen en dat de behandeling dus effect heeft. Het verbeteren van het werkgeheugen kan gezien worden als een mediator van de behandeling. De component werkgeheugentraining uit deze behandeling blijkt hier een effectieve component te zijn en het is dus zinvol deze in de behandeling te laten. Om een mediator effect te onderzoeken bepaalt men eerst op basis van theorie een mogelijke mediator. In een bepaalde behandeling voor depressie zou men bijvoorbeeld aandacht kunnen besteden aan het vergroten van het sociale 5

netwerk. Een groter sociaal netwerk zou kunnen bijdragen aan een positieve behandeluitkomst. Hier wordt verwacht dat het vergroten van het sociale netwerk een mediator van de behandeling is. Vervolgens gaat men in drie stappen na, met een multipele regressie, of er daadwerkelijk sprake is van een mediatie effect. De eerste stap is het vaststellen van een significante relatie tussen predictor en uitkomst, de relatie tussen de behandeling en de vermindering van depressiesymptomen. De tweede stap is het vaststellen dat de predictor gerelateerd is aan de mediator. Is de behandeling gerelateerd aan een groter sociaal netwerk. De derde stap is het vaststellen dat de mediator gerelateerd is aan de uitkomst waarbij gecontroleerd word voor de effecten van de predictor op de uitkomst (Frazier, Tix & Barron, 2004). Hier gaat men dus na of een groter sociaal netwerk gerelateerd is aan de vermindering van depressiesymptomen waarbij men controleert voor de bij stap één vastgestelde relatie tussen behandeling en vermindering op depressiesymptomen. 2. Dieetinterventies Er zijn verschillende soorten dieetinterventies bekend. Zo zijn er restrictie diëten welke slechts een aantal hypoallergene voedingsmiddelen bevatten, zoals kalkoen, rijst, een aantal groentes en peer. Bij eliminatie diëten begint men in eerste instantie met meer verschillende voedingsmiddelen dan in een restrictie dieet en wanneer er geen effect optreedt worden er meer voedingsmiddelen geëlimineerd. Er wordt in studies ook wel gesproken van een restrictief eliminatie dieet waarbij men begint met een al vrij restrictief dieet wat eventueel, wanneer het niet effectief genoeg is, nog verder wordt geëlimineerd (Pelsser et al., 2011). Daarnaast zijn er dieet interventies waarbij kunstmatige kleurstoffen uit het dieet worden weggelaten. Tenslotte zijn er de dieet interventies waarbij er supplementen met vetzuren aan het dieet worden toegevoegd (Sonuga-Barke et al., 2013). Van bepaalde onverzadigde vetzuren zoals omega-3 en omega-6, die relatief weinig voorkomen in het Westerse dieet, is al bekend dat ze een grote rol spelen bij aspecten van de fysieke gezondheid zoals het functioneren van het cardiovasculair- en het immuunsysteem. Gedacht wordt dat deze vetzuren wellicht ook een belangrijke rol spelen bij verschillende neurologische en psychische aandoeningen, waaronder ADHD. Deze vetzuren 6

hebben een invloed op de signaaltransductie in het brein en zijn cruciaal voor de normale ontwikkeling van het brein (Richardson & Puri, 2002). Aanwijzingen uit bloedonderzoek suggereren dat er een verband is tussen tekorten van deze vetzuren en een aantal van de gedrag- en leerproblemen die centraal staan bij ADHD (Stevens et al., 1996, aangehaald in Richardson & Puri, 2002). Op het gebied van dieetinterventies is er door Sonuga-Barke et al. (2013) een belangrijke meta-analyse uitgevoerd. Hierbij zijn analyses gedaan voor verschillende type dieet en psychologische interventies. Inclusiecriteria voor deze studie waren dat de onderzoeken gedaan waren bij kinderen met ADHD tussen de drie en achttien jaar. Dat de studies gerandomiseerd waren en een geschikte controleconditie hadden. Een placebo, actieve, treatment as usual of wachtlijstconditie werden gezien als een geschikte controleconditie. Bovendien moesten de studies gepubliceerd zijn in een peer reviewed tijdschrift. Studies waarbij deelnemers geselecteerd waren op een zeldzame comorbide stoornis, zoals fragiele x syndroom, waren geëxcludeerd. Effectiviteit van dieetinterventies op ADHD bij kinderen Voor een restrictief dieet lijkt de bewijskracht vrij groot. Er is in de studie van Sonuga-Barke et al. (2013) een meta-analyse gedaan over zeven restrictieve eliminatie dieet studies met in totaal 407 deelnemers. Uit deze analyse kwamen grote significante effecten van vooruitgang op ADHD symptomen naar voren. Deze bevindingen gingen echter omlaag tot net niet meer significant wanneer men alleen de studies waarbij de beoordelaar van het ADHD gedrag blind was voor de conditie waarin het kind zat meenam. Een andere recente meta-analyse werd uitgevoerd over zes gecontroleerde trials met in totaal 195 kinderen door Nigg, Lewis Edinger & Falk (2012). Deze meta-analyse betrof studies die tussen 1976 en 2011 gedaan zijn en die dubbelblind en gecontroleerd waren. Uit deze analyse kwam naar voren dat 41.5% van de deelnemers (95% CI 22%-64%) responsief was bij een restrictief eliminatie dieet. Dat betekende in dit geval een afname van ADHD symptomen van minimaal 25%. Hierbij is een effectgrootte van 0.27 gevonden. Een andere vorm van een dieet interventie is het elimineren van kunstmatige kleurstoffen uit het dieet. In de studie van Sonuga-Barke et al. 7

(2013) is er een meta-analyse uitgevoerd over acht gecontroleerde studies met in totaal 294 kinderen. Uit deze analyse kwamen kleine maar significante positieve effecten naar voren voor het elimineren van kunstmatige kleurstoffen op ADHD symptomen. Een andere meta-analyse is uitgevoerd door Nigg et al. (2012) over 23 dubbelblinde, placebo gecontroleerde, crossover design studies gepubliceerd tussen 1978 en 2007 met in totaal 870 deelnemers. In deze studies werd over het algemeen eerst een restrictiedieet gevolgd waarin onder andere alle kunstmatige kleurstoffen uit het dieet waren geëlimineerd. Vervolgens werd een koekje, capsule of drankje met één of meerdere kunstmatige kleurstoffen aangeboden om zo een samenhang tussen, bepaalde, kleurstoffen en ADHD symptomen indien aanwezig vast te kunnen stellen. Uit deze meta-analyse is naar voren gekomen dat een aantal kleurstoffen significant samenhangen met een verhoging in ADHD symptomen zoals gerapporteerd door de ouders. Een derde dieet interventie is het geven van supplementen met de vetzuren omega-3 en of omega-6. Er is in de studie van Sonuga-Barke et al. (2013) een meta-analyse uitgevoerd over elf studies met in totaal 827 deelnemers. Uit deze analyse is een zeer klein maar significant positief effect naar voren gekomen van deze supplementen op vermindering van ADHD symptomen. Moderatoren van dieetinterventies bij kinderen met ADHD Een mogelijke moderator van dieetinterventies is sensitiviteit voor bepaalde soorten voeding. Dit zou betekenen dat deze interventies dus beter werken voor kinderen die sensitief zijn voor bepaalde voedingsmiddelen dan voor kinderen die dat niet zijn. Uit de meta-analyse van Sonuga-Barke et al. (2013) is gebleken dat de positieve effecten van dieetinterventies stukken kleiner zijn wanneer studies met een op sensitiviteit voorgeselecteerde proefpersonen groep worden weggelaten uit de analyses. Dit kan duiden op sensitiviteit voor specifieke voeding als moderator voor deze interventie. Daarnaast zouden bepaalde ouderkenmerken ook een modererende rol kunnen spelen bij dieetinterventies. Er is gebleken dat oudertrainingen voor kinderen met ADHD minder effectief zijn als de ouders zelf ook ADHD 8

symptomen vertonen (Sonuga-Barke, Thompson, Abikoff, Klein & Brotman, 2006). Bij dieetinterventies spelen de ouders ook een belangrijke rol aangezien zij grotendeels beslissen over wat het kind eet. Discipline bij de ouders om het dieet goed vol te houden en niet te smokkelen zouden kunnen bijdragen aan een betere uitkomst van de interventie. Ouders die zelf ADHD symptomen hebben, hebben hier wellicht meer moeite mee. Daarnaast kan het zijn dat ouders die meedoen met het dieet van het kind, die enthousiast en motiverend zijn, zorgen voor verhoogde motivatie en doorzettingsvermogen van het kind wat wellicht weer tot een betere uitkomst van de interventie leidt. ADHD bij de ouders, motivatie bij de ouders en dieettrouw zouden moderatoren van dieetinterventies kunnen zijn. Hier is echter nog geen onderzoek over gepubliceerd. Mediatoren van dieetinterventies bij kinderen met ADHD Voor het weglaten van kunstmatige kleurstoffen als interventie voor ADHD is geen overtuigend bewijs gevonden. Wel kan gesteld worden dat een aantal kleurstoffen een negatieve invloed zouden kunnen hebben op ADHD symptomen en dat het elimineren hiervan wellicht een werkzame component, een mediator, van restrictie en eliminatie diëten is (Nigg, Lewis, Edinger & Falk, 2012). Immunoglobuline E (IgE) is betrokken bij typische voedselallergie. In reacties op eten, die niet gemedieerd worden door IgE zou de beoordeling van Immunoglobuline G (IgG) waardes bruikbaar kunnen zijn bij het samenstellen van een dieet voor kinderen met ADHD. Gedacht wordt dat het eten van voedsel dat leidt tot hoge IgG waarde zorgt voor een terugval in gedrag bij ADHD nadat er positieve resultaten zijn bereikt met een restrictie eliminatie dieet. Pellsser et al. (2011) hebben een mediatie toets uitgevoerd om dit te onderzoeken. Exclusie criteria voor dit onderzoek waren het reeds volgen van een dieet, therapie of gebruik van medicijnen. Ook kinderen met familieomstandigheden die de kans vergrootte dat ze de studie niet af zouden maken werden uitgesloten van deelname. De 50 deelnemende kinderen, tussen de vier en acht jaar, volgden eerst een restrictief eliminatie dieet. De 30 kinderen die responsief waren voor dit dieet kwamen daarna in een crossover design challenge fase. Hierbij werden 9

ofwel voedingsmiddelen die leiden tot hoge IgG waardes aan het dieet toegevoegd, ofwel voedingsmiddelen die leiden tot lage IgG waardes. Bij 19 van de 30 kinderen vond een terugval op ADHD symptomen plaats, onafhankelijk van IgG waardes. IgG waardes lijken geen mediator van deze dieetinterventie te zijn. Het voorschrijven van diëten op basis van IgG waardes lijkt daarom afgeraden te moeten worden. Conclusie dieetinterventies Het restrictief eliminatie dieet zoals beschreven in Pelsser et al. (2011) kan volgens de APA regels geclassificeerd worden als bewezen effectief aangezien meer dan twee onafhankelijke, gecontroleerde studies positieve significante resultaten vinden. Deze behandeling is dan ook door het Nederlands Jeugdinstituut (www.nji.nl) geclassificeerd als bewezen effectief. Het is echter belangrijk dat men zich realiseert dat uit de studies naar voren komt dat ongeveer 60% van de kinderen profijt heeft van deze behandeling. Om optimaal adviezen te kunnen geven met betrekking tot het al dan niet implementeren van een dergelijke interventie zal moeten worden uitgezocht voor wie deze behandeling werkzaam is en voor wie niet of minder. Een restrictief dieet is namelijk zwaar om te volgen en moet daarom alleen ingezet worden als interventie bij kinderen die er ook daadwerkelijk profijt van zullen hebben. Daarnaast is het belangrijk te onderzoeken wat de werkzame mechanismen van een dergelijk dieet zijn. Zo kan men ervoor zorgen dat alleen die componenten worden opgenomen in een interventie zodat de interventie optimaal en doelgericht kan zijn. Voor het weglaten van kunstmatige kleurstoffen als interventie voor ADHD is geen overtuigend bewijs. Wel kan gesteld worden dat een aantal kleurstoffen een negatieve invloed zouden kunnen hebben op ADHD symptomen en dat het zinvol is om bij kinderen met ADHD te kijken of ze profijt hebben van het weglaten van deze kleurstoffen. Voor het toevoegen van supplementen met vetzuren als omega-3 en omega-6 aan het dieet als interventie voor kinderen met ADHD is op dit moment weinig bewijs. De kleine positieve resultaten laten wel zien dat het toevoegen van dergelijke supplementen de moeite waard is om verder te onderzoeken. 10

3. Neurofeedbacktraining In neurofeedbacktraining leren deelnemers specifieke aspecten van neurale activiteit bewust te moduleren. Neurofeedbacktraining is een procedure van operant leren: feedback van neurale activiteit wordt gegeven via visuele en of auditieve informatie en veranderingen in de juiste richting worden positief bekrachtigd. Neurofeedbacktraining leidt tot neuronale veranderingen veroorzaakt door de hersenactiviteit van de cliënt (Gevensleben et al., 2013). Bij kinderen met ADHD zijn de zogenaamde theta/beta training en de training van Slow Cortical Potentials (SCPs) de meest gebruikte vormen van neurofeedbacktraining. Bevindingen van EEG studies geven de beweegreden voor het toepassen van deze trainingen bij ADHD. In het EEG in rust (wakker, ontspannen en meestal met de ogen dicht) is een verhoogde theta en/of een verlaagde alpha en beta activiteit, voornamelijk in de centrale en frontale regio s geassocieerd met ADHD. Dit wijst op corticale onderprikkeling. Hierdoor lijkt het plausibel dat het verlagen van activiteit in de theta band en het verhogen van activiteit in de beta band en de alpha band een positieve invloed zou kunnen hebben op ADHD symptomen. Dit is dan ook wat men beoogt te bewerkstelligen in neurofeedbacktrainingen zoals theta/beta training en SCP training. Ook andere neurofeedbacktrainingen werken op een soortgelijke manier (Bakhshayesh et al., 2011). Een kind zit bij een dergelijke training voor een computerscherm en moet een taakje uitvoeren. Het moet bijvoorbeeld een smiley laten lachen of een aapje in een boom laten klimmen. Het kind heeft elektroden opgeplakt gekregen en neurale activiteit in de juiste richting (lagere theta activiteit of hogere beta/alpha activiteit) wordt beloond doordat de smiley gaat lachen of het aapje gaat klimmen. Vaak wordt gewerkt met een token systeem waarbij het kind chocolade of een speeltje kan verdienen wanneer het aapje een bepaalde hoogte heeft geklommen of de smiley een bepaalde tijd heeft gelachen. Meestal bestaan neurofeedbacktrainingen uit ongeveer 40 sessies van 50 minuten (Bakhshayesh et al., 2011). Effectiviteit van neurofeedbacktraining op ADHD bij kinderen 11

Een Randomised Controlled Trial (RCT) is uitgevoerd door Gevensleben et al. (2010) met 100 kinderen. Een aandachtstraining op de computer werd gebruikt als controle conditie. De kinderen in de neurofeedback conditie kregen 18 blokken van 50 minuten verdeeld over 9 sessies theta/beta training en 18 blokken van 50 minuten verdeeld over 9 sessies SCP training. Bij de theta/beta training was er op het scherm een balk voor theta en een balk voor beta activiteit te zien. De kinderen moesten zelf strategieën verzinnen om de ene balk kleiner en de andere balk groter te krijgen. Bij de SCP training moesten ze een balletje omhoog of omlaag zien te krijgen wat ook hier weer lukte door verandering van neurale activiteit in de juiste richting. Kinderen kunnen hier bewust strategieën voor ontwikkelen waarbij ontspanning en alertheid een rol spelen. In de controle conditie kreeg men 36 blokken van 50 minuten aandachtstraining. Bij de aandachtstraining deden de kinderen oefeningen in visuele en auditieve perceptie, vastgehouden aandacht, waakzaamheid en reactiviteit op de computer. Ouder beoordelingen op de ADHD beoordelingsschaal en andere vragenlijsten die ADHD symptomen en moeilijk gedrag meten werden voor de training, na de eerste 18 blokken, op het einde van de training en bij een 6 maanden follow-up gemeten. Neurofeedbacktraining bleek superieur in vergelijking met de aandachtstraining met een medium effectsize van 0.6. Dit effect was nog steeds zichtbaar bij een 6 maanden follow-up. De theta/beta training en de SCP training leidde tot een vergelijkbare vooruitgang. Ouders van de kinderen in de twee condities verschilden niet in verwachtingen of tevredenheid met de training. In een andere RCT van Bakshayesh et al. (2011) werd neurofeedbacktraining, theta/beta training, vergeleken met een EMG biofeedback controle groep. Aan dit onderzoek namen 35 kinderen tussen de zes en 14 jaar deel. Bij EMG biofeedback deden de kinderen dezelfde taakjes als in de neurofeedback conditie (een smiley laten lachen, een aapje laten klimmen, of een balletje balanceren). Hierbij waren de elektrodes echter anders geplaatst. Nu konden de kinderen de taakjes uitvoeren doormiddel van ontspanning, in plaats van door veranderingen in neurale activiteit. EMG biofeedback werkt ook met bekrachtiging waarvoor dus gecontroleerd werd. Er werd een groot effect gevonden op aandachtssymptomen en een klein tot matig effect op 12

hyperactiviteit en impulsiviteit. Voor hyperactiviteit en impulsiviteit symptomen kon niet worden vastgesteld dat neurofeedbacktraining beter was dan biofeedback. Bij de aandachtstestjes, bleek neurofeedbacktraining superieur boven EMG biofeedback. Echter de steekproef van deze studie was zo klein dat men eigenlijk geen medium effectsizes kan detecteren met voldoende power. Een derde RCT werd uitgevoerd door Duric (2012) met een steekproef van 91 kinderen waarbij neurofeedbacktraining vergeleken werd met medicatie en met de combinatie neurofeedbacktraining en medicatie. De neurofeedbacktraining bestond uit theta/beta training en medicatie bestond uit methylfenidaat (Ritalin). Aandacht en hyperactiviteit werden geëvalueerd met de Manual for the Assesment of Disruptive Behavior Disorders- Rating Scale for Parents. Deze werd afgenomen voor en na de training. Ouders rapporteerden verbetering in alle drie de behandelgroepen op zowel aandacht als hyperactiviteit. De verandering was vrij sterk voor hyperactiviteit en zwakker voor aandacht, beiden waren significant. Neurofeedbacktraining leidde tot significante verbeteringen in de kernsymptomen van ADHD die vergelijkbaar waren met die van medicatie en de combinatie van neurofeedbacktraining en medicatie. Er is nog geen degelijk placebo gecontroleerd onderzoek gepubliceerd waaruit positieve resultaten naar voren komen voor NF training. Waarschijnlijk komt dit voornamelijk door de kwaliteit van het placebo onderzoek dat er is: zeer kleine steekproeven of er werden geen gestandaardiseerde neurofeedbacktraining protocollen gebruikt. In een placebo gecontroleerd onderzoek van Perreau-Linck, Lessard, Levesque & Beauregard (2010) werden 40 sessie van sensorimotor rythm/ theta training vergeleken met 40 prerecorded sessions van de EEG activiteit van de auteur. Normaal gesproken hebben de hersengolven van de deelnemer effect op de feedback die het kind krijgt. Heeft het veranderingen in de goede richting dan krijgt het kind positieve feedback. In dit geval hadden veranderingen in hersenactiviteit van de deelnemer geen invloed op de feedback die de deelnemer kreeg. De EEG activiteit van de auteur werd namelijk gebruikt (afgespeeld) en het kind had daardoor geen invloed op de taak. Voor en na de trainingen werden de Conner s ouder beoordelingsschaal, neuropsychologische tests, executieve functie tests en een intelligentietest 13

afgenomen. De steekproef was zeer klein, negen deelnemers, waardoor het analyseren van de resultaten en trekken van conclusies met grote voorzichtigheid gedaan moet worden. Voor alle deelnemers, behalve één in de placebo groep, was er vooruitgang op ADHD symptomen volgens de ouders. Door de kleine steekproef kunnen specifieke neurofeedbacktraining effecten niet geëvalueerd worden. Het feit dat er in de placebo groep ook vooruitgang was suggereert dat er misschien andere factoren zoals motivatie of verwachtingen kunnen bijdragen aan de uitkomst van neurofeedbacktraining. Tenslotte is er in het eerder beschreven onderzoek van Sonuga-Barke et al. (2011) een meta-analyse gedaan over acht studies met in totaal 273 deelnemers. Uit deze analyse kwamen significante positieve effecten voor neurofeedbacktraining op ADHD symptomen naar voren. Wanneer echter alleen de vier studies met blinde beoordelaars werden meegenomen in de analyse waren de resultaten niet langer significant. Moderatoren van neurofeedbacktraining bij kinderen met ADHD Er is nog weinig onderzoek naar moderatoren van neurofeedbacktraining gedaan. Een toename in cortical negative variation (CNV) kan gezien worden als een neuroplastische verandering ten gevolge van SCP training. Dit is een bepaalde SCP die in kinderen met ADHD vaak verstoord lijkt te zijn. Gebleken is dat een hogere CNV voor de training samenhing met een betere klinische uitkomst van de training. Het is dus mogelijk dat baseline CNV niveau het effect van neurofeedbacktraining, SCP in dit geval, modereert (Gevensleben et al., 2013). Dit effect zal verder onderzocht moeten worden, maar wellicht is het verstandig het CNV niveau vooraf te meten om zo te bepalen of een bepaald kind veel profijt van een SCP interventie zal hebben. Voor theta/beta training bleek theta activiteit, op een EEG in rust, voor de training samen te hangen met klinische verbetering na de training. En voor SCP training bleek alpha activiteit voor de training samen te hangen met klinische vooruitgang na de training (Gevensleben et al., 2013). De theta of alpha activiteit zou dus een moderator kunnen zijn voor respectievelijk theta/beta en SCP training. De drie bovengenoemde moderatoren zijn echter nog niet uitgebreid onderzocht. 14

Mediatoren van neurofeedbacktraining bij kinderen met ADHD Het is bekend dat er gedurende het hele leven veranderingen in de neurale circuits in het brein plaatsvinden en er nieuwe neuronen bijkomen. Bij ADHD zien we dat, net als bij veel andere psychologische stoornissen, er in bepaalde delen van het brein (limbisch, frontostriatal en prefrontaal) sprake is van abnormaliteiten in neurale circuits. Succesvolle behandeling van dergelijke psychologische stoornissen gaan vaak samen met plastische veranderingen in het brein. Neurofeedbacktraining zou effectief kunnen zijn door het bevorderen van de kracht van synaptische verbindingen door het herhaaldelijk samen vuren van neuronen (Niv, 2013). Het is dus goed mogelijk dat neuroplasticiteit en het sterker worden van neurale circuits een werkzaam mechanisme van neurofeedbacktrainingen is. Dit is echter nog niet onderzocht. Het Default Mode Network (DMN) is een netwerk in het brein dat actief is gedurende intrinsieke activiteiten, dat wil zeggen tijdens spontane gedachten die onafhankelijk zijn van externe stimuli. DMN abnormaliteiten zijn gevonden bij Alzheimer, schizofrenie, autisme, depressie en ADHD wat suggereert dat dit netwerk bij gezonde personen een regulatieve functie heeft. Een aantal neurofeedbackspecialisten stelt dat neurofeedbacktraining DMN-activiteit reguleert wat de zelfregulerende capaciteiten van het brein zou vergroten en daarmee een positieve invloed zou hebben op symptomen van onder andere ADHD (Niv, 2013). In dit geval zou regulatie van DNM activiteit een mediator van Neurofeedback training zijn. Ook dit is nog niet met een mediatie toets onderzocht. Conclusie neurofeedbacktraining Voor neurofeedbacktraining zijn er al positieve resultaten gevonden in interventiestudies. Een groot voordeel van deze interventie zou zijn dat het een interventie is die invloed heeft op de hersenactiviteit zonder nieuwe elementen zoals medicatie of magnetische activiteit toe te voegen. Het brein leert meer adaptieve activiteit aan in plaats van afhankelijk te zijn van stimuli van buiten af (Niv, 2013). Over moderatoren en mediatoren van neurofeedbacktraining is nog niet veel bekend. Hier zal meer onderzoek naar gedaan moeten worden om de 15

interventie te optimaliseren en toe te kunnen passen bij kinderen die er daadwerkelijk profijt van zullen hebben. 4. Werkgeheugentraining Er is een sterke correlatie tussen problemen met het werkgeheugen en ADHD (Donk, Hiemstra-Beernink, Tjeen-Kalff & van der Leij, 2013). Gedacht wordt dat visuospatieel werkgeheugen de meest aangetaste executieve functie is bij ADHD (Martinussen et al., 2005 aangehaald in Dovis, Van der Oord, Wiers & Prins, 2012). Het werkgeheugen is een cognitief systeem dat sterk gerelateerd is aan directe aandacht en aan de mogelijkheden van een persoon om te redeneren met nieuwe informatie. Doordat het werkgeheugen een centrale rol speelt in algehele cognitie is er steeds meer onderzoek naar de mogelijkheden van het trainen van het werkgeheugen om brede cognitieve veranderingen te bewerkstelligen (Shipstead, Redick & Engle, 2012). In de meeste tot nu toe uitgevoerde studies naar werkgeheugentraining is gebruik gemaakt van de Cogmed Working Memory Training software. De Cogmed training bestaat uit een aantal simpele verbale en visuo-spatiele simple span werkgeheugentaakjes die worden aangeboden op de computer. De training duurt vijf weken met daarin vijf trainingsdagen. De training duurt ongeveer 45 minuten per dag. Cogmed is een adaptief programma waarbij de trial-to-trial prestaties bepalen hoe moeilijk de taak word. Zowel forward als backward recall worden geoefend (Shipstead, Redick & Engle, 2012). Cogmed RM is bedoeld voor kinderen tussen de zeven en 17 jaar oud. Daarnaast bestaat er ook een versie voor kinderen van drie tot zeven en een versie voor volwassenen. Effectiviteit van werkgeheugentraining op ADHD bij kinderen Klingberg et al. (2005), hebben Cogmed ontwikkeld om in deze studie de effectiviteit van een intensieve werkgeheugentraining te onderzoeken. Drieënvijftig kinderen tussen de zeven en 12 jaar met een diagnose ADHD namen deel aan de studie. Exclusie criteria waren gebruik van ADHD medicatie, comorbide ODD, ASS of depressie, toevallen, een motorische of perceptuele handicap, opleidingsniveau en sociaaleconomische status die het onwaarschijnlijk maakt dat de deelnemer de procedure zal volgen en afronden en acute medische aandoeningen. De kinderen 16

werden willekeurig toegewezen aan de Cogmed conditie of aan de controle conditie. De kinderen in de controle conditie werkten ook met het Cogmed programma, hier waren de oefeningen echter niet adaptief maar op een constant laag niveau. De belangrijkste uitkomstmaat was de span-board taak, een visuospatiele werkgeheugen taak die niet in de training voor kwam. Ook werden beoordelingschalen door ouders en leraren ingevuld en enkele andere executieve functie tests afgenomen. Werkgeheugen ging significant meer vooruit in de Cogmed conditie dan in de controle conditie. Ook verbeterde deze kinderen significant meer op de ouderbeoordelingen wat betreft ADHD symptomen. De groepen verschilden niet significant van elkaar op de leraren beoordeling. Tenslotte verbeterde kinderen uit de Cogmed conditie significant meer op responsinhibitie en complex redeneren. Deze verschillen waren nog steeds significant bij een follow-up na drie maanden. In een studie van Beck, Hanson, Puffenberger, Benninger & Benninger (2010) werd Cogmed RM, vergeleken met een wachtlijst controle conditie. Tweeënvijftig kinderen tussen de zeven en 17jaar met een diagnose ADHD deden mee. Voor de training, na de training en bij een 4 maanden follow-up vulden ouders en leraren vragenlijsten in over werkgeheugen, executief functioneren en ADHD symptomen. Ouderbeoordelingen lieten een significante verbetering in aandacht, aantal ADHD symptomen, initiatie, planning en organisatie en werkgeheugen zien. Leraarbeoordelingen lieten geen significante verbetering zien. In veel studies, zoals de hierboven beschreven studie van Beck et al., wordt vooruitgang slechts gemeten met vragenlijsten en of taakjes. De volgende studie maakt ook gebruik van directe gedragsobservatie om zo vast te kunnen stellen of de in de training geleerde vaardigheden ook generaliseren naar minder off-task gedrag. Aan deze studie van Green et al. (2012) met een gerandomiseerd dubbelblind placebo gecontroleerd design, namen 26 kinderen tussen de zeven en 14 jaar deel. In de experimentele conditie deden de deelnemers 90 trials van het adaptieve Cogmed programma per dag voor 25 dagen. Dit nam ongeveer 40 minuten per dag in beslag. In de placebo controle conditie was het computerprogramma waarmee de kinderen werkten niet adaptief. Met het Restricted Academic Situations Task (RAST) observatiesysteem werd off-task gedrag tijdens een schoolse taak gemeten. Hoe vaak kijkt kind weg van zijn blaadje, raakt het andere dingen die niet met de taak te maken hebben aan en dergelijke. Ook werd de Conner s ouder beoordelingsschaal ingevuld en werden werkgeheugen taakjes afgenomen. De werkgeheugentraining leidde tot een 17

significante afname in off-task gedrag en tot verbetering op de werkgeheugentaakjes. Op de ouderbeoordeling was er geen significant verschil tussen de groepen. Vrijwel alle studies naar werkgeheugentraining maken gebruik van de Cogmed software. Er zijn recentelijk echter ook andere programma s ontwikkeld voor het trainen van het werkgeheugen bij kinderen. Bijvoorbeeld Braingame Brian, dit is een executieve functie training waarbij een van de onderdelen die getraind wordt het werkgeheugen is, naast inhibitie en cognitieve flexibiliteit. Hierbij zijn spelelementen aan de training toegevoegd. Het kind, als hoofdpersoon Brian, lost allerlei problemen op in een spelwereld waarbij hij executieve functie taakjes uitvoert om zijn doel te bereiken (Prins et al., 2010). Er is een studie gedaan naar de effectiviteit van deze executieve functie (EF) training door van der Oord, Ponsioen, Geurts, ten Brink & Prins (2012). In deze studie werden 40 kinderen tussen de acht en 12 jaar met ADHD willekeurig toegewezen aan de EF conditie of een wachtlijst controle conditie. De training bestond uit 25 sessies van ongeveer 40 minuten. Geconcludeerd werd dat kinderen in de EF conditie na de training significant meer vooruitgang lieten zien op ouder- en leraarbeoordelingen van EF en ADHD gedrag dan de kinderen uit de wachtlijstconditie. Gesteld moet worden dat het hier om een executieve functie training gaat met meerdere elementen. Er kan niet zonder meer geconcludeerd worden dat de positieve resultaten (deels) aan de werkgeheugentraining toe te schrijven zijn. Kinderen met ADHD lijken een abnormale sensitiviteit voor beloningen te hebben waardoor sterkere motivatie nodig is om hen optimaal te doen presteren. Wanneer een werkgeheugentraining motivatie verbetert zal dit dus wellicht een positieve invloed op de uitkomst van de training hebben. Prins, Dovis, Ponsioen, ten Brink en van der Oord (2011) bestudeerden de voordelen van het toevoegen van spelelementen aan standaard werkgeheugentraining. Hierbij werd vooral gekeken of spelelementen motivatie en training prestaties zouden verbeteren. In dit onderzoek werden 51 kinderen tussen de zeven en 12 jaar willekeurig toegewezen aan een werkgeheugentraining met spelelementen of aan standaard werkgeheugentraining zonder spelelementen. Beiden groepen deden drie wekelijkse werkgeheugentraining sessies. Kinderen in de spelvorm conditie lieten meer motivatie zien, wat onder andere gemeten werd door de tijd die ze aan trainen besteedden. Ook hadden zij betere prestaties, meer reeksen gemaakt en minder fouten. Bovendien hadden zij op de nameting betere werkgeheugenscores op de werkgeheugen taakjes (Prins et al., 18

2011). Het lijkt dus voordelig om spelelementen toe te voegen aan werkgeheugentrainingen. Moderatoren van werkgeheugentraining voor ADHD bij kinderen Een mogelijke moderator bij werkgeheugentraining zou sekse kunnen zijn. Dit vooral in het geval van de werkgeheugentraining met spelelementen. Over het algemeen spelen jongens meer computer spelletjes en lijken hierin meer geïnteresseerd dan meisjes. In het eerder beschreven onderzoek van Prins et al. (2011) is aan de deelnemende kinderen gevraagd hoe leuk ze het vonden en is er gekeken naar hun motivatie. Meisjes leken echter niet minder gemotiveerd voor de training en er evenveel plezier aan te beleven als de jongens. Wel moet gesteld worden dat er in dit onderzoek maar zes meisjes in de spelconditie zaten. Daarom lijkt het verstandig in vervolgonderzoek te kijken of meisjes inderdaad even gemotiveerd zijn als jongens en dus ook evenveel aan de training hebben. Een andere moderator van werkgeheugentraining zou de werkgeheugen capaciteit aan het begin van de training kunnen zijn. Bij kinderen met ADHD die weinig werkgeheugen problemen hebben valt er wellicht ook niet veel verbetering op ADHD symptomen te behalen met een werkgeheugentraining. Dit zal waarschijnlijk een minderheid zijn aangezien de meeste kinderen met ADHD ook problemen met het werkgeheugen hebben (Donk et al., 2013). Wel zou het zo kunnen zijn dat kinderen met een slechter werkgeheugen meer vooruitgang kunnen boeken dan kinderen met een bijna normaal werkgeheugen waar dan sprake zou zijn van plafondeffecten. Dit is echter nog niet onderzocht. Mediatoren van werkgeheugentraining voor ADHD bij kinderen Een mogelijke manier waarop werkgeheugen training werkt is verandering in hersenactiviteit. Werkgeheugen training leidt tot een hogere activiteit in de prefrontale cortex (Olesen, Westerberg & Klingberg, 2003). Bij kinderen met ADHD ontwikkelt de prefrontale cortex later, dit is een gebied wat vaak verlaagde activiteit laat zien bij mensen met ADHD (Shaw et al., 2007). Wellicht is verhoging van activiteit in de prefrontale cortex dus een mediator van werkgeheugentraining. Dit zou onderzocht moeten worden aan de hand van een mediatie toets Verder hebben kinderen met ADHD ook problemen met werkgeheugentaken door motivatie problemen. Kinderen met ADHD hebben sterkere bekrachtiging nodig 19

om optimaal te presteren dan kinderen zonder ADHD. Een werkzame component uit de werkgeheugentraining zou verhoogde motivatie kunnen zijn. Vooral in werkgeheugentrainingen in spelvorm, zoals Braingame Brian (Prins et al., 2010), wordt veel aandacht besteed aan het bekrachtigen en motiveren van deelnemers. Wellicht is verhoogde motivatie, door de uitdagende leuke training, een werkzaam mechanisme van de training. Conclusie werkgeheugentraining bij kinderen met ADHD Werkgeheugentraining is een veelbelovende interventie voor kinderen met ADHD. Bij deze training wordt het werkgeheugen verbeterd zonder dat het kind afhankelijk blijft van stimuli van buiten af zoals bij medicatie. De lange termijn effecten van werkgeheugentraining moeten nog goed onderzocht worden. Mochten de effecten ook op langere termijn, een jaar of twee à drie, standhouden is dat nog een groot voordeel tegenover medicatie. Bij medicatie verdwijnen de effecten meteen na het stoppen met de medicatie. Daarnaast lijken de effecten na twee à drie jaar ook vaak te verdwijnen ook al gebruikt men de medicatie nog steeds (Jenssen et al., 2007). Werkgeheugentraining lijkt ook een manier om schoolprestaties bij kinderen met ADHD indirect te verbeteren aangezien de training ook effect heeft op het verminderen van off-task gedrag (Green et al., 2012). Hier zou nog meer onderzoek naar gedaan moeten worden. Schoolprestaties van kinderen met ADHD zijn vaak minder omdat ze veel off-task gedrag vertonen. Dat werkgeheugentraining dit gedrag helpt verminderen pakt dus een belangrijk probleem van ADHD aan. Werkgeheugentraining met spelelementen lijkt een nog positievere invloed te hebben dan standaard werkgeheugentraining. Dit wellicht doordat het helpt de motivatie problemen van kinderen met ADHD te verminderen. Aangezien deze vorm van werkgeheugentraining nog heel recent is, is het verstandig hier meer onderzoek naar te doen. Wellicht blijkt dan dat het effectiever is om trainingen in spelvorm toe te gaan passen. Ook bij werkgeheugentraining is er nog nauwelijks tot geen onderzoek gedaan naar moderatoren en mediatoren. Om goed te kunnen bepalen voor wie deze interventie geschikt is en welke componenten van de training effectief zijn zal hierin vervolgonderzoek aandacht aan moeten worden besteed. 20

5. Conclusie & Discussie In deze these zijn drie verschillende nieuwe interventies voor het behandelen van ADHD bekeken. Aangezien het onderzoek naar deze interventies nog vrij recent is zijn er een aantal aandachtspunten waar in het vervolg rekening mee gehouden dient te worden. Bij dieet interventies, neurofeedbacktraining en werkgeheugentraining onderzoek heeft de verwachting van de beoordelaars mogelijk invloed gehad op de gevonden uitkomsten. Wanneer men in de meta-analyse van Sonuga-Barke et al. (2013) alleen de studies met blinde beoordeelaars meenam werden er kleinere effecten gevonden die zelfs net niet meer significant waren voor dieetinterventies en neurofeedbacktraining. Ook bij werkgeheugentraining waren de beoordeelaars vaak niet blind voor de conditie waarin het kind zat. Het is dus verstandig om in vervolgonderzoek te werken met objectieve maten en blinde beoordelaars. Voor alle drie de onderzochte interventies zijn er nog een aantal aandachtspunten. Naar moderatoren en mediatoren voor dieet interventies is nog nauwelijks onderzoek gedaan. Omdat dieet interventies, voornamelijk een restrictie dieet, erg zwaar kunnen zijn om te volgen is het verstandig om in vervolgonderzoek meer aandacht te besteden aan voor welk kind een dergelijke interventie het meest effectief is. Zodat er vooraf beter bepaald kan worden wat voor een interventie voor een kind geschikt is. Men zou kunnen onderzoeken of sensitiviteit voor voeding en bepaalde ouderkenmerken het behandeleffect daadwerkelijk modereren. Daarnaast is het van belang te onderzoeken wat de werkzame mechanismen. Zo kan men alleen die componenten toe passen die daadwerkelijk effectief zijn en de interventie hiermee wellicht minder intensief maken zonder af te doen aan effectiviteit. Bij neurofeedbacktraining zullen de lange termijn effecten goed onderzocht moeten worden. Huidige studies beschrijven wel follow-up resultaten na een aantal maanden maar over de echt lange termijn van bijvoorbeeld een aantal jaar is nog niets bekend. Er is ook nog nauwelijks iets bekend over moderatoren en mediatoren bij neurofeedbacktraining. Aangezien neurofeedbacktraining vrij intensief van aard is, vaak wel 40 sessies. Is het van belang om te onderzoeken voor wie deze interventies vooral geschikt zijn en 21

voor wie niet of minder. Inzicht in de werkzame mechanismen zou helpen bij het verder ontwikkelen en verbeteren van deze interventie. Bij onderzoek naar werkgeheugentraining worden er in de meeste onderzoeken slechts één of enkele werkgeheugentaakjes gebruikt. Dit is erg weinig om een goed beeld van het werkgeheugen van een kind te krijgen. Daarnaast is het belangrijk om uitkomstmaten te gebruiken die niet in de training zijn gebruikt om vast te kunnen stellen of er niet slechts sprake is van taak specifiek leren maar ook van generalisatie (Shipstead, Redick & Engle, 2012). Er zijn in deze these een aantal mogelijke moderatoren en mediatoren van werkgeheugentraining aangedragen zoals sekse en motivatie. Hier zal in vervolgonderzoek nog meer aandacht aan moeten worden besteed om hier inzicht in te krijgen. Dieetinterventies, neurofeedbacktraining en werkgeheugentraining lijken alle veelbelovende interventies voor de behandeling van ADHD. Het lijkt waarschijnlijk dat voor een deel van de kinderen met ADHD één van deze interventies te verkiezen valt boven de nu zo gebruikelijke medicatie interventie. Dit voornamelijk aangezien medicatie geen blijvende, structurele veranderingen teweegbrengt en de positieve effecten van medicatie verdwijnen zodra men stopt met de medicatie. Ook lijkt medicatie op de lange termijn niet effectief. Daarnaast zijn de in de inleiding genoemde bijwerkingen van medicatie serieus waardoor het vermijden van medicatie indien mogelijk verstandig lijkt. Ook al lijken de drie in dit literatuuroverzicht uitgelichte interventies veelbelovend zijn ze nog niet zo goed onderzocht dat er uitsluitsel over hun effectiviteit te geven valt. Er is nog zorgwekkend weinig onderzoek gedaan naar mogelijke moderators en mediators van deze drie interventies. Dergelijk onderzoek is van het hoogste belang om meer inzicht te krijgen in welke interventie het meest geschikt is voor welk kind. Er zal namelijk nooit de ideale interventie gevonden worden voor elk kind met ADHD in plaats daarvan zal gekeken moeten worden welke interventie past bij welk kind in welke situatie. Inzicht in de werkzame mechanismen van deze interventies is van belang om deze interventies verder te ontwikkelen en te verbeteren. Om ze zo in te kunnen zetten dat ze zo tijd en kosten effectief mogelijk zijn. 22

Literatuurlijst Bakhshayesh, A. R., Hänsch, S., Wyschkon, A., Rezai, M. J., & Esser, G. (2011). Neurofeedback in ADHD: a single-blind randomized controlled trial. European Child and Adolescent Psychiatry, 20, 481-491. Beck, S. J., Hanson, C. A., Puffenberger, S. S., Benninger, K. L., & Benninger, W. B. (2010). A controlled trial of working memory training for children and adolescents with ADHD. Journal of Clinical Child and Adolescent Psychology, 39, 825-836. Donk van der, M. L. A., Hiemstra-Beernink, A. C., Tjeen-Kalff, A. C., Leij van der, A. V., & Lindauer, R. J. L. (2013). Interventions to improve executive functioning and working memory in school-aged children with AD(H)D: a randomized controlled trial and stepped-care approach. BMC Psychiatery, 13, 23. Dovis, S., Oord van der, S., Wiers, R. W., & Prins, P. J. M. (2012). Can motivation normalize working memory and task persistence in children with attentiondeficit/hyperactivity disorder? The effects of money and computer-gaming. Journal of Abnormal Child Psychology, 40, 669-681. Dovis, S., Oord van der, S., Wiers, R. W., & Prins, P. J. M. (2013). What part of working memory is not working in ADHD? Short-term memory, the central executive and effects of reinforcement. Journal of Abnormal Chils Psychology (published in advance online, opgehaald van http://link.springer.com/article/10.1007%2fs10802-013-9729-9 op 10-05- 2013). Duric, N. S., Assmus, J., Gundersen, D., & Elgen, I. (2012). Neurofeedback for the treatment of children and adolescents with ADHD: a randomized and controlled clinical trial using parental reports. BMC Psychiatery, 12, 107.?? Foolen, N. Wat werkt bij jeugdigen met ADHD. (2013). Opgehaald 2 mei 2013, van http://www.nji.nl/nji/dossierdownloads/watwerkt_adhd.pdf Frazier, P. A., Tix, A. P., & Barron, K. E. (2004). Testing moderator and mediator effects in counseling psychology research. Journal of Counseling Psychology, 51, 115-134. Gevensleben, H., Holl, B., Albrecht, B., Schlamp, D., Kratz, O., Studer, P. et al. 23

(2010). Neurofeedback training in children with ADHD: 6-month follow-up of a randomized controlled trial. European Child and Adolescent Psychiatry, 19, 715-724. Gevensleben, H., Kleemeyer, M., Rothenberger, L. G., Studer, P., Flaig-Röhr, A., Moll, G. H. et al. (2013). Neurofeedback in ADHD: Further pieces of the puzzle. Brain Topography online nog goed naar verwijzen Graham, J., Banaschewski, T., Buitelaar, J., Coghill, D., Danckaerts, M., Dittmann, R. W., et al. (2011). European guidelines on managing adverse effects of medication for ADHD. European Child and Adolescent Psychiatry, 20, 17-37. Green, C. T., Long, D. L., Green, D., Iosif, A. M., Dixon, J. F., Miller, M. R., et al. (2012). Will working memory training generalize to improve off-task behavior in children with attention-deficit/hyperactivity disorder? Neurotherapeutics, 9, 639-648. Jensen, P. S., Arnold, E., Swanson, J. M., Vitielo, B., Abikoff, H. B., Greenhill, L. L. et al. (2007). 3-Year follow-up of the NIMH MTA study. Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, 46, 989-1002. Klingberg, T., Fernell, E., Olesen, P. J., Johnson, M., Gustafsson, P., Dahlström, K., et al. (2005). Computerized training of working memory in children with ADHD: A randomized, controlled trial. Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, 44(2), 177-186. Nigg, J. T., Lewis, K., Edinger, T., & Falk, M. (2012). Meta-analysis of attention deficit/hyperactivity disorder or attention deficit/hyperactivity disorder symptoms, restriction diet, and synthetic food color additives. Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, 5, 86-97. Niv, S. (2013). Clinical efficacy and potential mechanisms of neurofeedback. Personality and Individual Differences, 54, 676-686. Olesen, P. J., Westerberg, H., & Klingberg, T. (2003). Increased prefrontal and parietal activity after training of working memory. Nature Neuroscience, 7, 75-79. Oord van der, S., Ponsioen, A. J. G. B., Geurts, H. M., Brink ten, E. L., & Prins, P. J. M. (2012). A pilot study of the efficacy of computerized executive functioning remediation training with game elements for children with ADHD in an outpatient setting: Outcome on parent- and teacher- rated executive 24