Familiaire maagkanker: diagnose en mogelijkheden voor screening

Transcriptie

1 Familiaire maagkanker: diagnose en mogelijkheden voor screening Familial gastric cancer: diagnosis and possibilities for screening Auteurs Trefwoorden Key words I. Kluijt, A. Cats en D. de Jong criteria, familiaire maagkanker, preventie, screening criteria, familial gastric cancer, prevention, screening Samenvatting Bij circa 5% van de patiënten met een maagcarcinoom is sprake van een autosomaal dominant erfelijke aanleg voor maagkanker. Dragers hebben een hoog risico op maagkanker en de diagnose wordt op gemiddeld jonge leeftijd gesteld. Bevolkingsonderzoeken op maagkanker in hoogrisicogebieden en studies bij families met erfelijke maagkanker geven in sommige gevallen aanwijzingen voor het bestaan van herkenbare voorstadia of vroege stadia van de verschillende typen maagkanker. Gerichte screening en preventie kunnen de levensverwachting van hoogrisicopatiënten verbeteren. In dit artikel worden diverse vormen van erfelijke maagkanker en het belang van nieuwe screeningstechnieken besproken. Een voorstel wordt gedaan voor screening in studieverband. (Ned Tijdschr Oncol 2006;3:179-84) Summary Hereditary gastric cancer with autosomal dominant trait counts for 5% of all cases of gastric cancer. Carriers have a high risk of gastric cancer at a young age. Studies on population screening in high-risk areas and studies in families with hereditary gastric cancer suggest the existence of recognizable (very) early stages. Screening and prevention may strongly improve the life expectancy of highrisk patients. In this article the different types of familial gastric cancer and the importance of modern screening techniques are discussed. Screening in a controlled research setting is proposed. Inleiding De incidentie van maagkanker is in de laatste decennia gedaald. Desondanks vormt maagkanker wereldwijd nog steeds circa 10% van alle nieuwe kankergevallen en staat het op de tweede plaats wat betreft kankersterfte. De 5-jaarsoverleving bedraagt 15-20%. 1 In Nederland komt maagkanker op de negende plaats qua incidentie. In de periode waren er in Nederland circa nieuwe gevallen per jaar en bedroeg de sterfte aan maagkanker circa De gemiddelde leeftijd bij diagnose ligt boven de 60 jaar. Bij een klein percentage (6-7%) van de patiënten wordt maagkanker al voor het vijftigste levensjaar gediagnosticeerd en bij minder dan 2% zelfs voor het veertigste levensjaar. In 1999 werd door het International Gastric Cancer Linkage Consortium (IGCLC) een nieuwe classificatie voor maagcarcinomen gedefinieerd, die uitgaat van tumoren met of zonder diffuse component. Deze classificatie vormt het uitgangspunt voor het definiëren van erfelijke vormen van maagkanker, omdat verschillende subtypen waarschijnlijk een onderling afwijkende pathogenese hebben. 3 De etiologie van maagkanker is multifactorieel, waarbij aanleg en exogene factoren beide een rol spelen. Belangrijke omgevingsfactoren zijn Helicobacter pyloriinfecties, voeding en roken. De sterke daling van de incidentie van maagkanker is een van de aanwijzingen dat exogene factoren een belangrijke rol spelen. Vooral de incidentie van het distale, intestinale type N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E VOL. 3 NR

2 Tabel 1. Criteria voor indeling van familiare maagkanker. Ia. HDGC Ib. FIGC in landen met een lage incidentie Ic. FIGC in landen met een hoge incidentie Id. Maagkanker in andere tumorsyndromen IIa. FDGC IIb. FGC 2 diffuse maagcarcinomen bij eerste- of tweedegraads verwanten, ten minste 1 diagnose vóór het 50 ste jaar óf 3 diffuse maagcarcinomen bij eerste- of tweedegraads verwanten, ongeacht de leeftijd 2 intestinale maagcarcinomen bij eerste- of tweedegraads verwanten, ten minste 1 diagnose vóór het 50 ste jaar óf 3 intestinale maagcarcinomen bij eerste- of tweedegraads verwanten, ongeacht de leeftijd 3 intestinale maagcarcinomen bij nauw verwante familieleden (1 is eerstegraads verwant van de 2 anderen) in 2 of meer opeenvolgende generaties met ten minste 1 diagnose vóór het 50 ste jaar criteria elders gedefinieerd 3 maagcarcinomen in een familie, ongeacht leeftijd, ten minste 1 diffuus maagcarcinoom óf 1 individu met een diffuus maagcarcinoom vóór het 40 ste levensjaar óf een individu met zowel een diffuus maagcarcinoom als een lobulair mammacarcinoom óf 2 familieleden: 1 met een diffuus maagcarcinoom, 1 met een lobulair mammacarcinoom óf 2 familieleden: 1 met een diffuus maagcarcinoom, 1 met een zegelringcelcarcinoom van het colon zie definitie FIGC (Ib, Ic), maar ongeacht het histologische type HDGC= hereditary diffuse gastric cancer, FIGC= familial intestinal gastric cancer, FDGC= familial diffuse gastric cancer, FGC= familial gastric cancer. maagkanker is afgenomen. Dit heeft deels te maken met de daling van de prevalentie van Helicobacter pylori-infecties onder de westerse bevolking door het toenemende antibioticagebruik. Incidentiecijfers voor het diffuse type zijn relatief stabiel gebleven, wat suggereert dat bij dit type genetische factoren een grotere rol spelen dan omgevingsfactoren. 4 Bij diverse (genetische en exogene) condities bestaat een toegenomen risico op maagkanker: atrofische gastritis, hypertrofische maagmucosa (ziekte van Ménétrier), adenomateuze polyposis van de maag, bloedgroepen A en O, hereditaire hemochromatose, status na een partiële maagresectie en bestraling. Verder worden mogelijke associaties gesuggereerd tussen maagkanker, immuundeficiënties en lymfomen. 5,6 De genetische predispositie voor maagkanker kan meer en minder sterk en direct zijn. Bepaalde genetische profielen kunnen via een grotere gevoeligheid voor omgevingsfactoren het risico op maagkanker vergroten: HLA-DQA1, GSTM1-0-genotype, polymorfismen van IL1β, IL1RN, COX2, NAT1 en CYP2E1 zijn hier voorbeelden van. 7 Een klein deel van alle gediagnosticeerde gevallen van maagkanker (circa 5%) wordt veroorzaakt door een autosomaal dominant erfelijke aanleg, waarbij dragers een sterk toegenomen risico op maagkanker en mogelijk op andere vormen van kanker hebben. Aanwijzingen voor de aanwezigheid van deze aanleg zijn het ontwikkelen van maagkanker op zeer jonge leeftijd, familiaire clustering van maagkanker en/of 180 VOL. 3 NR N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E

3 het voorkomen van maagkanker met een tweede primaire maligniteit bij dezelfde patiënt. 8 In erfelijk belaste families wordt vooral, maar niet uitsluitend, het diffuse type maagkanker gezien. Familiaire maagkanker van het intestinale type is zeldzaam, maar wel beschreven. 9 Guilford et al. toonden als eersten de rol aan van het CDH1-gen (chromosoom 16q22.1) bij het ontstaan van een maagcarcinoom in 3 Nieuw-Zeelandse families met autosomaal dominant overervende aanleg voor maagcarcinomen. CDH1 is een tumorsuppressorgen dat codeert voor het eiwit E-cadherine en speelt een belangrijke rol in de celadhesie. In de Nieuw- Zeelandse families werden maagcarcinomen gemiddeld vóór het vijftigste levensjaar vastgesteld, in Maorifamilies vóór het veertigste levensjaar. De tumoren waren van het diffuse type, met slechte differentiatie. 10 In verschillende andere landen zijn in families met erfelijke diffuse maagkanker eveneens CDH1-mutaties aangetoond. Voor CDH1-mutatiedragers is een levenslang risico van >70% op maagkanker berekend en daarnaast, voor vrouwelijke dragers, van circa 40% op (lobulaire) borstkanker. CDH1- mutaties blijken verantwoordelijk te zijn voor circa 25-36% van de gevallen van erfelijke diffuse maagkanker. 11 Andere genlokalisaties voor erfelijke diffuse en erfelijke niet-diffuse maagcarcinomen zijn nog onbekend. Naast familiaire ( site-specific ) maagkanker is er een toegenomen risico op een maagcarcinoom bij verschillende erfelijke tumorsyndromen: hereditair non-polyposis colorectaal carcinoom (HNPCC), familiaire adenomateuze polyposis (FAP), Peutz- Jegherssyndroom, juveniel polyposissyndroom, syndroom van Li-Fraumeni, syndroom van Cowden en hereditary breast and ovarian cancer (HBOC). De incidentie van maagkanker verschilt per syndroom, maar is over het algemeen laag. Binnen een bepaald type syndroom varieert de incidentie van maagkanker weer tussen verschillende bevolkingsgroepen en verandert in de loop van de tijd. 7 Diagnose Het IGCLC heeft een aantal definities (Ia, b, c, d) voor familiaire maagkanker geformuleerd. 3 Voor wetenschappelijke studies worden ruimere criteria aanbevolen (IIa, b). Beide groepen van criteria zijn in Tabel 1 weergegeven. Het uitgangspunt is dat de diagnose histologisch geverifieerd is. Onder een diffuus maagcarcinoom wordt tevens een mengbeeld met een diffuse component verstaan. Screening Grootschalige screeningsprogramma s op maagkanker worden al tientallen jaren uitgevoerd in Japan en China. In Japanse studies werden hierbij hoge incidentiepercentages van early gastric cancer gevonden en hoge percentages 5-jaarsoverleving (respectievelijk >50% en >70%) vergeleken met poliklinisch vastgestelde maagcarcinomen Deze studies geven aanwijzingen voor het bestaan van herkenbare vroege stadia van maagkanker en de waarde van screening. Beide landen hebben een hoge incidentie. De cijfers zijn hierdoor niet zonder meer toepasbaar op westerse populaties met een lage incidentie en een relatief hoge leeftijd bij diagnose. In westerse landen is er, gezien de veel lagere incidentie, geen reden voor een bevolkingsonderzoek op maagkanker, maar wel voor het herkennen en opsporen van individuen met een sterk verhoogd risico op maagkanker (zie criteria in Tabel 1). Voorstadia Het intestinale type maagcarcinomen wordt vaak voorafgegaan door een Helicobacter pylori-geïnduceerde acute gastritis, die achtereenvolgens kan overgaan in een chronische gastritis, atrofische gastritis, intestinale metaplasie en dysplasie. In sommige gevallen wordt het intestinale type voorafgegaan door een intestinaal type adenoom. 15 Voor familiaire intestinale maagcarcinomen zijn geen specifieke voorstadia beschreven. Voor hereditary diffuse gastric cancer (HDGC) heeft Carneiro een model opgesteld voor de vroege ontwikkeling van maagcarcinomen. 16 Zij deed dit aan de hand van de histologische bevindingen bij preventief verwijderde magen van 9 CDH1-genmutatiedragers. In alle gevallen was sprake van talrijke, kleine, wijdverspreide, invasieve foci van een intramucosaal carcinoom en een gering aantal in-situfoci met uitsluitend zegelringcelmorfologie en groeiend onder een intact mucosaoppervlak, zonder antrale clustering. Volgens het model bestaan de pre-invasieve laesies uit een in-situzegelringcelcarcinoom met oppervlakkige verspreiding van zegelringcellen. Gezien het grote aantal gevonden invasieve haardjes en relatief weinig in-situhaardjes, vindt de invasie van de lamina propria door zegelringcellen waarschijnlijk vaak plaats zonder een zichtbaar in-situstadium. Een vooraf verrichte gastroscopie en histologisch onderzoek van random genomen biopten lieten bij deze patiënten overigens geen afwijkingen zien. 16,17 Bij sporadische diffuse maagkanker is vaak sprake van een enkele laesie, met een voorkeurslokalisatie in het antrum. N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E VOL. 3 NR

4 Figuur 1. Multipele lokalisaties van (pre)maligne afwijkingen in een preventief verwijderde maag. Herkenbare voorstadia komen dus bij ten minste een deel van de maagcarcinomen voor. De prognose kan door een vroege diagnose verbeterd worden. Dit geeft een reden voor het opsporen en vervolgen van individuen met een groot risico. In het algemeen is onbekend welke premaligne afwijkingen verwacht kunnen worden in de diverse categorieën van hoogrisicogroepen. Mede hierdoor is op dit moment niet duidelijk welke screeningsmethode gekozen moet worden. In de genoemde literatuur wordt nog vaak een strikt onderscheid gemaakt tussen diffuse en niet-diffuse maagkanker. Belangrijk is om de door het IGCLC geadviseerde indeling tussen maagcarcinomen met en zonder een diffuse component te hanteren. De ervaring in het Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis met een HDGC-familie komt hiermee overeen. Twee CDH1-genmutatiedraagsters ondergingen hier een preventieve gastrectomie. Pathologisch onderzoek toonde bij beiden multipele premaligne en intramucosale maligne afwijkingen (zie Figuur 1 en 2). Bij beiden was sprake van afwijkingen met zowel een diffuse als een intestinale component. Preoperatieve maagscreening had bij beiden geen relevante afwijkingen aangetoond. Screeningsmethoden Shaw beschreef chromo-endoscopie met methyleenblauw en congorood bij 33 CDH1-mutatiedragers. 18 Foci met een diameter vanaf 4 mm konden worden opgespoord. De methode zou daarom geschikt kunnen zijn voor CDH1-mutatiedragers die de optie Figuur 2. Focus van een intramucosaal carcinoom. van een preventieve gastrectomie afwijzen en voor familieleden uit HDGC-families zonder een aangetoonde genmutatie. Nieuwe technieken zoals magnification- en high-resolution-endoscopie en high-definition television kunnen van nut zijn bij het verbeteren van de beeldvorming. Veelbelovend bij het opsporen van dysplastische gebieden in de tractus digestivus zijn nieuwe technieken zoals fluorescentie-endoscopie en optical coherence tomography. 19,20 Mogelijk kunnen deze technieken ook een rol gaan spelen bij detectie van intramucosale, (pre)maligne afwijkingen van de maag. Eerder werd in kleine studies gevonden dat FDG- PET een lage sensitiviteit heeft voor het aantonen van zegelringcellen in de maag. Van Kouwen et al. beschreven echter een asymptomatische CDH1- mutatiedraagster, bij wie 2 foci van fluorodeoxyglucose (FDG)-accumulatie overeen bleken te komen met 2 haarden van een intramucosaal zegelringcelcarcinoom, die gevonden waren na gastrectomie. 21,22 In HDGC-families kan CDH1-methylering en/of methylering van andere tumorsuppressorgenen overwogen worden als tumormarker voor een occult maagcarcinoom. Hypermethylering van de promoterregio van het tweede allel is vaak de second hit bij inactivering van het CDH1-gen in sporadische maagcarcinomen, maar ook in een deel van de erfelijke diffuse maagcarcinomen en vormt een vroeg proces in de carcinogenese. 23,24 Omdat bij de HDGC-families het risico op maagkanker zeer groot en de waarde van screening vooralsnog beperkt is, moet op dit moment preven- 182 VOL. 3 NR N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E

5 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Bij maagkanker op jonge leeftijd, bij meerdere familieleden en/of bij personen met meerdere primaire tumoren dient men bedacht te zijn op een erfelijke oorzaak. 2. Gedetailleerd pathologisch onderzoek is nodig voor herkenning en classificatie van erfelijke maagkanker. 3. De huidige screeningstechnieken hebben onvoldoende waarde bij vroegdiagnostiek en preventie van erfelijke maagkanker. 4. Screening in belaste families kan het best plaatsvinden in studieverband met inzet van nieuwe technieken. tieve gastrectomie bij CDH1-mutatiedragers ernstig worden overwogen. Voor dragers die deze ingreep afwijzen en voor individuen uit HDGC-families zonder aangetoonde mutatie, is screening belangrijk. In het Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis is in 2003 een multidisciplinaire polikliniek gestart voor erfelijkheidsonderzoek en screening in maagkankerfamilies. Screening bestaat uit afname van biopten uit macroscopisch afwijkend slijmvlies en afname van meerdere random genomen biopten op standaardlokalisaties (antrum, overgang antrum-corpus, corpus en cardia) in de maag. De biopten worden beoordeeld door een of meer ervaren pathologen met een speciale interesse in dit onderwerp. Eventuele Helicobacter pylori-infecties worden behandeld. In studieverband worden nieuwe screeningstechnieken geëvalueerd en mogelijke markers voor vroegdiagnostiek onderzocht. Conclusie Een klein deel van alle maagcarcinomen heeft een autosomaal dominant erfelijke oorzaak. Definities voor verschillende vormen van erfelijke maagkanker zijn geformuleerd: HDGC, familial intestinal gastric cancer (FIGC) en een maagcarcinoom in andere tumorsyndromen. Zowel landelijk als internationaal zijn er voorstellen gedaan voor periodiek onderzoek bij belaste families. Voor het opsporen van intestinale maagcarcinomen lijkt surveillance-endoscopie te volstaan. Een optimaal interval moet nog bepaald worden. Beperkingen van maagscreeningstechnieken gelden vooral bij erfelijke diffuse maagkanker, waarbij de laesies beginnen in de diepere lagen van de mucosa. Screening en daarmee preventie van erfelijke maagkanker dient in studieverband te geschieden, met als doel de opbrengst te evalueren en te zoeken naar markers voor vroegdiagnostiek. Referenties 1. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics, CA Cancer J Clin 2005;55: VIKC: Landelijke cijfers Nederlandse Kankerregistratie, Te raadplegen op: 3. Caldas C, Carneiro F, Lynch HT, Yokota J, Wiesner GL, Powell SM, et al. Familial gastric cancer: overview and guidelines for management. J Med Genet 1999;36: Lauren PA, Nevalainen TJ. Epidemiology of intestinal and diffuse types of gastric carcinoma. A time-trend study in Finland with comparison between studies from high- and low-risk areas. Cancer 1993;71: El Rifai W, Powell SM. Molecular biology of gastric cancer. Semin Radiat Oncol 2002;12: Lynch HT, Grady W, Suriano G, Huntsman D. Gastric cancer: new genetic developments. J Surg Oncol 2005;90: Gonzalez CA, Sala N, Capella G. Genetic susceptibility and gastric cancer risk. Int J Cancer 2002;100: Hemminki K, Li X, Czene K. Familial risk of cancer: data for clinical counseling and cancer genetics. Int J Cancer 2004; 108: Gayther SA, Gorringe KL, Ramus SJ, Huntsman D, Roviello F, Grehan N, et al. Identification of germ-line E-cadherin mutations in gastric cancer families of European origin. Cancer Res 1998;58: Guilford P, Hopkins J, Harraway J, McLeod M, McLeod N, Harawira P, et al. E-cadherin germline mutations in familial gastric cancer. Nature 1998;392: Fitzgerald RC, Caldas C. Clinical implications of E-cadherin associated hereditary diffuse gastric cancer. Gut 2004;53: N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E VOL. 3 NR

6 12. Kampschoer GH, Fujii A, Masuda Y. Gastric cancer detected by mass survey. Comparison between mass survey and outpatient detection. Scand J Gastroenterol 1989;24: Yamazaki H, Oshima A, Murakami R, Endoh S, Ubukata T. A long-term follow-up study of patients with gastric cancer detected by mass screening. Cancer 1989;63: Kubota H, Kotoh T, Masunaga R, Dhar DK, Shibakita M, Tachibana M, et al. Impact of screening survey of gastric cancer on clinicopathological features and survival: retrospective study at a single institution. Surgery 2000;128: Correa P. The biological model of gastric carcinogenesis. IARC Sci Publ 2004;(157): Carneiro F, Huntsman DG, Smyrk TC, Owen DA, Seruca R, Pharoah P, et al. Model of the early development of diffuse gastric cancer in E-cadherin mutation carriers and its implications for patient screening. J Pathol 2004;203: Charlton A, Blair V, Shaw D, Parry S, Guilford P, Martin IG. Hereditary diffuse gastric cancer: predominance of multiple foci of signet ring cell carcinoma in distal stomach and transitional zone. Gut 2004;53: Shaw D, Blair V, Framp A, Harawira P, McLeod M, Guilford P, et al. Chromoendoscopic surveillance in hereditary diffuse gastric cancer: an alternative to prophylactic gastrectomy? Gut 2005;54: Mayinger B, Jordan M, Horbach T, Horner P, Gerlach C, Mueller S, et al. Evaluation of in vivo endoscopic autofluorescence spectroscopy in gastric cancer. Gastrointest Endosc 2004;59: Inoue H, Kudo SE, Shiokawa A. Technology insight: Laserscanning confocal microscopy and endocytoscopy for cellular observation of the gastrointestinal tract. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2005;2: Chin BB, Wahl RL. 18F-Fluoro-2-deoxyglucose positron emission tomography in the evaluation of gastrointestinal malignancies. Gut 2003;52 Suppl 4: Van Kouwen MC, Drenth JP, Oyen WJ, De Bruin JH, Ligtenberg MJ, Bonenkamp JJ, et al. [18F]Fluoro-2-deoxy- D-glucose positron emission tomography detects gastric carcinoma in an early stage in an asymptomatic E-cadherin mutation carrier. Clin Cancer Res 2004;10: Grady WM, Willis J, Guilford PJ, Dunbier AK, Toro TT, Lynch H, et al. Methylation of the CDH1 promoter as the second genetic hit in hereditary diffuse gastric cancer. Nat Genet 2000;26: Tamura G. Promoter methylation status of tumor suppressor and tumor-related genes in neoplastic and non-neoplastic gastric epithelia. Histol Histopathol 2004;19: Ontvangen 20 februari 2006, geaccepteerd 18 april Correspondentieadres Mw. drs. I. Kluijt, klinisch geneticus Nederlands Kanker Instituut - Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis Polikliniek Familiaire Tumoren Plesmanlaan CX Amsterdam Tel.: adres: i.kluijt@nki.nl Mw. dr. A. Cats, maag-, darm-, leverarts Afdeling Maag-, darm-, leverziekten Mw. dr. D. de Jong, patholoog Afdeling Pathologie Correspondentie graag richten aan de eerste auteur. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. 184 VOL. 3 NR N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E