Erfelijke darmkanker opsporen door tumoronderzoek

Erfelijke darmkanker opsporen door tumoronderzoek Nicoline Hoogerbrugge, Rosella P. Hermens, Fokko M. Nagengast, Lucy I.H. Overbeek, Han J.M. van Krieken en Marjolijn J.L. Ligtenberg Erratum Ned Tijdschr Geneeskd. 2012;156:A4982 K L I N I S C H E P R A K T I J K Op dit artikel is de volgende verbetering gekomen: Er is belangenverstrengeling gemeld NED TIJDSCHR GENEESKD. 2012;156:A4982 1

Stand van zaken Erfelijke darmkanker opsporen door tumoronderzoek Nicoline Hoogerbrugge, Rosella P. Hermens, Fokko M. Nagengast, Lucy I.H. Overbeek, Han J.M. van Krieken en Marjolijn J.L. Ligtenberg Lynch-syndroom is de meest voorkomende oorzaak van erfelijke darmkanker, met een risico van 30-70% op darmkanker. Het voorkómen van darmkanker door middel van coloscopie bij familieleden met het Lynch-syndroom is zeer effectief; er moeten daarom zoveel mogelijk mensen met dit syndroom worden opgespoord. Om het opsporen van erfelijke dikkedarmkanker op een praktisch haalbare en kosteneffectieve manier te vergroten, zijn er in Nederland criteria opgesteld aan de hand waarvan de patholoog kan besluiten om al dan niet microsatellietinstabiliteitonderzoek in te zetten bij recent gediagnosticeerde patiënten met dikkedarmkanker. De criteria zijn: darmkanker onder de leeftijd van 50 jaar, 2 maal darmkanker onder de leeftijd van 70 jaar, of darmkanker onder de leeftijd van 70 jaar met gelijktijdig of daaraan voorafgaand een andere, met het Lynch-syndroom geassocieerde maligniteit. Voor patiënten bij wie langer dan 1 jaar geleden darmkanker is vastgesteld, en voor hun familieleden, kan met een nieuwe online verwijstest (www.umcn.nl/verwijzers) worden nagegaan of er reden is voor erfelijkheidsadvies door een klinisch geneticus. KLINISCHE PRAKTIJK Ongeveer 5% van alle patiënten met dikkedarmkanker zijn mensen met het Lynch-syndroom. Dit syndroom is de meest voorkomende vorm van erfelijke darmkanker en wordt veroorzaakt door kiembaanmutatie in 1 van de mismatch repair -genen, te weten in MLH1, MSH2, MSH6 en PMS2, of in EPCAM. 1-3 Deze mutatie erft autosomaal dominant over, wat betekent dat ieder kind van een ouder met het Lynch-syndroom 50% kans heeft op deze mutatie en dus op het syndroom van Lynch. Gezonde familieleden die drager zijn van een mutatie in 1 van deze genen, en dus een erfelijke aanleg hebben voor darmkanker, hebben een sterk verhoogd risico op dikkedarmkanker, meestal zonder dat er veel poliepen aanwezig zijn. Hun cumulatief risico op dikkedarmkanker ligt tussen 30-70%. 1,2,4,5 UMC St Radboud, Nijmegen. Afd. Genetica: prof.dr. N. Hoogerbrugge, internist (tevens: afd. Medisch Oncologie); dr. M.J.L. Ligtenberg, klinische moleculair geneticus (tevens: afd. Pathologie). Afd. IQ healthcare: dr. R. P. Hermens, epidemioloog Afd. Maag-Darm-Leverziekten: dr. F.M. Nagengast, mdl-arts. Afd. Pathologie: prof.dr. H.J.M. van Krieken, patholoog. Stichting Palga, Utrecht. Dr. L.I.H. Overbeek, senior onderzoeker. Contactpersoon: prof.dr. N. Hoogerbrugge (n.hoogerbrugge@gen.umcn.nl). Kanker bij Lynch-syndroom In families met het Lynch-syndroom is de gemiddelde leeftijd bij diagnose van dikkedarmkanker dikwijls opvallend laag, rond de 45 jaar, terwijl dit in de algemene bevolking 70 jaar is. In tegenstelling tot andere vormen van erfelijke darmkanker zoals de polyposissyndromen ontstaan bij het Lynch-syndroom meestal weinig (minder dan 5) adenomen. Bij het Lynch-syndroom ontwikkelen deze adenomen zich echter veel sneller tot een carcinoom dan dat bij sporadische adenomen het geval is. Deze overgang voltrekt zich vaak binnen enkele jaren in plaats van binnen tientallen jaren. Daarom wordt bij erfelijke aanleg voor het Lynch-syndroom geadviseerd vanaf de leeftijd van 25 jaar 1 keer per 2 jaar een coloscopie te verrichten om poliepen op te sporen en te verwijderen. Afhankelijk van de familieanamnese wordt bij individuele patiënten de frequentie verhoogd naar 1 keer per jaar of wordt op jongere leeftijd met screening begonnen. 5,6,8 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2012;156:A4982 1

KLINISCHE PRAKTIJK Hoewel erfelijke darmkanker zeldzaam is, is het opsporen ervan belangrijk omdat preventieve maatregelen, vooral onder naaste familieleden, zowel het vóórkomen van kanker als de sterfte eraan aanzienlijk kunnen verminderen. Onder familieleden met het Lynch-syndroom die 1 keer per 2 jaar coloscopie met poliepverwijdering krijgen, vermindert de mortaliteit in 15 jaar met ten minste 65%. 5,9,10 Mensen met het Lynch-syndroom kunnen behalve dikkedarmkanker ook kanker krijgen in andere organen. Het gaat dan vooral om maligniteiten van de baarmoeder (endometrium), maar ook van de maag, de dunne darm, de galgangen, de eierstokken, de urinewegen, de hersenen en om adenomen of carcinomen van de talgklieren. Deze tumoren worden de met Lynch-syndroom geassocieerde maligniteiten genoemd. De kans op baarmoederkanker voor een vrouw die draagster is van een mutatie in een mismatch-repairgen is 25-70%. Het cumulatief risico van een van de andere met Lynch-syndroom geassocieerde maligniteiten is meestal minder dan 10%. 4,5 Onderzoek naar microsatellietinstabiliteit De microsatellietinstabiliteit(msi)-test wordt gebruikt om patiënten te detecteren met een hoog risico op het Lynch-syndroom. Microsatellieten zijn korte repeterende DNA-sequenties die overal in het DNA voorkomen. Bij meer dan 95% van de dikkedarmcarcinomen die ontstaan bij patiënten met een mutatie in een mismatchrepairgen, worden echter microsatellieten gevonden met afwijkende lengte (MSI); deze kankers worden MSIpositief of MSI-high genoemd. Mismatch-repaireiwitten Microsatellietinstabiliteit en met immunohistochemie aangetoond verlies van 1 of 2 mismatch-repaireiwitten wijst op een verhoogde kans op het Lynch-syndroom. Daarom is het onderzoeken van de aanwezigheid van microsatellietinstabiliteit in een tumor een efficiënte eerste stap in de diagnostiek TABEL Criteria voor microsatelliet-instabiliteit-onderzoek bij pathologieonderzoek (MIPA) bij een patiënt die recent gediagnosticeerd is met dikkedarmkanker criteria dikkedarmkanker of baarmoederkanker onder de leeftijd van 50 jaar of 2 maal dikkedarmkanker onder de leeftijd van 70 jaar (synchroon of metachroon) of dikkedarmkanker onder de leeftijd van 70 jaar met gelijktijdig of daaraan voorafgaand een andere met Lynch-syndroom geassocieerde maligniteit (zoals maligniteit van baarmoeder (endometrium), maag, dunne darm, galgang, eierstok, urineweg of talgklier) van het Lynch-syndroom. De indicaties voor het verrichten van MSI-onderzoek als onderdeel van de genetische counseling bij dikkedarmkanker zijn vastgelegd in de Bethesda-criteria. 4,7 Volgens de richtlijn Erfelijke darmkanker 2008 ligt de verantwoordelijkheid voor het aanvragen van een MSI-test bij mensen bij wie langer dan 1 jaar geleden darmkanker is vastgesteld, bij een klinische geneticus. 4 MIPA-criteria Om de detectie van erfelijke dikkedarmkanker op een praktisch haalbare en kosteneffectieve manier te vergroten is het ook mogelijk om bij een recent gediagnosticeerde patiënt met dikkedarmkanker MSIonderzoek door een patholoog te laten verrichten. Het gaat dan om een MSI-test bij pathologieonderzoek (MIPA). Er zijn er in Nederland vereenvoudigde criteria opgesteld voor het aanvragen van MIPA, de zogenoemde MIPA-criteria (tabel). 11-13 De verantwoordelijkheid voor het aanvragen van een MSI-test bij patiënten met een recent ontdekte darmkanker ligt hierbij niet bij de klinische geneticus, maar bij de patholoog. Deze MIPA-criteria zijn ook opgenomen in de richtlijn Erfelijke darmkanker 2008. 4 Uitslag MSI-test en Lynch-syndroom Een MSI-test die verricht wordt op basis van bovenstaande criteria, zal bij 15-20% van de tumoren een positieve uitslag geven. 13 Let wel, de diagnose Lynch-syndroom kan pas gesteld worden wanneer, na toestemming van de patiënt, in DNA geïsoleerd uit bloed een mutatie in een mismatchrepairgen is gevonden. 11 Om dit genetisch onderzoek (kiembaanonderzoek) uit te voeren, zal de patholoog daarom in geval van een positieve uitslag van de MSItest de behandelend arts adviseren de patiënt te verwijzen naar een klinisch geneticus. De klinisch geneticus zal de persoonlijke anamnese en de familieanamnese van de patiënt in kaart brengen en kan met toestemming van de patiënt de achtergrond van de mismatch-repairdeficiëntie nader laten onderzoeken. Bij ongeveer 50% van de patiënten met een MSI-positieve tumor wordt de diagnose Lynch-syndroom gesteld. 13 Bij de overige 50% is er meestal sprake van een niet-erfelijke oorzaak, zoals hypermethylering van de promotor van het MLH1-gen; soms blijft de oorzaak onbekend. Een MSI-test aangevraagd door de patholoog of de klinisch geneticus is dus niet meer en niet minder dan een screeningstest op een verhoogd risico op het Lynch-syndroom. Een patiënt met een positieve uitslag op de MSI-test kan Lynch-syndroom te hebben, maar dat hoeft niet (figuur). Psychologische effecten Nagenoeg alle patiënten die onder behandeling zijn vanwege een recent gediagnosticeerde darmkanker ervaren psychische klachten. De psychische klachten bleken niet gerelateerd aan de uitslag van de MSI-test. 14 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2012;156:A4982

Testgebruik in de dagelijkse praktijk Enkele jaren geleden werden veel patiënten met een hoog risico op het Lynch-syndroom niet als zodanig herkend. 15-17 Dit is aan het verbeteren, onder meer dankzij de komst van MIPA. Het inzetten van de MSI-test door de patholoog in de dagelijkse praktijk werd door ons onderzocht in 29 ziekenhuizen. 17 16 maanden na uitleg werd in deze ziekenhuizen MIPA toegepast bij 59-77% van de patiënten die voldeden aan de criteria om MIPA in te zetten. De herkenning van patiënten die in aanmerking komen voor MIPA bleek aanzienlijk te verbeteren wanneer de patholoog hiervoor een elektronische herinnering ontving. Deze was samengesteld op basis van gegevens uit het Pathologisch-Anatomisch Landelijk Geautomatiseerd Archief (PALGA, www.palga.nl). 17 Gezien de meerwaarde van het herinneringssysteem heeft stichting PALGA dit systeem beschikbaar gemaakt voor alle pathologielaboratoria. Immunohistochemisch onderzoek Behalve microsatellietinstabiliteit is een ander kenmerk van tumoren die ontstaan als gevolg van het Lynch-syndroom het verlies van de mismatch-repaireiwitten in de tumor. Dit is aan te tonen met behulp van een immunohistochemische kleuring met antilichamen gericht tegen de mismatch-repaireiwitten MLH1, MSH2, MSH6 en PMS2. Afhankelijk van het gen en het type mutatie dat daarin aanwezig is, gaat in de meeste van de MSI-positieve tumoren 1 of een combinatie van 2 mismatch-repaireiwitten verloren. Het gebruik van dit type immunohistochemisch onderzoek blijkt in de dagelijkse praktijk lastiger te zijn dan dikwijls wordt aangenomen. In een onderzoek beoordeelden 7 pathologen 100 monsters van dikkedarmkankers op de aanwezigheid van immunohistochemische kleuring van MLH1, MSH2, MSH6 of PMS2. Slechts bij 82% van de tumoren bleek dat 5 of meer van de 7 pathologen dezelfde interpretatie hadden. 18 Vooral MSI-positieve tumoren werden minder goed herkend. Slechts 3 van de 7 pathologen, onder wie 2 pathologen die in het Lynch-syndroom gespecialiseerd waren, misten geen enkele MSI-positieve tumor. 18 Om deze reden heeft naar KLINISCHE PRAKTIJK patiënt met darmkanker, bij wie langer dan 1 jaar geleden vastgesteld en die voldoet aan de verwijscriteria of familie van de patiënt patiënt met recent ontdekte darmkanker klinisch geneticus microsatelliet-instabiliteit-onderzoek aanvragen bij: positieve familie-anamnese voor darmkanker of patiënt < 50 jaar of patiënt met dubbeltumor* < 70 jr patholoog MIPA aanvragen bij: patiënt met darmkanker < 50 jaar of patiënt met dubbeltumor* < 70 jaar microsatelliet-instabiliteit-analyse in DNA van de tumor positieve uitslag van de analyse bij 15-20% van de patiënten klinisch geneticus mutatie-analyse in DNA uit bloed FIGUUR Stroomdiagram voor de screening op erfelijkheid voor patiënten jonger dan 50 jaar met darmkanker of jonger dan 70 jaar met een dubbeltumor. MIPA = microsatelliet-instabiliteit-onderzoek bij pathologie-onderzoek *Een patiënt met een dubbeltumor is gedefinieerd als een patiënt met darmkanker en een 2e darmkanker of een met Lynch-syndroom geassocieerde maligniteit. NED TIJDSCHR GENEESKD. 2012;156:A4982 3

KLINISCHE PRAKTIJK onze mening de MSI-test de voorkeur boven immunohistochemisch onderzoek om patiënten met een hoog risico op Lynch-syndroom op te sporen, tenzij de patholoog bijzondere expertise heeft in de beoordeling van deze immuno histochemie. Beschouwing en aanbevelingen Leerpunten Het risico op darmkanker voor naaste familieleden van een patiënt met Lynch-syndroom is 30-70%. Patiënten met het Lynch-syndroom wordt vaak niet herkend, waardoor familieleden geen gebruik maken van de zeer effectieve preventieve coloscopieën met poliepverwijdering. Pathologen kunnen bijdragen aan de herkenning van het Lynch-syndroom door bij patiënten onder de 50 jaar met recent ontdekte darmkanker een microsatellietinstabiliteit(msi)-test aan te vragen. Voor patiënten die al langer geleden darmkanker hebben gehad, en hun familie is een digitale test via een gratis app beschikbaar om te bepalen of er reden is voor verwijzing naar een klinisch geneticus. (www.umcn.nl/verwijzers). De criteria voor MIPA zijn destijds gebaseerd op de internationaal geaccepteerde Bethesda-criteria, 8 en op doelmatigheidsonderzoek. 11,12 Gebruikmakend van de MIPA-inclusiecriteria is berekend dat de kosten voor een gewonnen levensjaar ongeveer 2800 euro bedragen. 11,12 Mensen met het Lynch-syndroom zijn gemiddeld 47 jaar wanneer ze darmkanker krijgen; het kan echter ook op hogere leeftijd optreden. Dit is recent duidelijk aangetoond door het LIMOS-onderzoek. 20 Met het verhogen van de indicatieleeftijd voor MIPA zullen echter meer sporadische darmkankers en minder met het Lynchsyndroom geassocieerde tumoren worden opgespoord en dit het onderzoek minder kosteneffectief maken. 21 Immers, MSI-positieve tumoren op hogere leeftijd worden vaker veroorzaakt door een niet-erfelijke oorzaak, vooral door verworven hypermethylering van de promotor van het MLH1-gen. 13 In de komende tijd zal op basis van de nu beschikbare wetenschappelijke studies de indicatieleeftijd voor MIPA opnieuw worden vastgesteld. De MIPA-criteria gelden voor patiënten met een recent vastgestelde dikkedarmkanker. Voor patiënten bij wie al langer geleden darmkanker is gediagnosticeerd, of voor naaste verwanten wordt volgens de richtlijn geadviseerd om eerst erfelijkheidsadvies van een klinisch geneticus te krijgen alvorens deze test te doen. 4 Om huisartsen en medisch specialisten te ondersteunen bij het herkennen van personen met een hoog risico op erfelijke darmkanker is door ons een test ontwikkeld, die is gebaseerd op de richtlijn Erfelijke darmkanker 2008. Deze is te vinden op www.umcn.nl/verwijzers. Ook is er voor deze test een gratis app te downloaden, de naam van deze app is risico op erfelijke darmkanker. 4 Op basis van een lijst met maximaal 20 ja/nee-vragen kan samen met de patiënt worden ingeschat of er een verhoogde kans is op erfelijkheid van darmkanker en of er een indicatie is voor verwijzing naar een klinisch geneticus in een van de 8 UMC s of het Nederlands Kanker Instituut. De test volgt de richtlijn en is gebaseerd op de leeftijd waarop kanker voorkwam en op het aantal naaste familieleden met dezelfde of een met Lynch-syndroom geassocieerde maligniteit. Omdat erfelijke darmkanker zeldzaam is, geeft de test meestal een geruststellende uitslag. Conclusie Het vaststellen van een verhoogd risico op het Lynchsyndroom bij patiënten met dikkedarmkanker gebeurt het betrouwbaarst door het afnemen van de familieanamnese of het nagaan van de aanwezigheid van microsatellietinstabiliteit in de tumor. Door bij recent gediagnosticeerde patiënten gebruik te maken van de criteria voor onderzoek naar microsatellietinstabiliteit bij pathologieonderzoek, kunnen aanzienlijk meer patiënten met een verhoogd risico op het Lynch-syndroom worden opgespoord. Voor familieleden en patiënten bij wie langer dan 1 jaar geleden darmkanker is vastgesteld, kan de door ons ontwikkelde digitale test voor huisartsen en specialisten een handig hulpmiddel zijn. Juist omdat het voorkómen van darmkanker door middel van coloscopie met poliepverwijdering bij mensen met het Lynch-syndroom zo effectief is, is het belangrijk deze patiënten zoveel mogelijk te identificeren. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 29 augustus 2012 Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2012;156:A4982 > Meer op www.ntvg.nl/klinischepraktijk 4 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2012;156:A4982

Literatuur 1 Foulkes WD. Inherited susceptibility to common cancers. N Engl J Med. 2008;359:2143-53. 2 Lynch HT, Shaw TG, Lynch JF. Inherited predisposition to cancer: a historical overview. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2004;129C:5-22. 3 Kempers MJ, Kuiper RP, Ockeloen CW, et al. Risk of colorectal and endometrial cancers in EPCAM deletion-positive Lynch syndrome: a cohort study. Lancet Oncol. 2011;12:49-55. 4 CBO EBRO. Erfelijke darmkanker 2008. Landelijke richtlijn. Utrecht: Vereniging Klinische Genetica Nederland; 2008. 5 Vasen HF. Vos tot Nederveen Cappel WH de. Cancer: Lynch syndrome how should colorectal cancer be managed? Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2011;8:184-6. 6 Vasen HF, Abdirahman M, Brohet R, et al. One to 2-year surveillance intervals reduce risk of colorectal cancer in families with Lynch syndrome. Gastroenterology. 2010;138:2300-6. 7 Vasen HF, Möslein G, Alonso A, et al. Guidelines for the clinical management of Lynch syndrome (hereditary non-polyposis cancer). J Med Genet. 2007;44:353-62. 8 Stormorken AT, Clark N, Grindedal E, Maehle L, Møller P. Prevention of colorectal cancer by colonoscopic surveillance in families with hereditary colorectal cancer. Scand J Gastroenterol. 2007;42:611-7. 9 Järvinen HJ, Aarnio M, Mustonen H, et al. Controlled 15-year trial on screening for colorectal cancer in families with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Gastroenterology. 2000;118:829-34. 10 Järvinen HJ, Renkonen-Sinisalo L, Aktán-Collán K, Peltomäki P, Aaltonen LA, Mecklin JP. Ten years after mutation testing for Lynch syndrome: cancer incidence and outcome in mutation-positive and mutationnegative family members. J Clin Oncol. 2009;27:4793-7. 11 De Bruin JH, Kievit W, Ligtenberg MJ, et al. Meer opsporing van erfelijke darmkanker met onderzoek op microsatellietinstabiliteit bij door de patholoog geselecteerde patiënten met een colon-rectumcarcinoom. Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149:1792-8. 12 Kievit W, de Bruin JH, Adang EM, et al. Cost effectiveness of a new strategy to identify HNPCC patients. Gut. 2005;54:97-102. 13 Manders P, Spruijt L, Kets CM, et al. Young age and a positive family history of colorectal cancer are complementary selection criteria for the identification of Lynch syndrome. Eur J Cancer. 2011;47:1407-13. 14 Landsbergen KM, Prins JB, Brunner HG, et al. Psychological distress in newly diagnosed colorectal cancer patients following microsatellite instability testing for Lynch syndrome on the pathologist s initiative. Fam Cancer. 2012;11:259-67. 15 Overbeek LI, Hoogerbrugge N, van Krieken JH, et al; MIPA Study Group. Most patients with colorectal tumors at young age do not visit a cancer genetics clinic. Dis Colon Rectum. 2008;51:1249-54. 16 Van Krieken JH, Kets CM, Ligtenberg MJ, Hoogerbrugge N. Detecting Lynch syndrome by pathologists. Verh Dtsch Ges Pathol. 2007;91:104-11. 17 Overbeek LI, Hermens RP, van Krieken JH, et al; MIPA study group. Electronic reminders for pathologists promote recognition of patients at risk for Lynch syndrome: cluster-randomised controlled trial. Virchows Arch. 2010;456:653-59. 18 Overbeek LI, Ligtenberg MJ, Willems RW, et al. Interpretation of immunohistochemistry for mismatch repair proteins is only reliable in a specialized setting. Am J Surg Pathol. 2008;32:1246-51. 19 Van Lier MG, Leenen CH, Wagner A, et al. Yield of routine molecular analyses in colorectal cancer patients 70 years to detect underlying Lynch syndrome. J Pathol. 2012;226:764-74. 20 Pérez-Carbonell L, Ruiz-Ponte C, Guarinos C, et al. Comparison between universal molecular screening for Lynch syndrome and revised Bethesda guidelines in a large population based cohort of patients with colorectal cancer. Gut. 2012;61:865-72. KLINISCHE PRAKTIJK NED TIJDSCHR GENEESKD. 2012;156:A4982 5