Presymptomatisch onderzoek na plotselinge hartdood in de familie

Transcriptie

1 dit bij kinderen tot 12 jaar een significante vermindering van de uitscheiding van homogentisinezuur geeft. 8 Tevens wordt vitamine C gegeven om de serumconcentratie van benzochinonazijnzuur te verlagen. Verwacht wordt dat met een eiwitbeperkt dieet en vitamine-cmedicatie het ontstaan van ochronotische artritis verminderd kan worden Daarnaast is voorgesteld om met 2-(2-nitro-4-trifluoromethylbenzoyl)-1,3-cyclohexaandion (NTBC) het enzym 4-hydroxyfenylpyruvaatdioxygenase te remmen (dat katalyseert de vorming van homogentisinezuur uit hydroxyfenylpyruvaat), waarmee de productie van homogentisinezuur sterk zou verminderen. 12 Dames en Heren, kijken naar de kleur van de urine kan belangrijke informatie opleveren. Door teveel te vertrouwen op bij herhaling niet-afwijkende resultaten van algemeen laboratoriumonderzoek van de urine onderschat men het belang van de anamnese en het fysisch onderzoek van de urine, waardoor een aandoening als alkaptonurie gemist kan worden. Bij het donker verkleuren van de urine na enige tijd staan dient de diagnose alkaptonurie overwogen te worden. Het herkennen van alkaptonurie is van belang omdat verder onderzoek dan achterwege kan blijven en omdat vroegtijdige behandeling mogelijk de ernst van de gevolgen van alkaptonurie op latere leeftijd, zoals ernstige ochronosis en artritis, vermindert. abstract A child with dark discoloration of his urine. In a 3-year-old boy alkaptonuria was diagnosed. From early age on gradual dark discoloration of his urine had been noticed in the diapers, but routine urinalysis had not revealed abnormalities. Alkaptonuria is a rare metabolic disease in which homogentisic acid cannot be metabolised, due to a lack of the enzyme homogentisic acid oxidase. The disease often manifests itself in childhood by darkening of urine on standing. The excretion of homogentisic acid in urine in these patients is increased. The disease leads to serious consequences, such as ochronosis of cartilage and connective tissues with arthritis. It is expected that treatment with ascorbic acid and a dietary restriction of protein (1 g/kg/day) can decrease the late and serious consequences by diminishing the serum concentration of the metabolite benzoquinone acetic acid. literatuur 1 Smet PAGM de. Verkleuring van urine of faeces door geneesmiddelen. Medicatiebegeleiding KNMP 1990: Fernandez-Canon JM, Granadino B, Beltran-Valero de Bernabe D, Renedo M, Fernández-Ruiz E, Peñalva MA, et al. The molecular basis of alkaptonuria. Nat Genet 1996;14: Gaines jr JJ. The pathology of alkaptonuric ochronosis. Hum Pathol 1989;20: La Du BN. Alkaptonuria. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, editors. The metabolic and molecular bases of inherited disease. 7th ed. New York: McGraw-Hill; p Granadino B, Beltran-Valero de Bernabe D, Fernandez-Canon JM, Peñalva MA, Rodriguez de Cordoba S. The human homogentisate 1,2-dioxygenase (HGO) gene. Genomics 1997;43: Vlay SC, Hartman AR, Culliford AT. Alkaptonuria and aortic stenosis [letter]. Ann Intern Med 1986;104: Gould L, Reddy CVR, DePalma D, De Martino A, Kalish PE. Cardiac manifestations of ochronosis. J Thorac Cardiovasc Surg 1976;72: Haas V de, Carbasius Weber EC, Klerk JBC de, Bakker HD, Smit GPA, Huijbers WAR, et al. The success of dietary protein restriction in alkaptonuria patients is age-dependent. J Inherit Metab Dis 1998;21: Wolff JA, Barshop B, Nyhan WL, Leslie J, Seegmiller JE, Gruber H, et al. Effects of ascorbic acid in alkaptonuria: alterations in benzoquinone acetic acid and an ontogenic effect in infancy. Pediatr Res 1989;26: Kamoun P, Coude M, Forest M, Montagutelli X, Guenet JL. Ascorbic acid and alkaptonuria [letter]. Eur J Pediatr 1992;151: Mayatepek E, Kallas K, Anninos A, Müller E. Effects of ascorbic acid and low-protein diet in alkaptonuria [letter]. Eur J Pediatr 1998;157: Anikster Y, Nyhan WL, Gahl WA. NTBC and alkaptonuria [letter]. Am J Hum Genet 1998;63: Aanvaard op 10 juni 1999 Capita selecta Presymptomatisch onderzoek na plotselinge hartdood in de familie a.a.m.wilde, i.m.van langen, j.p.van tintelen en r.n.w.hauer Plotseling overlijden ten gevolge van een acute circulatiestilstand op basis van ventriculaire tachyaritmieën is Samenvatting: zie volgende bladzijde. Academisch Medisch Centrum, Postbus , 1100 DE Amsterdam. Afd. Klinische en Experimentele Cardiologie: dr.a.a.m.wilde, cardioloog (tevens: Academisch Ziekenhuis, Hart-Long Instituut, afd. Cardiologie, Utrecht). Afd. Klinische Genetica: mw.i.m.van Langen, klinisch geneticus. Universiteit Utrecht, Centrum voor Medische Genetica, Utrecht. J.P.van Tintelen, klinisch geneticus Academisch Ziekenhuis, Hart-Long Instituut, afd. Cardiologie, Utrecht. Prof.dr.R.N.W.Hauer, cardioloog. Correspondentieadres: dr.a.a.m.wilde ( a.a.wilde@amc.uva.nl). een van de belangrijkste doodsoorzaken in de westerse wereld. In meer dan de helft van de gevallen betreft het patiënten met een, al dan niet voor overlijden bekend, ischemisch hartlijden. Echter, levensbedreigende kamerritmestoornissen kunnen ook voorkomen bij patiënten zonder ischemisch hartlijden. In deze groep is er vaak sprake van cardiomyopathie, zoals hypertrofische (obstructieve) cardiomyopathie, gedilateerde cardiomyo- Ned Tijdschr Geneeskd augustus;143(32) 1643

2 samenvatting Plotselinge hartdood zonder ischemisch hartlijden kan het gevolg zijn van een erfelijke hartziekte met een autosomaal dominante erfmodus. Het al dan niet vóórkomen van plotselinge dood in een familie met een erfelijke hartziekte is een belangrijke indicator voor het risico op plotselinge hartdood voor de overige familieleden. Cardiologisch en/of genetisch onderzoek kan een erfelijke aandoening aan het licht brengen bij familieleden zonder symptomen. Voor een deel van deze ziektebeelden zijn de corresponderende chromosoomlokalisaties en soms de genen geïdentificeerd. De psychische belasting van familieonderzoek en de sociaalmaatschappelijke gevolgen (verzekeringen, werk, familieverhoudingen) kunnen groot zijn. Profylactische behandeling van personen zonder symptomen bij wie een genmutatie is vastgesteld, kan bestaan uit leefregels (bijvoorbeeld het vermijden van piekbelasting bij patiënten met hypertrofische cardiomyopathie), medicatie (bijvoorbeeld β-receptorblokkers bij patiënten met een lange-qt-tijdsyndroom) of implantatie van een pacemaker of inwendige defibrillator (bijvoorbeeld bij personen zonder symptomen met het Brugada-syndroom, een vorm van rechterbundeltakblokkade). Presymptomatisch onderzoek dient in multidisciplinair verband te worden verricht. pathie of aritmogene rechterventrikeldysplasie. Als er ondanks uitgebreid onderzoek geen structurele hartziekte kan worden aangetoond, spreekt men van idiopathisch ventrikelfibrilleren of van een primary electrical disease. Van een aantal van de genoemde ziektebeelden is bekend dat het erfelijke ziekten zijn met een autosomaal dominante erfmodus. Door middel van recent moleculair-genetisch wetenschappelijk onderzoek is in families met de betreffende ziekten inderdaad een groot aantal genen geïdentificeerd die aan het ontstaan ervan ten grondslag liggen. Een logisch gevolg hiervan zijn de pogingen om een verband te leggen tussen het genotype ( de genetische status ) en het fenotype ( het klinische beeld ). Uit dergelijk onderzoek is gebleken dat sommige mutaties in bepaalde genen een veel slechtere prognose ten aanzien van plotseling overlijden hebben dan andere. Als in een met betrekking tot plotselinge hartdood belaste familie een van de genoemde klinische diagnosen wordt gesteld (bijvoorbeeld bij een met succes gereanimeerd familielid), dan doet zich de vraag voor of nabije, nog in leven zijnde gezonde, familieleden ook onderzocht moeten worden op de aanwezigheid van symptomen of uitingen van deze aandoening. Als DNA-diagnostiek mogelijk is, kunnen zelfs familieleden worden opgespoord die (nog) geen symptomen hebben, maar wel de erfelijke informatie dragen. Echter, moet dit onderzoek worden aangeboden? In dit artikel bespreken wij enkele autosomaal dominant overervende ziektebeelden waarbij dit dilemma actueel is. risicobepaling Van oudsher is getracht om in families waarin na het overlijden van een familielid een erfelijke hartziekte is vastgesteld, inzicht te krijgen in het herhalingsrisico op plotselinge dood ten gevolge van ernstige hartritmestoornissen. Ongeacht het ziektebeeld lijkt de familieanamnese (al dan niet vóórkomen van plotselinge dood) zelf een belangrijke indicator voor het risico hierop. Om coronarialijden als oorzaak van letale ritmestoornissen onwaarschijnlijk te maken, moet uitgegaan worden van onverwacht overlijden op een leeftijd jonger dan 40 jaar (plotselinge hartdood). In dezen gelden ook onverklaarde verdrinkings- of verkeersongelukken als verdacht. Een succesvolle reanimatie, gedocumenteerde snelle ventriculaire aritmie en soms syncope moeten als equivalent van plotselinge dood gehanteerd worden. risico-indicatoren per ziektebeeld Lange-QT-tijdsyndroom. De familiaire vormen zijn te onderscheiden in het autosomaal dominant overervende Romano-Ward-syndroom en het autosomaal recessief overervende Jervell-en-Lange-Nielsen-syndroom. De geschatte prevalentie is 1:5000 à 1: Het lange-qttijdsyndroom gaat gepaard met een vergroot risico op polymorfe ventriculaire ritmestoornissen, met duizelingen, syncope of plotselinge dood tot gevolg, en uit zich elektrocardiografisch vooral in een verlengde QT-tijd (figuur 1). Bij het Jervell-en-Lange-Nielsen-syndroom is er tevens congenitale bilaterale doofheid. De moleculair-genetische basis wordt gevormd door mutaties in genen die coderen voor ionkanalen (kalium- en natriumkanalen). Er zijn tenminste 6 genen bij betrokken, waarvan er 4 geïdentificeerd zijn. 1 Er zijn aanwijzingen dat het genotype bepalend is voor het ECG-patroon, de uitlokkende momenten voor symptomen 2-4 en de prognose. 5 Ook kan het genotype therapeutisch consequenties hebben. Van belang is dat niet alle mutatiedragers een afwijkend ECG hebben. Men schat de kans op plotseling overlijden van onbehandelde personen (met symptomen) op 5% per jaar, 6 terwijl β-receptorblokkade in de regel effectief is ter voorkoming hiervan. Voor mutatiedragers zonder symptomen is het risico op syncope of plotselinge dood (al dan niet afgewend door een succesvolle reanimatie) sterk afhankelijk van de QT-tijd: bij een voor de hartfrequentie gecorrigeerde QT-tijd 500 ms is het risico hierop bijna 5 maal zo groot als bij familieleden met een normale QT-tijd. 7 Het is nog niet duidelijk of dragers met een normaal ECG behandeld moeten worden. Wel moet ook door hen QT-tijdverlengende medicatie vermeden worden. Rechterbundeltakblok/ST-segmentelevatiesyndroom. Kenmerkend voor deze elektrocardiografische entiteit is een (in)compleet rechterbundeltakblok met ST-elevaties in de rechts-precordiale afleidingen (Brugada-syndroom; figuur 2). De aandoening, waarvan niet duidelijk is wat de prevalentie is, lijkt een slechte prognose te hebben met een hoog risico op ventrikelfibrilleren. Er wordt zelfs gesteld dat het niet uitmaakt of het ECG bij een al gereanimeerde patiënt wordt gevonden of dat het bij toeval wordt aangetroffen. 9 Duidelijke risicofactoren zijn nog niet gedefinieerd, hoewel ook hier een positieve familieanamnese van groot belang lijkt. Zelfs zijn de 1644 Ned Tijdschr Geneeskd augustus;143(32)

3 figuur 1. Twaalfkanaals-ECG van een 12-jarige jongen die poliklinisch werd gezien in verband met herhaalde syncope bij inspanning (voetballen). Zijn familieanamnese vermeldt het plotseling overlijden van een oom aan moeders zijde op 18-jarige leeftijd. Op het ECG is er een normaal sinusritme (frequentie: 60/min) met een normale elektrische hartas en normale geleidingstijden. De enige afwijking is de sterk verlengde QT-tijd die in afleiding II 520 ms bedraagt (normaal voor mannen 440 ms). De ijk aan de linker zijde is 1 mv en de papiersnelheid is 25 mm/s. precieze criteria waaraan het ECG moet voldoen niet duidelijk gedefinieerd. De volgende criteria zijn voorgesteld: tenminste 1 mm ST-elevatie in V1 en/of V2-V3, een wisselend ECG-patroon in de tijd en beïnvloeding van de ECG-afwijkingen door farmaca (toename met natriumkanaalblokkers en afname door isoprenaline) of inspanning (dit doet de afwijkingen afnemen) Als causaal betrokken gen is het SCN5A-gen, coderend voor het snelle natriumkanaal, geïdentificeerd, 11 maar het ziektebeeld is met zekerheid genetisch heterogeen. Prognostische informatie geeft een gevonden mutatie op dit moment nog niet, omdat nog geen genotype-fenotyperelatie is vastgesteld. Hypertrofische (obstructieve) cardiomyopathie. Hypertrofische cardiomyopathie is een ziekte van de hartspier die zich meestal uit door asymmetrische hypertrofie van het linkerventrikelmyocard. De prevalentie wordt geschat op 1:500 personen. Plotselinge hartdood, vaak door inspanning geluxeerd, is één van de gevreesde complicaties en treft vooral jonge mensen. Het is een autosomaal dominant, genetisch heterogeen ziektebeeld met tenminste 8 chromosomale loci en 7 geïdentificeerde genen Al deze genen coderen voor eiwitten die deel uitmaken van het contractiele systeem. Men vermoedt dat disfunctionerende eiwitten ten gevolge van het gemuteerde gen leiden tot compensatoire hypertrofie. 13 figuur 2. Twaalfkanaals-ECG van een 48-jarige man die enkele weken eerder met succes gereanimeerd werd. Zijn familieanamnese vermeldt het plotseling overlijden van zijn broer op 38-jarige leeftijd. Aanvullend cardiologisch onderzoek bracht geen afwijkingen aan het licht. Het echografisch beeld was normaal, inclusief rechterventrikelfunctie, en ook de coronairvaten waren normaal. Op het ECG is er een sinusritme (frequentie: 100/min) met een verticale elektrische hartas. De atrioventriculaire geleidingstijd is normaal. Het QRS-complex is met 120 ms te breed, hetgeen duidt op een aspecifieke intraventriculaire geleidingsstoornis. De ST-segmenten in de afleidingen V1 en V2 zijn belangrijk geëleveerd, hetgeen waarschijnlijk duidt op transmurale inhomogeniteit in repolarisatiestructuur. 8 De QT-tijd is normaal. De ijk aan de linker zijde is 1 mv en de papiersnelheid is 25 mm/s. Ned Tijdschr Geneeskd augustus;143(32) 1645

4 Klinisch prognostisch ongunstige factoren zijn in het verleden geïdentificeerd in de vorm van kamertachycardieën op 24-uursregistraties 14 en, recentelijker, een onvoldoende oplopen van de bloeddruk tijdens inspanning, 15 en een aantal elektrofysiologische parameters, die alleen door middel van invasief onderzoek bepaald kunnen worden. 16 Ten aanzien van plotselinge dood blijkt er genetische predispositie te bestaan die al langer herkend werd als een belaste familieanamnese. Onlangs bevestigden de resultaten van genotypering een en ander: in het β-myosine-zwareketeneiwit werden zogeheten maligne mutaties herkend 12 en troponine-tmutaties gaan bijna zonder uitzondering gepaard met een grote kans op plotselinge hartdood. 17 Omdat deze laatste vorm(en) vaak samengaat(n) met een lichte of zelfs subklinische uitingsvorm (met betrekking tot de mate van hypertrofie), lijkt bepaling van het genotype vooral in deze families van klinisch belang. Vanwege de autosomaal dominante overervingsmodus bestaat er voor verwanten een 50% a-priorikans op dragerschap van de mutatie. Derhalve is voorgesteld om de klinische criteria voor een eventuele diagnose bij familieleden van aangedane personen aan te passen: zo moet een geringe mate van hypertrofie al als verdacht beschouwd worden. 18 Gedilateerde cardiomyopathie. Bij gedilateerde cardiomyopathie is er een verminderde linkerventrikelfunctie met dilatatie van in ieder geval het linker ventrikel (prevalentie 36,5: ). Ischemisch hartlijden en/of hypertensie zijn verreweg de meest voorkomende oorzaken. Als oorzaken van idiopathische gedilateerde cardiomyopathie worden herkend: (a) genetische factoren, (b) virale en andere infectieuze of cytotoxische factoren, (c) auto-immuunziekten en (d) metabole factoren. Familiaire vormen worden in deze populatie steeds meer herkend. Momenteel wordt het aandeel op een kleine 30% geschat, 19 maar waarschijnlijk zal dit percentage nog verder toenemen. Inmiddels zijn er 7 loci beschreven waarvan er op 2 de verantwoordelijke genen zijn geïdentificeerd Er is een aantal duidelijk herkenbaar klinische vormen beschreven. Prognostisch ongunstige factoren ten aanzien van plotselinge dood zijn een lage ejectiefractie van de linker kamer, gedocumenteerde ventriculaire ritmestoornissen (hoge frequentie van ventriculaire extrasystolen, enkelvoudig of paarsgewijs, en zelfterminerende kamertachycardieën) en syncope. 22 Aritmogene rechterkamerdysplasie. Aritmogene rechterkamerdysplasie wordt in toenemende mate herkend als oorzaak voor maligne kamerritmestoornissen (ventrikelfibrilleren of ventrikeltachycardieën uit het rechter ventrikel). Het is een ziekte waarbij door onbekende oorzaak voornamelijk het rechterkamermyocard wordt vervangen door vetweefsel; de prevalentie ervan is onbekend. Het ECG wordt gekenmerkt door negatieve ST-segmenten in de (rechts-)precordiale afleidingen en late potentialen soms zichtbaar als een epsilongolf (figuur 3). Een genetische aanleg wordt vermoed bij tenminste 30% van de patiënten en tot nu toe zijn er 4 chromosoomlokalisaties beschreven (en nog geen genen). Een genotype-fenotyperelatie is niet bekend en ook zijn er, behoudens een belaste familieanamnese ten aanzien van plotselinge dood, geen specifieke gegevens over de risicostratificatie beschikbaar. screening van personen zonder symptomen Levensbedreigende kamerritmestoornissen kunnen voorkomen bij patiënten met en zonder een structurele hartziekte. In beide situaties kan het gaan om ziektebeelden met een autosomaal dominante erfmodus, met daardoor soms verstrekkende gevolgen voor familieleden. Hierdoor dient zich de vraag aan of familieleden van deze patiënten cardiologisch en (zo mogelijk) genetisch gescreend moeten worden. Voor het onderzoek naar de relatie tussen het klinische beeld (het fenotype) en de genetische constitutie (het genotype) is dit noodzakelijk, maar het betreft dan wetenschappelijk onderzoek, waarvoor informed consent dient te worden verkregen. Bij dit consent wordt vermeld dat gevonden klinische risicofactoren aan de deelnemer zullen worden medegedeeld. Uiteraard vindt een dergelijke voorlichting eveneens plaats als familiescreening uit het oogpunt van patiëntenzorg wordt verricht. Het initiatief hiertoe ligt bij de betreffende familie of bijvoorbeeld bij de betrokken huisarts of cardioloog. Screening leidt onvermijdelijk tot de identificatie van (vaak jonge) personen die geen symptomen hebben, bij wie op grond van voor een bepaalde familie specifieke genetische en klinische kenmerken een hoog risico op plotseling overlijden kan worden vastgesteld. Het is duidelijk dat men niet kan volstaan met dit vast te stellen zonder er therapeutisch consequenties aan te verbinden. In het KNMG-rapport Artsen en genen wordt gesteld dat: de hulpverlener niet mag adviseren tot het ondergaan van presymptomatische DNA diagnostiek van de aanleg voor ziekten waarvoor geen preventie mogelijk is. 23 Anderszins wordt gesteld dat dergelijk onderzoek van late-onset -ziekten toelaatbaar is als er voor dragers gezondheidswinst mogelijk is. 23 Bij de overwegingen aangaande deze problematiek staat één vraag centraal: kan door profylactische behandeling plotselinge dood vermeden worden bij personen zonder symptomen? In andere woorden: is er gezondheidswinst te behalen? Dat laatste is duidelijk voor familieleden die na genetisch onderzoek geen drager blijken te zijn van de gewraakte mutatie: zij kunnen gerustgesteld worden en uit poliklinische controle worden ontslagen. Voor hen die wel drager van een mutatie blijken te zijn, zal eventuele profylactische behandeling gericht op voorkoming van plotselinge dood per patiëntencategorie verschillend zijn. In principe kan deze bestaan uit leefregels (bijvoorbeeld het vermijden van piekbelasting bij patiënten met hypertrofische cardiomyopathie), medicatie (bijvoorbeeld β-receptorblokkers bij patiënten met een lange-qt-tijdsyndroom) of implantatie van een pacemaker of inwendige defibrillator (dit laatste bijvoorbeeld bij personen zonder symptomen met een Brugada-syndroom). Ongeacht de gekozen therapievorm heeft een en ander uiteraard een groot aantal sociaal-maatschappelijk gevolgen (verzekeringen, werk, familieverhoudin Ned Tijdschr Geneeskd augustus;143(32)

5 figuur 3. Twaalfkanaals-ECG van een 28-jarige man die aan inspanning gebonden episoden met duizeligheid ervaart. Tijdens een van deze perioden wordt een ventriculaire tachycardie met een linkerbundeltakblokconfiguratie geregistreerd. Het ECG toont sinusritme (frequentie: 50-70/min) met een intermediaire elektrische hartas. De atrioventriculaire geleidingstijd is normaal, het QRS-complex is normaal smal. In de afleidingen V1-3 is na het QRS-segment een extra deflectie te zien, die een epsilongolf genoemd wordt en een uiting is van late activatie. De ST-segmenten in de voorwandafleidingen zijn terminaal negatief (abnormaal). De brede complexen aan het begin hebben een naar boven gerichte elektrische as. De tachycardie heeft hetzelfde morfologische beeld, zodat, gegeven de linkerbundeltakblokconfiguratie, een origine in de apex van de rechter kamer vermoed wordt. De ijk aan de linker zijde is 1 mv en de papiersnelheid is 25 mm/s. gen en dergelijke). Uiteraard kan gezondheidswinst ook bestaan uit het feit dat er duidelijkheid over het levensperspectief is ontstaan. Onderzoek naar de belasting van profylactische maatregelen voor mutatiedragers zonder symptomen ten opzichte van de grootte van het risico op plotseling overlijden moet nog worden verricht. Er kan pas werkelijk gezondheidswinst zijn als de resultaten van dergelijk onderzoek ten gunste van profylaxe uitvallen. Bij het lange- QT-tijdsyndroom zal dit ongetwijfeld zo zijn, maar bij gedilateerde cardiomyopathieën kan het presymptomatisch testen psychische nadelen hebben, omdat iemand hierdoor een groter deel van het leven ziek is, mogelijk zonder dat voldoende profylaxe geboden kan worden. Hoewel er weinig twijfel over bestaat dat familieonderzoek en profylactisch of therapeutisch ingrijpen bij deze aandoeningen zullen leiden tot minder morbiditeit en sterfte, is de psychische belasting van de betrokkenen niet gering. Zowel het eerdere verlies van familie als het feit dat iemand zelf risico loopt en de kans dat men zonder het te weten een erfelijke ziekte heeft overgedragen, leiden tot stress en rouw. In onze patiëntengroep wordt psychologisch onderzoek verricht (conform eerder onderzoek bij de ziekte van Huntington en erfelijke vormen van kanker) om risicofactoren bij het doen van presymptomatisch (DNA-)onderzoek bij cardiologische aandoeningen te identificeren Op grond van de uitkomsten hiervan kan over enige tijd zo nodig het beleid in dit soort situaties worden aangepast. Op dit moment wordt bij de advisering van patiënten uitgegaan van bestaande protocollen voor presymptomatisch DNA-onderzoek voor de ziekte van Huntington. Er zijn echter belangrijke verschillen: de kans op (letale) verschijnselen is hier onmiddellijk aanwezig, de penetrantie is onvolledig en er zijn mogelijkheden tot profylaxe en therapie. In tegenstelling tot de situatie bij de ziekte van Huntington, waar slechts een klein deel van de risicogroep zich presymptomatisch laat testen, blijkt de wens tot testen in de populatie met cardiologisch risico erg groot. Vooral bij het lange-qt-tijdsyndroom kunnen de eerste verschijnselen (waaronder plotselinge hartdood) op de kinderleeftijd optreden. Dit maakt jong testen noodzakelijk. Bij de andere genoemde aandoeningen kan meestal met testen worden gewacht tot de puberteit, zodat het kind zelf beter geïnformeerd kan worden. Op dit moment worden ouders en kinderen nog tegelijkertijd voorgelicht, maar er wordt gewerkt aan protocollen voor kinderen. Bij mutatiedragerschap van een kind vindt routinematig verwijzing van de ouders naar de psychosociaal medewerker van de afdeling Klinische Ned Tijdschr Geneeskd augustus;143(32) 1647

6 Genetica plaats, alwaar de gevolgen voor de opvoeding van het kind (overbezorgdheid, geen verschijnselen en toch ziek, leefregels) en van eventuele andere kinderen worden besproken. Zo nodig kan verwijzing naar een kinderpsycholoog of -psychiater volgen. Het optreden van één of meer gevallen van plotselinge onverwachte dood op jonge leeftijd in de familie is een dramatische gebeurtenis met grote emotionele consequenties voor alle direct betrokkenen. Niet zelden ligt er een autosomaal dominant overervende hartziekte aan ten grondslag. Actief klinisch en/of genetisch onderzoek bij de overige familieleden kan en moet onzes inziens in principe worden aangeboden. Uitvoerige voorlichting vóór elk onderzoek, met actieve participatie van klinisch genetici, cardiologen en de huisarts, is hierbij een eerste vereiste. Daarbij is in dit stadium het psychologisch onderzoek dat wordt uitgevoerd naar de impact van het gevoerde beleid een noodzakelijk onderdeel van dit beleid. Dr.A.A.M.Wilde is aangesteld als klinisch wetenschappelijk onderzoeker door de Nederlandse Hartstichting (NHS, subsidienummer D95/014). De auteurs maken deel uit van de projectgroep Erfelijke hartziekten van het Interuniversitair Cardiologisch Instituut Nederland. abstract Presymptomatic investigation after sudden cardiac death in the family Sudden cardiac death without ischaemic heart disease may be due to a hereditary heart disease with an autosomal dominant heredity. The occurrence, if any, of sudden death in such a family is a main indicator for the risk of sudden cardiac death in other family members. Cardiological and/or genetic investigation may reveal a hereditary disease in relatives without symptoms. Of some of these pathological conditions, the corresponding chromosomal localizations and sometimes the gene mutations have been identified. The psychic burden of family investigation and the socio-economic consequences (insurances, occupation, family relationships) are potentially heavy. Prophylactic treatment of asymptomatic persons in whom a gene mutation is established may comprise advice about lifestyle (e.g. avoidance of peak exercise in patients with hypertrophic cardiomyopathy), medication (e.g. beta-receptor blockers in patients with a long QT interval) or implantation of a pacemaker or internal defibrillator (e.g. in asymptomatic persons with the Brugada syndrome, a form of right bundle branch block). Presymptomatic investigation must be performed multidisciplinary. literatuur 1 Roden DM, Lazzara R, Rosen M, Schwartz PJ, Towbin J, Vincent GM. Multiple mechanisms in the long-qt syndrome. Current knowledge, gaps, and future directions. Circulation 1996;94: Moss AJ, Zareba W, Benhorin J, Locati EH, Hall WJ, Robinson JL, et al. ECG T-wave patterns in genetically distinct forms of the hereditary long QT syndrome. Circulation 1995;92: Schwartz PJ, Moss AJ, Priori SG, Wang Q, Lehmann MH, Timothy K, et al. Gene-specific influence on the triggers for cardiac arrest in the long QT syndrome [abstract]. Circulation 1997;96:I Wilde AAM, Jongbloed RJE, Doevendans PA, Düren DR, Hauer RNW, Langen IM van, et al. Auditory stimuli as a trigger for arrhythmic events differentiate HERG-related (LQTS2) patients from KVLQT1-related patients (LQTS1). J Am Coll Cardiol 1999; 33: Zareba W, Moss AJ, Schwartz PJ, Vincent GM, Robinson JL, Priori SG, et al. Influence of genotype on the clinical course of the long- QT syndrome. International Long-QT Syndrome Registry Research Group. N Engl J Med 1998;339: Schwartz PJ. Idiopathic long QT syndrome: progress and questions. Am Heart J 1985;109: Zareba W, Moss AJ, le Cessie S, Locati EH, Robinson JL, Hall WJ, et al. Risk of cardiac events in family members of patients with long QT syndrome. J Am Coll Cardiol 1995;26: Alings AMW, Wilde AAM. The Brugada syndrome. Clinical data and suggested pathophysiological mechanism. Circulation 1999;99: Brugada J, Brugada R, Brugada P. Right bundle-branch block and ST-segment elevation in leads V1 through V3: a marker for sudden death in patients without demonstrable structural heart disease. Circulation 1998;97: Wilde AAM, Alings AMW, Wever EFD, Derksen R, Hauer RNW. Het ene rechter bundeltakblok is het andere niet. Cardiologie 1998;5: Chen Q, Kirsch GE, Zhang D, Brugada R, Brugada J, Brugada P, et al. Genetic basis and molecular mechanism for idiopathic ventricular fibrillation. Nature 1998;392: Schwartz K, Carrier L, Guicheney P, Komajda M. Molecular basis of familial cardiomyopathies. Circulation 1995;91: Bonne G, Carrier L, Richard P, Hainque B, Schwartz K. Familial hypertrophic cardiomyopathy: from mutations to functional defects. Circ Res 1998;83: Maron BJ, Savage DD, Wolfson JK, Epstein SE. Prognostic significance of 24 hour ambulatory electrocardiographic monitoring in patients with hyperthrophic cardiomyopathy: a prospective study. Am J Cardiol 1981;48: Sadoul N, Prasad K, Elliott PM, Bannerjee S, Frenneaux MP, McKenna WJ. Prospective prognostic assessment of blood pressure response during exercise in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 1997;96: Saumarez RC, Slade AKB, Grace AA, Sadoul N, Camm AJ, McKenna WJ. The significance of paced electrogram fractionation in hypertrophic cardiomyopathy. A prospective study. Circulation 1995;91: Watkins H, McKenna WJ, Thierfelder L, Suk HJ, Anan R, O Donoghue, et al. Mutations in the genes for cardiac troponin T and alpha-tropomyosin in hyperthrophic cardiomyopathy. N Engl J Med 1995;332: McKenna WJ, Spirito P, Desnos M, Dubourg O, Komajda M. Experience from clinical genetics in hypertrophic cardiomyopathy: proposal for new diagnostic criteria in adult members of affected families. Heart 1997;77: Mestroni L, Giacca M. Molecular genetics of dilated cardiomyopathy. Curr Opin Cardiol 1997;12: Olson TM, Michels VV, Thibodeau SN, Tai YS, Keating MT. Actin mutations in dilated cardiomyopathy, a heritable form of heart failure. Science 1998;280: Goldfarb LG, Park KY, Cervenakova L, Gorokhova S, Lee HS, Vasconcelos O, et al. Missense mutations in desmin associated with familial cardiac and skeletal myopathy. Nat Genet 1998;19: Cowburn PJ, Cleland JGF, Coats AJS, Komajda M. Risk stratification in chronic heart failure. Eur Heart J 1998;19: KNMG. Artsen en genen. Aanbevelingen inzake genetica van het hoofdbestuur van de KNMG voor de algemene vergadering. Med Contact 1998;53: Tibben A. What is knowledge but grieving. On psychosocial effects of presymptomatic DNA-testing for Huntington s disease [proefschrift]. Rotterdam: Erasmus Universiteit; Grosfeld FJM, Lips CJM, Beemer FA, Spijker HG van, Brouwers- Smalbraak GJ, Kroode HFJ ten. Psychological risks of genetically testing children for a heriditary cancer syndrome. Patient Educ Couns 1997;32:63-7. Aanvaard op 7 mei Ned Tijdschr Geneeskd augustus;143(32)