Richtlijn voor behandeling van patiënten na Out-of-Hospital Cardiac Arrest op basis van. ventrikel fibrilleren met therapeutische milde hypothermie

Richtlijn voor behandeling van patiënten na Out-of-Hospital Cardiac Arrest op basis van ventrikel fibrilleren met therapeutische milde hypothermie J.C. Diephuis en de NVIC Commissie Richtlijnontwikkeling Dr. J.C. Diephuis, anesthesioloog Afdeling Cardioanesthesiologie UMC Utrecht Postbus 85500 3508 GA Utrecht Tel :030-2506714 (*1755) E-mail: J.C.Diephuis@anest.azu.nl

Samenvatting De prognose na Out-of-Hospital Cardiac Arrest (OHCA) is slecht. Slechts 25% van de slachtoffers bereikt het ziekenhuis en ongeveer 7 % kan in goede conditie uit het ziekenhuis worden ontslagen. Deze slechte uitkomst wordt veroorzaakt door het falen van de initiële resuscitatiepoging en door de hypoxische cerebrale schade bij patiënten, bij wie initieel wel herstel van circulatie wordt bereikt. Opvallend is het verschil tussen de uitkomst van dier-experimentele studies en humane studies: dierexperimentele studies laten al vanaf het begin van de jaren negentig neuroprotectieve effecten zien van milde hypothermie en geïnduceerde arteriële hypertensie. Pas sinds kort tonen twee prospectieve gerandomiseerde studies bij patiënten na OHCA (1,2) voor het eerst aan, dat milde hypothermie een gunstig effect heeft op korte termijn overleving na OHCA. Deze twee studies leveren bewijs op niveau A voor het toepassen van milde hypothermie (32 34 C) gedurende 12 24 uur. Milde hypothermie wordt in deze studies bereikt door middel van externe koeling met beademing, sedatie en spierverslapping tijdens de hypotherme fase. Methodologische kanttekeningen. Paradis noemt in een overzichtsartikel (3) een aantal redenen, waarom humane studies steeds weer de sombere uitkomst na OHCA bevestigen. Ten eerste is OHCA groep geen homogene entiteit. De arrestduur is een van de belangrijkste factoren die de overleving tot ontslag uit het ziekenhuis bepaalt. Omdat deze overleving in de meeste studies erg laag is (zie tabel 1), zullen onderzoekers grote aantallen patiënten includeren teneinde voldoende statistische power te verkrijgen om het effect van een interventie te kunnen aantonen. Er bestaat dus de neiging om zowel patiënten met een a-priori goede uitkomstverwachting (korte arrest duur, bevestigd door getuigen en reanimatie door omstanders) als patiënten met een a-priori slechte uitkomstverwachting (onbekende arrest duur) in studies te includeren. Het gevolg van het includeren van deze beide groepen is een verdunning van het effect van de interventie (beide groepen komen in beide armen van de studie) en het resultaat is derhalve een studie met een negatief resultaat. De studie van Gueugniaud waarin 3327 patiënten werden gerandomiseerd tussen een hoge en lage dosering adrenaline en waarvan geen positief effect kon worden aangetoond, is daarvan een goed voorbeeld (4). Verder is het onderscheid tussen cardiale en niet-cardiale oorzaken van het arrest van belang: indien de verhoudingen daarvan in het te bestuderen cohort niet vergelijkbaar zijn, dan zal ook de uitkomst moeilijk vergelijkbaar zijn. De Utstein stijl van rapporteren (5), waarbij op systematische wijze de belangrijke kenmerken van het OHCA gedocumenteerd worden, maakt het beter mogelijk om diverse studies met elkaar te vergelijken en post-hoc analyses te doen op subgroepen, maar het voorkomt niet dat verschillen in het ziekenhuis genomen beslissingen aanzienlijke effecten kunnen hebben op de overleving (6). Een nihilistische attitude van behandelaars in het ziekenhuis ten aanzien van de uitkomst (die het gevolg is van studies met een negatief resultaat) werkt als een self fullfilling prophecy en zal het resultaat 2

voor de individuele patiënt en voor de studie negatief beïnvloeden. Paradis stelt dan ook terecht dat de medische zorg in het ziekenhuis gedetailleerd beschreven moet worden in het studieprotocol en dat daaruit moet blijken dat de behandelaars een zo optimaal mogelijk resultaat willen behalen. Een goed voorbeeld hiervan is de studie (7) die voorafging aan de Oostenrijkse hypothermie. Paradis wijst er verder op dat het ontwerp van de humane interventiestudies vaak afwijkt van het ontwerp van de oorspronkelijke laboratoriumstudies. Als voorbeeld dient weer de adrenalinestudie (4) waar de toediening van de studiemedicatie plaats vond na een aanzienlijke langere arrest duur dan in de laboratoriumsetting, waar zelden een langere arrestduur dan 15 minuten aangetroffen wordt. Epidemiologie In de Amsterdam Resuscitation Study (ARREST) (8), uitgevoerd tussen 1995 en 1997, bedraagt de overleving tot ontslag uit het ziekenhuis 9%. Dit percentage komt goed overeen (zie tabel 1) met resultaten uit andere westerse steden (9-16), waar de bijdrage van resuscitatie door omstanders, de organisatie van ambulance diensten, en de medische zorg in het ziekenhuis waarschijnlijk van vergelijkbare kwaliteit is. Deze chain of survival (17) of onderdelen daarvan is onderwerp van meerdere studies geweest, waarbij de achterliggende gedachte is dat de ketting zo sterk is als zijn zwakste schakel. Holmberg (18) bestudeert het effect van de eerste schakel, de omstander. Cardiopulmonale resuscitatie (CPR) door omstanders van wie 56% leken waren, vond in deze studie plaats bij 36% van de 9877 patiënten in een periode van 5 jaar. De odds ratio voor de 1-maands overleving bedroeg 2,5 (95% CI: 1,9 3,1) als patiënten door omstanders gereanimeerd werden. De overall overleving was 4,3 %. Evenals in de Amsterdamse studie hebben patiënten die door omstanders gereanimeerd werden vaker ventrikelfibrilleren (VF) dan patiënten die niet door omstanders gereanimeerd werden (vaker asystolie). In beide studies wordt verondersteld dat reanimatie door omstanders voorkomt dat het prognostisch gunstige VF overgaat in het veel ongunstiger asystolie. De volgende schakel in de chain of survival is de ambulance dienst. Uit de Amsterdamse studie blijkt de ambulanceaankomst tijd (in de meeste studies wordt het tijdsinterval tussen de telefonische ontvangst van de melding en het eerste ECG genoteerd) voor overlevenden significant korter is dan voor niet-overlevenden. Holmberg (18) rapporteert dat de odds ratio voor overleving 0,86 (CI: 0,83-0,88) bedraagt per minuut dat het interval tussen melding en eerste ECG langer wordt. Indien dit interval < 8 minuten bedraagt is de overleving na 1 maand 6,3% tegenover 2,1% bij een groter tijdsinterval. Holmberg rapporteert in een andere studie (19) over dezelfde patiënten groep, dat VF in OHCA patiënten met een cardiale origine, het meest voorkomende ritme is. Dit ritme zal, zolang CPR wordt toegepast, niet snel overgaan in asystolie. De overlevingskans daalt wel snel met het groter worden van het tijdsinterval tussen collaps en de eerste defibrillatie poging: in OHCA patiënten met een zeer kort tijdsinterval tussen collaps en de eerste defibrillatie bedraagt de overleving 3

bijna 50%, terwijl de overleving bij patiënten in VF, ondanks CPR, na een delay van 14 minuten vrijwel nihil is. Daarnaast blijft het positieve effect van VF als initieel ritme op de overleving bestaan. Bij OHCA patienten die gevonden werden met asystolie was de overleving 1,6% tegenover 9,5% bij VF als initieel ritme. Tabel 1 Cohort** Opgenomen in Overleving bij ontslag 1 jaars overleving ziekenhuis *Ljubljana (16) 337 78 (23,0%) 19 (5,6%) 10/19 (53%) Singapore (15) 115 20 (17,4%) 4 (3,5%) nr *Amsterdam (8) 1046 299 (28,6%) 134 (12,8%) 81/84 (96%)***** *Noord Italië (10) 344 60 (17,4%) 23 (6,7%) 11/23 (48%) *Copenhagen (13) 703 181 (25,7%) 82 (11,7%) 64/82 (78%) Australië (9) 1293 308 (23,8%)*** 113 (8,7%) 75/85 (90%)**** *Bonn (11) 464 185 (39,9%) 74 (15,9%) 50/74 (68%) *Wenen (12) 249 109 (43,8) 27 (10,8%) nr *Glamorgan (14) 712 57 (8%) 24 (3,4%) nr Totaal 5263 1297 (24,6%) 482 (9,2%) 281/348 (80,8%) * Rapportage in de Utstein stijl. **Uit de Utstein opmaak is als cohort genomen het aantal OHCA patiënten, met een cardiale origine van het arrest, wel of niet witnessed, wel of geen reanimatie door omstanders.. *** Het aantal patiënten waarbij er sprake is van terugkeer van circulatie; opname data zijn niet vermeld. **** 1 jaars overleving alleen bekend van 85 overlevenden van een door omstanders waargenomen arrest. ***** 6-maands overleving. nr = not reported De negen studies in tabel 1 betreffen in totaal 5263 patiënten na een OHCA van cardiale origine. Het arrest is niet in alle gevallen waargenomen door een omstander en CPR is ook niet altijd door een leken-omstander gestart. Van deze patiënten bereikt ongeveer 25% de Eerste Hulp afdeling van het ziekenhuis en verlaat slechts 9 % het ziekenhuis. Het is de vraag is of dit gegeven in positieve zin beïnvloedbaar is. Het effect van de behandeling in het ziekenhuis op de overleving is moeilijk in te schatten, aangezien er geen studies zijn die, vergelijkbaar met de in de tabel 1 genoemde studies, zich uitstrekken over ICU of ziekenhuisvariabelen. Het is daarom te betreuren, dat de Utstein stijl ophoudt bij de deur van de Eerste Hulp afdeling. Niemann (6) laat het effect van do-not resuscitate (DNR) beslissingen op de uitkomst zien: indien DNR patienten in de uitkomst statistiek worden betrokken daalt het overlevingspercentage met 15% van 6,1 naar 5,3 %. Van alle DNR beslissingen wordt 68% in de eerste 24 uur genomen. Ongeveer 30% van deze DNR patiënten hebben post-arrest variabelen die een goede outcome voorspellen. De auteur merkt op dat het er op lijkt dat, zelfs in zijn eigen ziekenhuis, dergelijke beslissingen te vroeg worden genomen, aangezien het wakker worden na OHCA en succesvolle resuscitatie gemiddeld 2,7 dagen duurt (19). Dit bewijst overigens niet dat, indien er geen DNR beslissingen genomen zouden zijn, de uitkomst beter zou zijn geweest. Het 4

demonstreert slechts dat vele behandelaars menen dat comateuze patiënten na OHCA irreversibel cerebraal beschadigd zijn en dat verdere, vaak dure, behandelingen in het ziekenhuis niet tot een beter resultaat zullen leiden. De neurologische uitkomst van overlevenden na OHCA wordt in drie van de in tabel 1 genoemde studies gerapporteerd (tabel 2). De uitkomst wordt geclassificeerd volgens de Cerebral Performance Category (CPC 1 t/m CPC 5) waarbij CPC 1 = geen neurologische schade, CPC 2 = milde neurologische schade, CPC 3 = ernstige neurologische schade, CPC 4 = vegetatief en CPC 5 = hersendood of dood. Meer dan 75% van de patiënten die het ziekenhuis verlaten, verkeren in een goede neurologische conditie (CPC 1-2). Helaas wordt in geen van de studies genoemd of de doodsoorzaak van de gemiddeld 15 % van alle OHCA patiënten, die tijdens de ziekenhuis opname overlijden, primair cardiaal dan wel cerebraal is. Tabel 2 Survivors CPC 1 CPC 2 CPC 3 CPC 4 n n (%) n (%) N (%) n (%) Bonn 74 34 (46) 22 (30) 9 (12) 9 (12) Amsterdam 84 47 (56) 21 (25) 14 (17) 2 (2) Ljubljana 19 10 (53) 2 (22) 5 (26) 2 (22) Totaal 177 91 (51) 45 (25) 28 (16) 13 (7) CPC = Cerebral Performance Category; CPC 1 = geen neurologisch deficit, CPC2 = mild neurologisch deficit, CPC 3 = ernstig neurologisch deficit, CPC 4 = vegetatieve toestand Bulut (21) bestudeert 72 patiënten na succesvolle out-of hospital resuscitatie, waarvan 37 patiënten voldeden aan de diagnose van een acuut myocard infarct. Acute percutane transluminale angioplastiek (PTCA) werd bij 10 patiënten verricht, thrombolyse bij 7 patiënten en 20 patiënten kregen geen specifieke behandeling van het myocardinfarct. De mortaliteit tussen deze drie groepen bleek onderling niet significant te verschillen en kon geheel worden toegeschreven aan een slechte neurologische score. Thrombolyse ging niet gepaard met bloedingcomplicaties. De auteur meent dat PTCA en thrombolyse gereserveerd moet blijven voor patiënten met een goede prognose. Engdahl (22) vergelijkt de ziekenhuisoverleving tussen OHCA patiënten in Göteborg, die naar twee verschillende ziekenhuizen worden gebracht: uit de periode 1980 1996 worden 579 patienten aangeboden aan het universiteitsziekenhuis en 459 aan het stadsziekenhuis in Göteborg. Beide groepen werden in de pre-hospitaal fase door dezelfde ambulancedienst behandeld. In het universiteitsziekenhuis ondergingen patiënten met een goede neurologische status (CPC 1-2) significant vaker een cardiaal onderzoek of interventie dan in het stadsziekenhuis. De ziekenhuismortaliteit en de mortaliteit na 30 en 90 dagen zijn significant lager in de groep patiënten uit het universiteits ziekenhuis, ook wanneer gecorrigeerd wordt voor premorbide en arrest gerelateerde 5

variabelen. De auteur suggereert, dat de medische zorg in het ziekenhuis (cardiaal onderzoek of interventie) van invloed zou kunnen zijn op de uitkomst. Een multivariate analyse waarbij het al of niet verrichten van een cardiaal onderzoek/interventie als afhankelijke variabele op overleving in het model aanwezig is, ontbreekt helaas. Enerzijds lijkt het verschil van de ziekenhuismortaliteit tussen beide ziekenhuizen goed verklaarbaar uit de betere neurologische scores in het universiteitsziekenhuis (CPC 1-2 bij 30% in het universiteitsziekenhuis versus 24% in het stadsziekenhuis). Anderzijds pleit het verschil in uitkomst op langere termijn voor een positief effect van cardiaal onderzoek/interventie. Vermeldenswaard is dat ook in deze studie geen bloedingcomplicaties gevonden worden van thrombolyse. Voipio (23) bestudeert het effect van thrombolyse direct na herstel van circulatie (dus in de pre-hospitaal fase) bij OHCA patiënten met een myocardinfarct als vermoedelijke origine voor het arrest. De overleving in het ziekenhuis bij patiënten met een door omstanders waargenomen arrest van cardiale origine en VF als initieel ritme was 55% tegenover 32,5% in een historische controle groep bij patiënten met dezelfde karakteristieken. Deze auteur suggereert eveneens dat de verbeterde resultaten waarschijnlijk zijn toe te schrijven aan de thrombolyse. In deze studie worden bij 3% van de patiënten wel ernstige bloedingcomplicaties gerapporteerd. Ook Bottiger (24) komt in een prospectieve studie bij OHCA patienten, waar ter plekke thrombolyse werd toegepast tot dezelfde conclusie. Bottiger meldt dat er geen bloedingscomplicaties gevonden werden als gevolg van thrombolyse. Graves (25) rapporteert de functionele status, morbiditeit en mortaliteit bij 3754 patiënten na OHCA in Göteborg met een langdurige follow-up (5-10 jaar): 22% van deze patiënten werden opgenomen in het ziekenhuis en 9% kon worden ontslagen uit het ziekenhuis. Na 1 jaar scoorde 53% van de patiënten die werden ontslagen CPC=1, 21% scoorde CPC=2, 24% CPC=3 en 2% bevond zich in CPC=4. Deze data komen goed overeen met de in tabel 2 genoemde CPC scores. De auteur rapporteert dat de neurologische status na ontslag nauwelijks verslechtert en meestal een verbeterende tendens laat zien in het eerste jaar. In de totale follow-up periode wordt 81% van de patienten weer opgenomen, waarvan 42% vanwege een cardiale reden, 16% vanwege een recidief OHCA en 19% vanwege een myocardinfarct. Voorspelling van slechte neurologische uitkomst na OHCA is van groot klinisch belang: de beslissing om van verdere behandeling af te zien kan alleen gerechtvaardigd zijn indien het neurologisch onderzoek geen fout-positieve uitslagen geeft (test voorspelt slechte uitkomst, maar er treedt toch herstel op). Zandbergen (26) verricht een systematische analyse naar de voorspellende waarde voor slechte uitkomst (dood of vegetatieve toestand) van vroeg neurologisch en neurofysiologisch onderzoek. Alleen de afwezigheid van de N 20 response bij SSEP onderzoek in de eerste week, een afwezige motorische response op een pijnprikkel en een afwezige pupilreacties op licht op de derde dag na OHCA, voorspelt met 100% specificiteit een slechte uitkomst. Deze resultaten zijn niet alleen van belang voor het nemen van beslissingen omtrent het al dan niet verder behandelen, maar geven ook een indruk over het tijdsinterval waarin therapie theoretisch nog 6

zinvol is. Uit dezelfde studie van Zandbergen blijkt bijvoorbeeld dat de specificiteit van eerder verricht neurologisch onderzoek (vanaf dag van opname tot dag 3) varieert van 29 % - 100%. Jorgensen (27) onderzoekt het herstel van neurologische functies (reflexen en hogere functies) bij 111 patiënten, waar observaties konden worden verricht vanaf het begin van de resuscitatie poging bij inhospital arrests. Terugkeer van reflexen treedt in beide groepen op volgens een vast patroon: eerst de pupilreacties op licht, vervolgens hoest en slikreflexen en daarna de ciliospinaal reflex (wimperreflex). De auteur postuleert dat het terugkeren van dit reflexpatroon en de snelheid waarmee dit gebeurt een reflectie is van het vermogen van overige delen van het brein om te herstellen. Indien de reflexen onvolledig of te langzaam terugkeren, zal het bewustzijn niet terugkeren. Reflexonderzoek tussen 10 en 60 minuten na de start van de resuscitatie kon met een sensitiviteit en, belangrijker, specificiteit van meer dan 80% differentiëren tussen patiënten waarbij wel of geen herstel van bewustzijn zal optreden. Deze data suggereren enerzijds dat een belangrijk deel, maar niet 100%, van de cerebrale schade reeds irreversibel is zeer vroeg na of tijdens de resuscitatie, maar anderzijds dat er in de periode vanaf direct na terugkeer van spontane circulatie tot en met 3 dagen theoretisch nog beïnvloeding van de uitkomst mogelijk is. Naast de evidente neurologische morbiditeit na OHCA worden cognitieve stoornissen gemeld (28-30). Grubb (29) constateert bij meer dan éénderde van de patiënten na OHCA een geheugenstoornis. Dezelfde groep (30) constateert in een follow-up studie dat deze cognitieve stoornissen een permanent karakter hebben en zo ernstig zijn dat het dagelijks leven daardoor belemmerd wordt. Het is niet ondenkbaar dat deze minder spectaculaire maar belangrijke stoornissen door een optimale neuroprotectieve behandeling in gunstige zin beïnvloedbaar zijn, gezien het karakter van de stoornissen, die goed passen bij een non-selective brain injury. Dier-experimenteel bewijs voor de neuro- protectieve effecten van milde hypothermie na resuscitatie Het gebruik van (diepe) hypothermie ter preventie van neurologische schade is bij hartchirurgie al lang bekend. De effectiviteit van milde hypothermie is pas sinds begin negentiger jaren onderwerp van dierexperimenteel onderzoek. De onderzoeksgroep van Safar in Pittsburgh heeft veel werk verricht op dit gebied. Het dierexperimenteel onderzoek naar de neuro-protectieve effecten van milde hypothermie richt zich op drie vormen van hersenbeschadiging: na circulatoir arrest, na een locale onderbreking van de cerebrale circulatie, zoals na cerebrovasculair accident en na traumatisch hersenletsel. Bij de eerste dierexperimentele studies werd hypothermie toegepast voorafgaande, tijdens en direct na het arrest. Milde hypothermie (31-33), in tegenstelling tot diepe hypothermie (34), resulteerde consistent in een verbeterde functionele en morfologische neurologische uitkomst. Echter, bij een uitstel van 15 minuten voor het initiëren van milde hypothermie (gedurende 1 uur) na het herstel van normotherme circulatie, is er geen positief effect van milde hypothermie meer aan te tonen (35). Daarentegen, een uitstel van 6 uur voor het initiëren van milde hypothermie gedurende een langere periode (6 uur) bij een model van neonatale asfyxie (36) resulteert in kleinere infarctvolumes 7

dan wanneer hypothermie sneller wordt toegepast. Ook in focale cerebrale ischemie modellen (occlusie van de arteria cerebri media) wordt een protectief effect van uitgestelde milde hypothermie aangetoond (37,38). De reden voor deze schijnbaar tegengestelde resultaten is niet opgehelderd, maar moet waarschijnlijk gezocht worden in het zogenaamde post-resuscitatie syndroom. Dit syndroom bestaat uit hemodynamische instabiliteit na herstel van circulatie (39), gepaard gaande met voorbijgaande leverfunctie stoornissen, diffuse intravasale stolling en bacteriëmie (40). De mate van hemodynamische instabiliteit correleert met de neurologische schade (39). Regionale cerebrale bloed flow (CBF) studies met Xenon-CT technieken (41, 42) laten na herstel van spontane circulatie een korte initiële fase van cerebrale hyperemie zien (15 minuten), gevolgd door een meerdere uren durende periode van verminderde globale CBF. Tijdens deze post-resuscitatie fase bestaat er een sterk heterogeen bloedflow patroon waarbij gebieden van zeer lage flow worden afgewisseld door gebieden met hyperemie, die bovendien ook in de tijd nog wisselen. De globale CBF is niet gematched met de cerebrale O 2 consumptie, die na enkele uren wel weer op baseline niveau is. De resultaten van cerebrale autoregulatie studies bij honden (43) en bij patiënten na OHCA (44,45) laten zien dat de CBF in de post-resuscitatie fase sterk bloeddruk afhankelijk is. Deze bevinding is een verdere ondersteuning voor de hypothese, dat de systemische hemodynamische en metabole ontregeling in de post-resuscitatie fase gepaard gaat met een verstoorde cerebrale hemodynamiek. De hypothese dat cerebrale hypoperfusie ongedaan zou kunnen worden gemaakt door middel van CBF bevorderende therapie (het verhogen van de arteriële bloeddruk, hemodilutie en vermijden van hypocapnie) wordt bestudeerd in een tweetal studies (46,47). De conclusie van deze studies is dat hypertensie, maar niet hemodilutie, het cerebrale O 2 aanbod en de regionale cerebrale hypoperfusie doet normaliseren en de neurologische uitkomst bij honden verbetert. Milde hypothermie alleen heeft geen effect op cerebrale hypoperfusie (48) en verbetert ook de mismatch tussen cerebrale O 2 aanbod en -consumptie niet. (49). Hypothermie vermindert wel de accumulatie van lipide peroxidatie producten (50) en het vrijkomen van excitatoire aminozuren (51,52). Het ligt dus voor de hand om beide behandelingsmodaliteiten (CBF bevorderende therapie en milde hypothermie) te combineren in de post-resuscitatie fase, die zich niet beperkt tot 1 uur na herstel van de circulatie, maar meerdere uren aanhoudt. Op grond van deze overwegingen verricht Safar een dier-experimentele studie (53) waarbij de controlegroep na een arrestduur van 11 minuten op gecontroleerde wijze geresusciteerd wordt en vervolgens normotherm, normotensief en hypocapnisch wordt nabehandeld gedurende 20 uur. Na ontwennen van beademing vindt 96 uur na inductie van het arrest neurologische evaluatie plaats. Inductie van het arrest en de resuscitatie bij de experimentele groep vindt op gelijke wijze plaats, echter de nabehandeling bestaat uit milde hypothermie (aanvankelijk via koude applicatie aan hoofd en hals, later via peritoneale lavage met koude vloeistoffen), geïnduceerde hypertensie tot een streefwaarde van een gemiddelde arteriële bloeddruk van 140 mm Hg gedurende de eerste 4 uur en 110 mm Hg tot 20 uur na inductie van het arrest, en een verlaagde hematocriet van 30% tot een periode van 12 uur na arrest. Deze studie laat een zeer gunstig effect van de experimentele 8

behandeling zien: alle dieren uit de controle groep vertonen ernstig neurologische schade, terwijl in de experimentele groep 6 van de 8 dieren een normale neurologische score behaalt, 1 proefdier matige en 1 proefdier ernstige neurologische schade vertoont. Hachimi (54) toont in een vergelijkbaar model aan dat de positieve effecten van deze gecombineerde behandeling ook op langere termijn (4 weken) nog aantoonbaar zijn. Gebaseerd op dit dierexperimenteel werk onderzoekt Mullner (62) retrospectief in hoeverre de postresuscitatie bloeddruk van invloed is op de neurologische uitkomst bij patiënten na OHCA. In een groep van 136 patiënten na OHCA van cardiale origine vindt deze auteur een sterke positieve correlatie tussen de bloeddruk in de eerste 2 uren na resuscitatie, uitgedrukt als de MAP area under the curve, en de neurologische outcome, maar geen relatie tussen de bloeddruk in de eerste 5 minuten na herstel van spontane circulatie en neurologische uitkomst. Dit resultaat bevestigt de dierexperimentele bevindingen dat de cerebrale effecten van het postresuscitatie syndroom gedurende meerdere uren aanhouden. Samenvattend: dierexperimenteel onderzoek levert aanwijzingen op dat 1. Milde hypothermie, toegepast in de post-resuscitatie fase en in op de klinische setting gelijkende omstandigheden (met een delay van 1-2 uren) effectief de neurologische uitkomst kan verbeteren 2. Streven naar hogere bloeddruk en vermijden van hypocapnie effectief de neurologische uitkomst kan verbeteren. Humane studies Er zijn 4 studies verricht naar de toepasbaarheid van milde hypothermie na OHCA(7, 55-57), voorafgaande aan de prospectief gerandomiseerde trials in Europa en Australië (tabel 3). De normotherme controle groep bestaat in drie studies uit een historische cohort van OHCA patiënten die voldeden aan dezelfde inclusiecriteria als de studie patiënten. Alleen Zeiner heeft geen controle groep opgenomen in haar studie (7). In deze studies is het interval tussen het arrest en het bereiken van de streef temperatuur 4-6 uur. Het grootste deel van dit interval wordt veroorzaakt door het koelen zelf (240-336 minuten). De technieken, die gebruikt worden om te koelen, zijn alle gebaseerd op externe koeling. In een kleine serie van 5 patiënten na ernstig neurotrauma (58) wordt hypothermie bereikt binnen 2 uur na het starten van koelen met behulp van veno-veneuze extra-corporele circulatie via de femorale vaten. Er zijn geen complicaties gerelateerd aan de techniek. Infectieuze complicaties (met name pneumonie) varieren in deze studies. Felberg (55), Zeiner (7) en Bernard (57) rapporteren dat er geen complicaties van systemische hypothermie waargenomen worden, terwijl Yanagawa (56) juist vaker pneumonieën ziet. 9

Tabel 3 Studies van milde hypothermie na OHCA Studie Methode van koelen Interval arrest-streef temperatuur (min) Duur hypothermie /streef temperatuur Pneumonie en infecties Goede uitkomst N H N H Felberg (55) Matras 391 (167-770)* 24 uur 32-34 nv 5/9 0/6 4/9 Yanagawa (56) Matras+alcohol 446** 48 uur 33-34 5/15 11/13 1/15 3/13 Bernard (57) ijs packs 74 (20-180) 12 uur 33 geen geen 3/22 11/22 Zeiner (7) Matras+lucht 287 (242-401)*** 24 uur 33 0/27 14/27 Duur van de hypothermie = de in Methods opgegeven duur; N = normothermie, H = hypothermie. nv = niet vermeld. * = range; ** = som van de intervallen arrest-terugkeer van spontane circulatie, terugkeer spontane circulatie-start koelen en start koelen-streef temperatuur; *** =interquartile range 10

Hoewel ook Clifton in 1992 (59) geen complicaties van systemische hypothermie tot 30 0 C meldt bij 22 patiënten met een ernstig neurotrauma, meldt dezelfde auteur in de fase II studie naar de effecten van hypothermie op neurologische uitkomst bij ernstig neurotrauma (60) als ook in de uiteindelijke gerandomiseerde multicenter trial (61) meer infecties en pneumonieën in de hypothermie groep. Ook deze auteur meldt een tijdsinterval van meer dan 8 uur tussen het incident en het bereiken van de streeftemperatuur, waarvan een aanzienlijk deel te wijten was aan de tijd die nodig was om te kunnen randomiseren (verkrijgen van informed consent). Recent zijn de resultaten van twee gerandomiseerde trials gepubliceerd (1,2) waarin het effect van milde hypothermie op de neurologische uitkomst en mortaliteit bestudeerd werd. In de Europese multicenter studie (1) worden 275 patiënten geïncludeerd uit een totale groep van 3551 OHCA patiënten. Evenals in de eerder genoemde hypothermie studies is ook in deze studie het interval tussen herstel van circulatie en bereiken van de streeftemperatuur (32-34 0 C) lang: gemiddeld 8 uur. Het koelen gedurende 24 uur geschiedt door middel van een koelmatras in combinatie met koude lucht. Bloeddruk- en beademingsbeleid worden niet gespecificeerd in deze studie. Na 6 maanden hebben 75/136 (55%) patiënten in de hypothermie groep een gunstige neurologische uitkomst (CPC1-2) tegenover 54/138 (39%) in de normothermie groep (adjusted risk ratio 1,47; 95% CI: 1,09 1,82). De 6-maands mortaliteit bedroeg 56/137 (41%) in de hypothermie groep tegenover 76/138 (55%) in de normothermie groep (risk ratio 0,74; 95% CI: 0,58 0,95). Sepsis en pneumonie komen vaker, maar niet significant, voor in de hypothermie groep dan in de normothermie groep; respectievelijk 13% versus 7% en 37% versus 29%. In de Australische studie (2) worden 77 patiënten geïncludeerd, waarvan 43 patiënten direct na herstel van circulatie (in de pre hospitaal fase) gedurende 12 uur worden gekoeld door middel van de applicatie van ice packs. Hiermee werd 30 minuten na herstel van circulatie een temperatuur van 34,9 0 C bereikt en werd de streeftemperatuur van 33 0 C na 2 uur bereikt. In tegenstelling tot de Europese studie wordt in deze studie in beide studie armen milde hypertensie nagestreefd: MAP tussen 90 en 100 mm Hg. Tevens wordt in deze studie de beademingsstrategie gespecificeerd: ph-stat bloed gas management wordt toegepast. (streefwaarde: PaCO 2 = 40 mm Hg, gecorrigeerd voor de temperatuur). Bij ontslag uit het ziekenhuis heeft 49% (21/43) in de hypothermie groep versus 26% (9/34) in de normothermie groep een goede neurologische uitkomst (adjusted odds ratio 5,25; 95%CI: 1,47 18,76). De mortaliteit was niet significant verschillend tussen beide groepen: 51 % in de hypothermie groep versus 68% in de normothermie groep (P = 0,145). De incidentie van pneumonie en sepsis worden niet vermeld; de auteur meldt alleen dat de frequentie van ongewenste effecten in beide groepen even groot is. De conclusie van deze beide studies (1,2) moet zijn dat milde hypothermie, toegepast voor een periode van tenminste 12 uur na OHCA moet worden aanbevolen. 11

Zowel Safar (63) in een begeleidend editorial in The New England Journal of Medicine als Kuiper (64) in een recent editorial in het Netherlands Journal of Critical Care zijn verrast over de positieve resultaten van deze studies, ondanks het laat en langzaam bereiken van de streeftemperatuur. De verklaring voor deze positieve resultaten moet gezocht worden in de lang aanhoudende negatieve cerebrale effecten van het postresuscitatie syndroom welke onder andere door milde hypothermie onderdrukt worden. Kuiper meent terecht dat het grote aantal patiënten waaruit de studiegroep werd gerekruteerd in de Europese studie mogelijk kan betekenen dat de therapie slechts voor een kleine groep patiënten na OHCA voordeel zal opleveren. Echter, een strenge selectie, zoals is toegepast in de Europese studie voorkomt dat verdunning optreedt in beide armen van de studie. De goede uitkomst van beide studies is opvallend: 91% in de Europese studie en 94% in de Australische studie van de patiënten, die het ziekenhuis verlaten, hebben een goede neurologische uitkomst. Dit is beter dan de resultaten van de studies uit tabel 2, waar ongeveer 75% een CPC score van 1-2 hebben. Mogelijkerwijze profiteren alle patiënten van de grote mate van toewijding die aan dergelijke studies eigen zijn. Bovendien werden alle patiënten, ook die met prognostisch ongunstige kenmerken, gedurende 72 uur maximaal behandeld. Een verschil tussen beide studies is de aanvang en de duur van de hypotherme periode: in de Australische studie wordt de streef temperatuur aanzienlijk eerder bereikt, maar worden patiënten na 12 uur opgewarmd, terwijl in de Europese studie de hypotherme periode 24 uur bedraagt. Eerder koelen lijkt duidelijk voordelen te hebben, echter de optimale duur van de hypotherme periode is nog niet duidelijk. Enerzijds zal deze lang genoeg moeten zijn om de cerebrale effecten van het postresuscitatie syndroom te bestrijden, anderzijds zal een langere duur meer complicaties van de hypothermie met zich meebrengen. Een tweede verschil is het beleid aangaande de effecten van bloeddruk en PaCO 2 op de cerebrale bloed flow: In de Europese studie wordt noch het bloeddrukbeleid noch het beademingsbeleid vermeld. In de Australische studie daarentegen wordt milde hypertensie (MAP=90 mmhg) en een PaCO 2 van 40 mm Hg, gecorrigeerd voor de temperatuur nagestreefd. Dit laatste houdt in dat de niet voor de temperatuur gecorrigeerde PaCO 2 47 mm Hg bedraagt (65), hetgeen een relatieve toename van de CBF betekent van ongeveer 20%. Het effect van hypocapnie of hypercapnie op de neurologische uitkomst is niet bekend. Dierexperimenteel onderzoek (66) laat een behoud zien van de cerebrovasculaire respons op CO 2. Ook bij comateuze patienten na OHCA wordt deze respons behouden en de auteur (67) waarschuwt juist daarom voor het risico van cerebrale ischemie door hypocapnie. Een derde verschil tussen beide studies is de methode van opwarmen. In de Europese studie worden patiënten in de hypothermie groep na het beëindigen van de hypothermie periode passief opgewarmd, terwijl in de Australische studie patiënten actief worden opgewarmd. Dierexperimenteel onderzoek (68) toont dat opwarmen gepaard gaat met toegenomen morfologische schade en studies tijdens opwarmen na mild-hypotherme extracorporele circulatie bij hartchirurgie demonstreren bloeddrukafhankelijke cerebrale bloedflow (69) en cerebroveneuze desaturaties tijdens opwarmen (70). Opwarmen na neurotrauma gaat gepaard 12

met toegenomen intracraniële druk (51) en hyperthermie na OHCA leidt tot toegenomen neurologische schade (71). 13

Onderwerpen ter discussie en voor verdere studie 1. Locale hypothermie van het hoofd lijkt een aantrekkelijk alternatief ter preventie van (infectieuze) complicaties van systemische hypothermie. Echter, locaal uitwendig koelen van het hoofd bij het tegelijkertijd handhaven van systemische normothermie induceert temperatuurgradiënten, waarbij diepere structuren van de hersenen moeilijk te koelen zijn: Laptook (72) demonstreert bijvoorbeeld dat een afname van 10 0 C aan de oppervlakte van de hersenen nodig is om de diepere structuren 2-3 0 C te doen afnemen in een model van perinatale asfyxie. Thorensen (73) toont aan dat locale uitwendige koeling van het hoofd met behulp van een speciale kap mogelijk is en resulteert in systemische hypothermie, ook in een model van perinatale asfyxie. Het gelijktijdig behouden van systemische normothermie en cerebrale hypothermie vergt actieve lichaamsverwarming en creëert ook in deze studie een toegenomen temperatuurgradiënt van oppervlakkige naar diepe hersenstructuren. Bij volwassen patiënten is het mogelijk om systemische hypothermie te bereiken (34 0 C blaastemperatuur) binnen 180 minuten door middel van een speciaal geconstrueerde cap (Frigicap ), die gevuld is met een waterige glyceroloplossing, die in de ijskast bewaard wordt bij een temperatuur van 4 0 C. Hoewel in deze studie geen sprake is van locale hypothermie, lijkt toepassing in de pre-hospitaal fase eenvoudig en is wellicht effectief. (74) 2. De technieken om op een ICU milde hypothermie toe te passen via externe koeling zijn langzaam, verpleeg-technisch arbeidsintensief (ice packs) en moeilijk te sturen. Gebruik van koelmatrassen in combinatie met koude lucht (type Bear Hugger) is minder omslachtig maar vermindert de bereikbaarheid van de patiënt. Alternatieven, zoals veno-veneuze bypass via een warmtewisselaar zijn goed toepasbaar en goed stuurbaar maar vereisen (milde) heparinisatie en daarnaast een expertise die over het algemeen alleen in ziekenhuizen aanwezig is waar extracorporele circulatie plaats vindt. Over veneuze koeling met behulp van dialyse apparatuur is, voor zover bekend, nog niet gepubliceerd. Een studie rapporteert (75) over het gebruik van een veneuze catheter die via de v. femoralis opgevoerd wordt en waar koude vloeistof door een extra lumen kan circuleren. Met deze techniek slaagt men erin om varkens van ongeveer 50 kg binnen 1 uur te koelen van 36 0 C naar 32 0 C. Inspectie van de catheter na afloop van het experiment (75) laat vrijwel geen thrombosevorming zien. 3. Hoewel ongunstige uitkomsten als gevolg van het gebruik van neuromusculaire blokkade op intensive care (meer sepsis, meer pneumonieën, langere verblijfsduur) beschreven zijn (76), wordt in beide gerandomiseerde studies, naast beademing en sedatie, neuromusculaire blokkade toegepast om rillen te voorkomen. In de Europese studie wordt intermitterend pancuronium (0,1 mg/kg elke 2 uur) toegediend en in de Australische studie wordt vecuronium toegediend indien nodig om rillen te voorkomen. Het lijkt aanbevelenswaardig om neuromusculaire blokkade uitsluitend dan toe te passen wanneer rillen met adekwate sedatie niet te voorkomen is. 14

Aanbevelingen voor de behandeling van patiënten na een out-of-hospital arrest op basis van ventrikel fibrilleren: 1. Pas systemische milde hypothermie (32 34 0 C) toe gedurende een periode van 12 24 uur bij comateuze patiënten na OHCA o.b.v ventrikel fibrilleren, waarbij omstanders getuige zijn geweest van een arrest duur korter dan 15 minuten (niveau A) 2. Start zo vroeg mogelijk na herstel van spontane circulatie met inductie van hypothermie (dierexperimenteel bewijs, expert opinion, niveau E) 3. Pas milde hypertensie toe : MAP 90 100 mm Hg (niveau D, dierexperimenteel bewijs) 4. Warm passief op. (niveau D, dierexperimenteel bewijs) 5. Vermijdt hyperthermie (niveau D) 6. Pas revascularisatie (PTCA of thrombolyse) toe indien geïndiceerd. (niveau D) 15

Bijlage De literatuur is gewaardeerd volgens 5 niveaus: I : groot prospectief gerandomiseerd gecontroleerd klinisch onderzoek met eenduidige resultaten en een kleine kans op een vals positief of vals negatief resultaat; meta-analyse met een kleine kans op een vals positief of vals negatief resultaat II : klein prospectief gerandomiseerd gecontroleerd klinisch onderzoek met onzekere resultaten en een matige tot grote kans op een vals positief of vals negatief resultaat; meta-analyse met een matig tot hoog risico op een vals positief of vals negatief resultaat III : prospectief gerandomiseerd onderzoek maar niet uitgevoerd bij de juiste patiëntengroep; niet-gerandomiseerd maar wel gecontroleerd klinisch onderzoek: cohortstudies, patiënt-controleonderzoek IV : niet-vergelijkend onderzoek, historische controles, de mening van deskundigen V : case reports, de mening van deskundigen Op basis van de literatuuranalyse zijn klinische aanbevelingen in 5 niveaus geformuleerd: niveau A: indien ondersteund door tenminste 2 onderzoeken van niveau I niveau B: indien ondersteund door 1 onderzoek van niveau I niveau C: indien alleen ondersteund door onderzoeken van niveau II niveau D: indien ondersteund door minimaal 1 onderzoek van niveau III niveau E: alleen ondersteund door onderzoek van niveau IV en V Afkortingen: CBF = Cerebral Blood Flow CI = Confidence Interval CPR = Cardiopulmonary Resuscitation CPC = Cerebral Performance Category OHCA = Out-of-Hospital Cardiac Arrest PTCA = Percutane Transluminale Coronaire Angioplastiek SSEP = Somato Sensory Evoked Potentials VF = Ventrikel Fibrilleren Procedurele informatie: Commentaar van de Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie ontvangen op 18 januari 2003 Commentaar van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie ontvangen op 6 januari 2003 Nederlandse Vereniging voor Cardiologie heeft geen commentaar gegeven. Conceptrichtlijn gepubliceerd op de NVIC-website maart 2003 Geaccordeerd in de NVIC-ledenvergadering van 2 oktober 2003 Leden van de NVIC-Commissie Richtlijnontwikkeling betrokken bij de totstandkoming van deze richtlijn: dr. S.J.A. Aerdts internist-intensivist, dr. J. Bakker internist-intensivist, drs. E.E. de Bel internist-intensivist, drs. C. Boerma internist-intensivist, dr. J. Damen anesthesioloog-intensivist (voorzitter), drs. J.C. Diephuis anesthesioloog, dr. A.W.M.M. Koopman- van Gemert anesthesioloog-intensivist, drs. H.J. van Leeuwen internist-intensivist (secretaris), dr. K.H. Polderman, internist-intensivist, drs. A.M. Raben chirurg-intensivist, drs. T. Rijpstra anesthesioloog-intensivist, drs. R. Tepaske anesthesioloog-intensivist, drs. R.A.L. de Waal internist-intensivist, dr. J.P.J. Wester internist-intensivist en drs. A.R.H. van Zanten internist-intensivist. 16

Referenties 1. Mild therapeutic hypothermia to improve the neurologic outcome after cardiac arrest. The Hypothermia after Cardiac Arrest Group. N Engl J Med. 2002 21;346(8):549-56. 2. Bernard SA, Gray TW, Buist MD, Jones BM, Silvester W, Gutteridge G, Smith K. Treatment of comatose survivors of out-of-hospital cardiac arrest with induced hypothermia. N Engl J Med. 2002 21;346(8):557-63. 3. Paradis NA. Cardiac arrest research in humans--insights into failure. Resuscitation. 1996 31(2):93-100. 4. Gueugniaud PY, Mols P, Goldstein P, Pham E, Dubien PY, Deweerdt C, Vergnion M, Petit P, Carli P. A comparison of repeated high doses and repeated standard doses of epinephrine for cardiac arrest outside the hospital. European Epinephrine Study Group. N Engl J Med 1998 26;339(22):1595-601 5. Cummins RO. The Utstein style for uniform reporting of data from out-of-hospital cardiac arrest. Ann Emerg Med 1993;22(1):37-40 6. Niemann JT, Stratton SJ. The Utstein template and the effect of in-hospital decisions: the impact of do-not-attempt resuscitation status on survival to discharge statistics. Resuscitation. 2001;51(3):233-7. 7. Zeiner A, Holzer M, Sterz F, Behringer W, Schorkhuber W, Mullner M, Frass M, Siostrzonek P, Ratheiser K, Kaff A, Laggner AN. Mild resuscitative hypothermia to improve neurological outcome after cardiac arrest. A clinical feasibility trial. Hypothermia After Cardiac Arrest (HACA) Study Group. Stroke 2000 ;31(1):86-94 8. Waalewijn RA, de Vos R, Koster RW. Out-of-hospital cardiac arrests in Amsterdam and its surrounding areas: results from the Amsterdam resuscitation study (ARREST) in 'Utstein' style. : Resuscitation 1998;38(3):157-67 9. Finn JC, Jacobs IG, Holman CD, Oxer HF. Outcomes of out-of-hospital cardiac arrest patients in Perth, Western Australia, 1996-1999. Resuscitation 2001;51(3):247-55 10. Kette F, Sbrojavacca R, Rellini G, Tosolini G, Capasso M, Arcidiacono D,Bernardi G, Frittitta P. Epidemiology and survival rate of out-of-hospital cardiac arrest in north-east Italy: The F.A.C.S. study. Friuli Venezia Giulia Cardiac Arrest Cooperative Study. Resuscitation. 1998;36(3):153-9. 11. Fischer M, Fischer NJ, Schuttler J. One-year survival after out-of-hospital cardiac arrest in Bonn city: outcome report according to the 'Utstein style'. Resuscitation. 1997;33(3):233-43. 12. Gaul GB, Gruska M, Titscher G, Blazek G, Havelec L, Marktl W, Muellner W, Kaff A. Prediction of survival after out-of-hospital cardiac arrest: results of a community-based study in Vienna. Resuscitation 1996;32(3):169-76 13. Rewers M, Tilgreen RE, Crawford ME, Hjortso N. One-year survival after out-of-hospital cardiac arrest in Copenhagen according to the 'Utstein style'. Resuscitation. 2000 ;47(2):137-46. 14. Weston CF, Jones SD, Wilson RJ. Outcome of out-of-hospital cardiorespiratory arrest in south Glamorgan. Resuscitation. 1997;34(3):227-33. 17

15. Lim HC, Tham KY. Out of hospital cardiac arrests--the experience of one hospital in Singapore. Resuscitation 2001;51(2):123-7 16. Tadel S, Horvat M, Noc M, Treatment of out-of-hospital cardiac arrest in Ljubljana: outcome report according to the Utstein style. Resuscitation. 1998 ;38(3):169-176 17. Cummins RO. Emergency medical services and sudden cardiac arrest: the "chain of survival" concept. Annu Rev Public Health 1993;14:313-33 18. Holmberg M, Holmberg S, Herlitz J. Effect of bystander cardiopulmonary resuscitation in out-ofhospital cardiac arrest patients in Sweden. Resuscitation 2000;47(1):59-70 19. Holmberg M, Holmberg S, Herlitz J. Incidence, duration and survival of ventricular fibrillation in out-of-hospital cardiac arrest patients in Sweden. Resuscitation 2000 ;44(1):7-17 20. Longstreth WT Jr, Diehr P, Inui TS. Prediction of awakening after out-of-hospital cardiac arrest. N Engl J Med 1983 9;308(23):1378-82 21. Bulut S, Aengevaeren WR, Luijten HJ, Verheugt FW. Successful out-of-hospital cardiopulmonary resuscitation: what is the optimal in-hospital treatment strategy? Resuscitation 2000;47(2):155-61 22. Engdahl J, Abrahamsson P, Bang A, Lindqvist J, Karlsson T, Herlitz J. Is hospital care of major importance for outcome after out-of-hospital cardiac arrest? Experience acquired from patients with out-of-hospital cardiac arrest resuscitated by the same Emergency Medical Service and admitted to one of two hospitals over a 16-year period in the municipality of Goteborg. Resuscitation 2000;43(3):201-11 23. Voipio V, Kuisma M, Alaspaa A, Manttari M, Rosenberg P. Thrombolytic treatment of acute myocardial infarction after out-of-hospital cardiac arrest. Resuscitation 2001;49(3):251-8 24. Bottiger BW, Bode C, Kern S, Gries A, Gust R, Glatzer R, Bauer H, Motsch J, Martin E. Efficacy and safety of thrombolytic therapy after initially unsuccessful cardiopulmonary resuscitation: a prospective clinical trial. Lancet 2001 19;357(9268):1583-5 25. Graves JR, Herlitz J, Bang A, Axelsson A, Ekstrom L, Holmberg M, Lindqvist J, Sunnerhagen K, Holmberg S. Survivors of out of hospital cardiac arrest: their prognosis, longevity and functional status. Resuscitation. 1997;35(2):117-21. 26. Zandbergen EG, de Haan RJ, Stoutenbeek CP, Koelman JH, Hijdra A. Systematic review of early prediction of poor outcome in anoxic-ischaemic coma. Lancet. 1998 5;352(9143):1808-12. 27. Jorgensen EO. Course of neurological recovery and cerebral prognostic signs during cardiopulmonary resuscitation. Resuscitation. 1997;35(1):9-16. 28. Roine RO, Kajaste S, Kaste M. Neuropsychological sequelae of cardiac arrest. JAMA 1993 13;269(2):237-42 29. Grubb NR, Fox KA, Smith K, Best J, Blane A, Ebmeier KP, Glabus MF, O'Carroll RE. Memory impairment in out-of-hospital cardiac arrest survivors is associated with global reduction in brain volume, not focal hippocampal injury. Stroke 2000;31(7):1509-14 30. Drysdale EE, Grubb NR, Fox KA, O'Carroll RE. Chronicity of memory impairment in long-term out-of-hospital cardiac arrestsurvivors. Resuscitation 2000;47(1):27-32 18

31. Leonov Y, Sterz F, Safar P, Radovsky A, Oku K, Tisherman S, Stezoski SW. Mild cerebral hypothermia during and after cardiac arrest improves neurologic outcome in dogs. J Cereb Blood Flow Metab 1990;10(1):57-70 32. Leonov Y, Sterz F, Safar P, Radovsky A. Moderate hypothermia after cardiac arrest of 17 minutes in dogs. Effect on cerebral and cardiac outcome. Stroke 1990;21(11):1600-6 33. Sterz F, Safar P, Tisherman S, Radovsky A, Kuboyama K, Oku K. Mild hypothermic cardiopulmonary resuscitation improves outcome after prolonged cardiac arrest in dogs. Crit Care Med 1991 ;19(3):379-89 34. Weinrauch V, Safar P, Tisherman S, Kuboyama K, Radovsky A. Beneficial effect of mild hypothermia and detrimental effect of deep hypothermia after cardiac arrest in dogs. Stroke 1992;23(10):1454-62 35. Kuboyama K, Safar P, Radovsky A, Tisherman SA, Stezoski SW, Alexander H. Delay in cooling negates the beneficial effect of mild resuscitative cerebral hypothermia after cardiac arrest in dogs: a prospective, randomized study. Crit Care Med 1993;21(9):1348-58 36. Taylor DL, Mehmet H, Cady EB, Edwards AD. Improved neuroprotection with hypothermia delayed by 6 hours following cerebral hypoxia-ischemia in the 14-day-old rat. Pediatr Res 2002;51(1):13-9 37. Maier CM, Sun GH, Kunis D, Yenari MA, Steinberg GK. Delayed induction and long-term effects of mild hypothermia in a focal model of transient cerebral ischemia: neurological outcome and infarct size. J Neurosurg 2001;94(1):90-6 38. Colbourne F, Corbett D, Zhao Z, Yang J, Buchan AM. Prolonged but delayed postischemic hypothermia: a long-term outcome study in the rat middle cerebral artery occlusion model. J Cereb Blood Flow Metab 2000 ;20(12):1702-8 39. Cerchiari EL, Safar P, Klein E, Cantadore R, Pinsky M. Cardiovascular function and neurologic outcome after cardiac arrest in dogs. The cardiovascular post-resuscitation syndrome. Resuscitation 1993;25(1):9-33 40. Cerchiari EL, Safar P, Klein E, Diven W. Visceral, hematologic and bacteriologic changes and neurologic outcome after cardiac arrest in dogs. The visceral post-resuscitation syndrome. Resuscitation 1993;25(2):119-36 41. Sterz F, Leonov Y, Safar P, Johnson D, Oku K, Tisherman SA, Latchaw R, Obrist W, Stezoski SW, Hecht S, et al. Multifocal cerebral blood flow by Xe-CT and global cerebral metabolism after prolonged cardiac arrest in dogs. Reperfusion with open-chest CPR or cardiopulmonary bypass. Resuscitation 1992;24(1):27-47 42. Wolfson SK Jr, Safar P, Reich H, Clark JM, Gur D, Stezoski W, Cook EE, Krupper MA. Dynamic heterogeneity of cerebral hypoperfusion after prolonged cardiac arrest in dogs measured by the stable xenon/ct technique: a preliminary study. Resuscitation 1992;23(1):1-20 43. Arai T, Tsukahara I, Nitta K, Kojo H, Amakawa K. Responsiveness of cerebral vessels to changes of blood pressure and partial pressure of carbon dioxide after a transient period of cardiac arrest in dogs. Resuscitation 1985;12(4):237-45 44. Sundgreen C, Larsen FS, Herzog TM, Knudsen GM, Boesgaard S, Aldershvile J. Autoregulation of cerebral blood flow in patients resuscitated from cardiac arrest. Stroke 2001;32(1):128-32 19

45. Nishizawa H, Kudoh I. Cerebral autoregulation is impaired in patients resuscitated after cardiac arrest. Acta Anaesthesiol Scand 1996;40(9):1149-53 46. Sterz F, Leonov Y, Safar P, Radovsky A, Tisherman SA, Oku K. Hypertension with or without hemodilution after cardiac arrest in dogs. Stroke 1990;21(8):1178-84 47. Leonov Y, Sterz F, Safar P, Johnson DW, Tisherman SA, Oku K. Hypertension with hemodilution prevents multifocal cerebral hypoperfusion after cardiac arrest in dogs. Stroke 1992;23(1):45-53 48. Oku K, Sterz F, Safar P, Johnson D, Obrist W, Leonov Y, Kuboyama K, Tisherman SA, Stezoski SW. Mild hypothermia after cardiac arrest in dogs does not affect postarrest multifocal cerebral hypoperfusion. Stroke 1993;24(10):1590-7 49. Kuboyama K, Safar P, Oku K, Obrist W, Leonov Y, Sterz F, Tisherman SA, Stezoski SW. Mild hypothermia after cardiac arrest in dogs does not affect postarrest cerebral oxygen uptake/delivery mismatching. Resuscitation 1994;27(3):231-44 50. Lei B, Tan X, Cai H, Xu Q, Guo Q. Effect of moderate hypothermia on lipid peroxidation in canine brain tissue after cardiac arrest and resuscitation. Stroke 1994;25(1):147-52 51. Nakashima K, Todd MM. Effects of hypothermia on the rate of excitatory amino acid release after ischemic depolarization. Stroke 1996;27(5):913-8 52. Ooboshi H, Ibayashi S, Takano K, Sadoshima S, Kondo A, Uchimura H, Fujishima M. Hypothermia inhibits ischemia-induced efflux of amino acids and neuronal damage in the hippocampus of aged rats. Brain Res 2000 24;884(1--2):23-30 53. Safar P, Xiao F, Radovsky A, Tanigawa K, Ebmeyer U, Bircher N, Alexander H, Stezoski SW. Improved cerebral resuscitation from cardiac arrest in dogs with mild hypothermia plus blood flow promotion. Stroke 1996;27(1):105-13 54. Hachimi-Idrissi S, Corne L, Huyghens L. The effect of mild hypothermia and induced hypertension on long term survival rate and neurological outcome after asphyxial cardiac arrest in rats. Resuscitation 2001;49(1):73-82 55. Felberg RA, Krieger DW, Chuang R, Persse DE, Burgin WS, Hickenbottom SL, Morgenstern LB, Rosales O, Grotta JC. Hypothermia after cardiac arrest: feasibility and safety of an external cooling protocol. Circulation 2001 9;104(15):1799-804 56. Yanagawa Y, Ishihara S, Norio H, Takino M, Kawakami M, Takasu A, Okamoto K, Kaneko N, Terai C, Okada Y. Preliminary clinical outcome study of mild resuscitative hypothermia after outof-hospital cardiopulmonary arrest. Resuscitation 1998;39(1-2):61-6 57. Bernard SA, Jones BM, Horne MK. Clinical trial of induced hypothermia in comatose survivors of out-of-hospital cardiac arrest. Ann Emerg Med 1997;30(2):146-53 58. Piepgras A, Roth H, Schurer L, Tillmans R, Quintel M, Herrmann P, Schmiedek P. Rapid active internal core cooling for induction of moderate hypothermia in head injury by use of an extracorporeal heat exchanger. Neurosurgery 1998;42(2):311-7 59. Clifton GL, Allen S, Berry J, Koch SM. Systemic hypothermia in treatment of brain injury.j Neurotrauma. 1992;9 Suppl 2:S487-95 60. Clifton GL, Allen S, Barrodale P, Plenger P, Berry J, Koch S, Fletcher J, Hayes RL, Choi SC. A phase II study of moderate hypothermia in severe brain injury. J Neurotrauma. 1993;10(3):263-71. 20