RICHTLIJN HYPERTENSIEVE CRISIS

Transcriptie

1 RICHTLIJN HYPERTENSIEVE CRISIS Versie september 2003 (vervangt richtlijn april 2003)

2 INHOUDSOPGAVE VOORWOORD... 2 SAMENSTELLING WERKGROEP... 3 SAMENVATTING MET AANBEVELINGEN... 4 INLEIDING... 6 DEFINITIES...6 PATHOFYSIOLOGIE...7 EPIDEMIOLOGIE...9 RISICOFACTOREN...9 PROGNOSE... 9 REFERENTIES...9 DIAGNOSTIEK ANAMNESE LICHAMELIJK ONDERZOEK LABORATORIUMONDERZOEK AANVULLEND ONDERZOEK DIFFERENTIAAL-DIAGNOSTISCHE OVERWEGINGEN REFERENTIES BEHANDELING...14 INLEIDING INTRAVENEUZE MIDDELEN NITROPRUSSIDE NITROGLYCERINE LABETALOL ESMOLOL FENTOLAMINE ENALAPRILAAT NICARDIPINE URAPIDIL KETANSERIN DIHYDRALAZINE THERAPIE-ADVIES MONITORING BEHANDELING HYPERTENSIEF SPOEDGEVAL REFERENTIES ORALE MIDDELEN ACE-REMMERS BETABLOKKERS CALCIUMANTAGONISTEN DIRECT WERKENDE VAATVERWIJDERS THERAPIE-ADVIES MONITORING BEHANDELING HYPERTENSIEVE URGENTIE REFERENTIES BIJLAGEN... BIJLAGE 1: TABEL 5 AANDOENINGEN DIRECT HET GEVOLG VAN DE HYPERTENSIE BIJLAGE 2: TABEL 6 AANDOENINGEN WAARBIJ A.G.V. DE HYPERTENSIE ACUTE ORGAANSCHADE KAN OPTREDEN OF VERERGEREN ADDENDUM...31 Versie september 2003 (vervangt richtlijn april 2003) 1

3 VOORWOORD De richtlijn Hypertensieve crisis is ontwikkeld in het kader van het programma van de Nederlandsche Internisten Vereeniging om evidence based richtlijnen op te stellen voor een aantal ziektebeelden uit de Acute Interne Geneeskunde. Voorafgaand aan het bepalen van de onderwerpen is een inventarisatie verricht van de in de Nederlandse opleidingsziekenhuizen aanwezige lokale richtlijnen of protocollen. Daarbij kwam het beleid bij hypertensieve crisis naar voren als een onderwerp waarvoor vaak een richtlijn of protocol bestond. De NIV heeft in de kennelijke behoefte aan een richtlijn over dit onderwerp reden gezien om een richtlijn te ontwikkelen `Hypertensieve crisis`. Doelstelling De richtlijn behandelt het beleid bij patiënten die met een hypertensieve crisis worden opgenomen of die een hypertensieve crisis ontwikkelen tijdens een opname. Richtlijngebruikers De richtlijn is bedoeld voor internisten en intensivisten. De richtlijn is opgesteld door een werkgroep bestaande uit internisten en intensivisten. De Nederlandse Vereniging voor Intensive Care (NVIC) is vertegenwoordigd in de werkgroep. De NVIC heeft de richtlijn aangenomen. Onafhankelijkheid werkgroepleden De leden van de werkgroep hebben geen financieel of zakelijk belang bij het onderwerp van deze richtlijn. Werkwijze van de werkgroep De werkgroepleden hebben ieder een deel van het onderwerp voorbereid, waarna in vergadering het concept werd besproken en beoordeeld. De inhoud van de inleiding en de diagnostiek is gebaseerd op: Tekstboeken: Kaplan, Laragh, Oparil-Weber, Swales Consensus JNC VI (Sixth report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure 1997) Reviews: Kaplan (Lancet 1994), Vaughan (Lancet 2000). Ruggenenti (Am J Kidney Diseases 1996), Varon (Chest 2000), Grosman (Drug Safety 1998), Calhoun (N Engl J Med 1990), Gales (Annals of Pharmacotherapy 1994). Voor de behandeling met intraveneuze middelen en orale middelen is een uitgebreide, specifieke search gedaan in de MEDLINE-database en de Cochrane Library onder de trefwoorden `hypertensive crisis`, `hypertensive emergency`, `hypertensive urgency`, `malignant hypertension`, `accelerated hypertension` en `critical care `, `intensive care`, `hemodynamic monitoring`, `blood pressure monitoring`, `ACE- Versie september 2003 (vervangt richtlijn april 2003) 2

4 inhibition`, `calcium antagonism/ists`, `bèta-adrenoreceptor blockade/blockers`, `prazosin`, `doxazosin`, `urapidil`, `minoxidil`. De literatuur werd beoordeeld en ingedeeld naar bewijskracht volgens de indeling van het CBO (zie Addendum). Waar overtuigend wetenschappelijk bewijs ontbrak, zijn andere overwegingen zoals expertinbreng expliciet van invloed op de aanbevelingen. De werkgroep is Prof. dr. P W de Leeuw, internist, erkentelijk voor het kritisch beoordelen van het concept en dankt Mw. dr. W. Visser, internist afdeling Obstetrie en Gynaecologie Erasmus Medisch Centrum Rotterdam, die het onderwerp (pre-)eclampsie van deskundig commentaar heeft voorzien. Betekenis van de richtlijn De richtlijn is een leidraad voor de behandeling van patiënten met een hypertensieve crisis; het is geen voorschrift. In individuele gevallen kan het nodig of wenselijk zijn van de richtlijn af te wijken. Herziening van de richtlijn Uiterlijk 5 jaar na aanname van de richtlijn zal worden beoordeeld of herziening van de richtlijn nodig is. Indien op kortere termijn ontwikkelingen het noodzakelijk maken de richtlijn te herzien, zal de geldigheid van de richtlijn vervallen voor de termijn van 5 jaar. SAMENSTELLING WERKGROEP Dr. J.J. Beutler, internist-nefroloog, voorzitter, Jeroen Bosch Ziekenhuis Den Bosch Dr. C.A.J.M. Gaillard, internist-nefroloog/intensivist, Meander Medisch Centrum locatie De Lichtenberg Amersfoort Drs. A. de Gooijer, internist-intensivist, Ziekenhuis Gelderse Vallei Ede. Namens de Nederlandse Vereniging voor Intensive Care Dr. A.H. van den Meiracker, internist, Erasmus Medisch Centrum Rotterdam Mw. Drs. A.T.M. Jorna, internist, coördinator namens de Commissie Richtlijnontwikkeling NIV Dr. B.J. Potter van Loon, internist-nefroloog, Sint Lucas Andreas Ziekenhuis locatie Lucas Amsterdam, Commissie Richtlijnontwikkeling NIV Versie september 2003 (vervangt richtlijn april 2003) 3

5 SAMENVATTING MET AANBEVELINGEN BELEID BIJ HYPERTENSIEVE CRISIS Aandoeningen die direct het gevolg zijn van de acute hypertensie Maligne hypertensie (fundus graad III of IV), eventueel met micro-angiopathie acute nierinsufficiëntie Termijn Daling geïndiceerd Enkele uren Idem Idem Behandeling Welke afdeling Oraal Intraveneus Afdeling, Medium Care of Stroke Unit met voldoende bewaking vitale functies Ja Zonodig Ja Ja Zonodig Ja Ja Zonodig Ja IC niveau III of meer of CCU noodzakelijk Zonodig afhankelijk van ernst beeld en soort i.v. medicatie* Hypertensieve encefalopathie Onmiddellijk Nee Ja Ja, afhankelijk soort Ja i.v. medicatie* Aortadissectie Onmiddellijk Nee Ja Nee Ja Acuut hartfalen met longoedeem Onmiddellijk Nee Ja Nee Ja Dreigend myocardinfarct Onmiddellijk Nee Ja Nee Ja Eclampsie Onmiddellijk Nee Ja Nee Ja Klinische situaties waarbij wordt aanbevolen onmiddellijk binnen 1 uur de bloeddruk te verlagen, moeten als spoedgeval worden behandeld, de overige als urgentie. * Van de intraveneuze antihypertensieve middelen kan labetalol ook op verpleegafdeling of Medium Care gegeven worden Versie september 2003 (vervangt richtlijn april 2003) 4

6 Aandoeningen waarbij a.g.v. de hypertensie acute orgaanschade kan optreden of verergeren Termijn Daling geïndiceerd Behandeling Welke afdeling Oraal Intraveneus Afdeling, Medium IC-niveau III of Care of Stroke Unit meer of CCU met voldoende bewaking vitale functies Afhankelijk van Beroerte met RR > /125-1 uur Evt. Ja Afhankelijk van 135 mmhg** soort i.v. medicatie* soort i.v. medicatie* Herseninfarct behandeld met 1 uur Nee Ja Afhankelijk van Afhankelijk van thrombolytische therapie en RR > soort i.v. medicatie* soort i.v. medicatie* 180/105 mmhg** Myocardinfarct Onmiddellijk Evt. Ja Nvt Ja Renale crisis sclerodermie / Enkele uren Ja Zonodig Ja Afhankelijk van soort i.v. medicatie* Ernstige hypertensie bij Ernstige (neus)bloedingen Onmiddellijk tot enkele uren afhankelijk van ernst Peri- en post-operatief [(lekkende)vaathechtingen, CABG] Spoedoperatie Onmiddellijk enkele uren afhankelijk Ja Zonodig Ja Afhankelijk van ernst en soort i.v. medicatie * Onmiddellijk Nee Ja Nvt Recovery of IC Ja Zonodig Ja Afhankelijk van spoed en soort i.v. medicatie* ernst Overmaat catecholamines Crisis in kader van Onmiddellijk Nee Ja Nee Ja feochromocytoom Sympaticomimetische drugs Enkele uren Ja Zonodig Ja Afhankelijk van (cocaïne etc) soort i.v. medicatie* Voedsel of medicijn Enkele uren Ja Zonodig Ja Afhankelijk van interacties met MAO-remmers soort i.v. medicatie* Onttrekkingsreactie op Enkele uren Ja Zonodig Ja Afhankelijk van clonidine soort i.v. medicatie* Commotio en contusio cerebri Enkele uren Ja Zonodig Ja Afhankelijk van soort i.v. medicatie* Autonome hyperreactiviteit na Enkele uren Ja Zonodig Ja Afhankelijk van hoge dwarslaesie soort i.v. medicatie* Syndroom van Guillain-Barre Enkele uren Ja Zonodig Ja Afhankelijk van soort i.v. medicatie* Ernstige verbrandingen Enkele uren Ja Zonodig Ja Afhankelijk van soort i.v. medicatie* Klinische situaties waarbij wordt aanbevolen onmiddellijk binnen 1 uur de bloeddruk te verlagen, moeten als spoedgeval worden behandeld, de overige als urgentie. * Van de intraveneuze antihypertensieve middelen kan labetalol ook op verpleegafdeling of Medium Care gegeven worden ** CBO Richtlijn Beroerte 1999 Versie september 2003 (vervangt richtlijn april 2003) 5

7 INLEIDING DEFINITIES Een hypertensieve crisis wordt gedefinieerd als een acuut ontstane sterk verhoogde bloeddruk, die gecompliceerd wordt of kan worden door acute hypertensieve orgaanschade van hersenen, hart, nieren, grote bloedvaten of ogen, of die reeds door andere oorzaken opgetreden schade aan deze organen kan verergeren (1). Bij een hypertensieve crisis is de systolische bloeddruk bijna altijd hoger dan 220 mmhg en de diastolische bloeddruk bijna altijd hoger dan mmhg. Van belang om op te merken is, dat voor het ontstaan van acute hypertensieve orgaanschade de snelheid waarmee de bloeddruk in verhouding tot eerdere bloeddrukwaarden is gestegen belangrijker is dan het absolute bloeddrukniveau. Zo wordt door iemand met een slecht gecontroleerde chronische hypertensie een sterk verhoogde bloeddruk vaak probleemloos getolereerd, terwijl bij iemand met een tevoren normale bloeddruk een relatief matige bloeddrukverhoging tot acute hypertensieve orgaanschade kan leiden (bijvoorbeeld bij eclampsie). Doorslaggevend voor de snelheid van handelen bij een hypertensieve crisis is derhalve niet het bloeddrukniveau zelf, maar het al of niet aanwezig zijn van acute en/of progressieve tekenen van orgaanschade. Dit heeft er bij de Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure toe geleid om hypertensieve crises onder te verdelen in spoedgevallen (emergencies) en urgenties (urgencies) (2). Een hypertensief spoedgeval wordt gedefinieerd als een situatie waarbij onmiddellijke tot snelle bloeddrukverlaging noodzakelijk is, meestal met intraveneuze middelen, om verdere orgaanschade te beperken of acuut dreigende orgaanschade te voorkomen (2,3). Voorbeelden van hypertensieve spoedgevallen zijn: hypertensieve encefalopathie, acuut hartfalen met longoedeem en eclampsie (2-8). Een hypertensieve urgentie wordt gedefinieerd als een situatie waarbij het wenselijk is de bloeddruk binnen enkele uren te verlagen, meestal met orale middelen, om het ontstaan van levensbedreigende orgaanschade te voorkomen (2,3). Voorbeelden van hypertensieve urgenties zijn hypertensie met alleen een hypertensieve fundus graad III of IV al dan niet gepaard gaande met nierinsufficiëntie of microangiopathie, renale crisis van sclerodermie en ernstige hypertensie bij patiënten met overmatige sympaticusstimulatie door bijvoorbeeld cocaïne-abusus of een contusio. Het onderscheid tussen een hypertensief spoedgeval en een hypertensieve urgentie en de daaraan verbonden vorm en wijze van toediening van bloeddrukverlagende therapie is enigszins kunstmatig en kan verklaren waarom in de literatuur soms verschillende indelingen gehanteerd worden. Afhankelijk van de ernst van het klinisch beeld, de lokale ervaringen met bepaalde behandelingen en de mogelijkheden tot Versie september 2003 (vervangt richtlijn april 2003) 6

8 bewaking kan men besluiten een patiënt met hypertensieve urgentie toch op een IC-afdeling op te nemen en intraveneus te behandelen, of een hypertensief spoedgeval bij een patiënt met hypertensieve encefalopathie op de afdeling met labetalol i.v. te behandelen. In Bijlagen, TABEL 5 en 6, staan de verschillende vormen van hypertensieve crisis benoemd, ingedeeld naar aandoeningen die direct het gevolg zijn van de hypertensie en die, waarbij de ernstige hypertensie op korte termijn orgaanschade kan veroorzaken of door het voortbestaan in die specifieke situatie bestaande orgaanschade kan verergeren. Voorts wordt aangegeven binnen welke termijn de bloeddrukdaling bij voorkeur gewenst is en hoe en waar dit het beste zou kunnen geschieden. Uit deze termijn kan worden afgeleid of men te maken heeft met een hypertensief spoedgeval of een urgentie. Bij een spoedgeval dient binnen enkele minuten tot maximaal 1 uur een verlaging te worden bereikt en bij een urgentie binnen enkele uren (2,3). Ernstige hypertensie zonder symptomen of acute eindorgaanschade wordt niet beschouwd als een hypertensieve crisis. Hierbij dient aandacht besteed te worden aan een eventueel uitlokkend moment zoals pijn of retentieblaas. Behandeling kan geschieden aan de hand van de recente CBO-Richtlijn Herziening Hoge Bloeddruk Een frequent voorkomende vorm van een hypertensieve crisis is maligne hypertensie waarbij, naast de verhoogde bloeddruk, er tevens bilaterale bloedingen en exsudaten zijn (hypertensieve fundus graad III volgens Keith-Wagener-Barker indeling) of naast de bloedingen en exudaten ook papiloedeem (fundus graad IV) aanwezig is (4). In overeenstemming met de WHO classificatie (4) en de argumentatie van Isles (5) is bewust gekozen voor het adjectief bilateraal. Enerzijds wordt hiermee aangegeven dat maligne hypertensie een gegeneraliseerde vasculaire aandoening is en anderzijds wordt hiermee onderscheid gemaakt met bijvoorbeeld een vena retinae trombose, waarbij bloedingen en exudaten zich beperken tot het aangedane oog. Een maligne hypertensie kan een spoedgeval zijn of een urgentie. Indien de maligne hypertensie gecompliceerd wordt door aneurysma dissecans is onmiddellijke bloeddrukdaling noodzakelijk, maar indien de afwijkingen zich tot de fundus beperken, is een dergelijke haast niet geboden. Nota bene: De vroeger gebruikte term geaccelereerde hypertensie (sterk verhoogde bloeddruk plus hypertensieve fundus graad III) wordt niet meer gebruikt, omdat ten aanzien van prognose er geen verschil is tussen geaccelereerde of maligne hypertensie (6). Het is daarom beter om te spreken van een maligne (bloedingen, exsudaten, met of zonder papiloedeem) of niet-maligne fundusbeeld. PATHOFYSIOLOGIE Een hypertensieve crisis kan op elke leeftijd ontstaan. Soms is het de eerste presentatie van een recent ontstane hoge bloeddruk, maar vaker is het een gevolg van een langer bestaande verwaarloosde hypertensie (7-10). Iedere vorm van hypertensie (primair of secundair) kan ontsporen naar een Versie september 2003 (vervangt richtlijn april 2003) 7

9 hypertensieve crisis, waarbij de snelheid van bloeddrukstijging een kritische factor is. Waarom een hoge bloeddruk bij de ene patiënt wel en bij de andere niet ontspoort, is niet duidelijk. Verondersteld wordt dat een initiële sterke stijging van de bloeddruk een aantal reacties uitlokt waardoor een hypertensieve crisis kan ontstaan. Experimenteel onderzoek laat zien dat bij een gemiddelde bloeddruk van rond de 150 mmhg, er fibrinoïde necrose optreedt van de arteriolen (11). Door de hoge intravasculaire druk treedt in eerste instantie endotheelbeschadiging op. Door deze beschadiging kan enerzijds de bloeddruk verder stijgen door afgenomen productie van endotheel-afhankelijke vaatverwijdende stoffen (12). Daarnaast leidt endotheelbeschadiging tot een verhoogde expressie van vasculaire celadhesie-moleculen zoals P-selectine, waardoor initiatie van ontsteking en activatie van de bloedstolling (13). Door deze processen hopen plasma-eiwitten inclusief fibrinogeen zich op in de vaatwand met als gevolg activatie van de stolling en necrose van de gladde spiercellen. Er is zowel experimenteel als klinisch bewijs dat activatie van het renine-angiotensine-systeem (RAS) in de pathofysiologie een belangrijke rol kan spelen. Transgene ratten met overexpressie van het humane RAS ontwikkelen ernstige hypertensie en vasculopathie zoals gezien wordt bij de humane vorm van ernstige hypertensie (14). Angiotensine II heeft toxische effecten op bloedvaten door onder andere activatie van de nucleaire transcriptiefactor NF-kB hetgeen leidt tot expressie van genen die coderen voor ontstekingstimulerende cytokinen zoals interleukine 6 (15,16). Maligne hypertensie komt tenslotte verhoudingsgewijs vaak voor bij patiënten met een geactiveerd RAS door een nierarteriestenose (17,18). Daarnaast kan als gevolg van de vasculopathie en ischemie in de nieren het RAS verder gestimuleerd worden. Mechanische rek van endotheelcellen in kweek stimuleert de vrijmaking van endotheline-1, een uitermate krachtig vasoconstrictief peptide (19). Bij patiënten met maligne hypertensie zijn plasma endotheline-1 spiegels verhoogd (20). Wellicht dat deze verhoogde spiegels een rol spelen in de pathogenese van hypertensie. Een directe complicatie van een sterk verhoogde of snel stijgende bloeddruk is de hypertensieve encefalopathie. Hypertensieve encefalopathie wordt pathologisch anatomisch gekenmerkt door hersenoedeem, microinfarcten en puntbloedingen. Het hersenoedeem is het gevolg van cerebrale hyperperfusie veroorzaakt door een falende cerebrale autoregulatie (21,22) en verhoogde endotheliale doorlaatbaarheid (12). Beeldvormend onderzoek laat zien dat de voorkeurslokalisatie van dit oedeem in de witte stof pariëto-occipitaal is (23,24,25). Deze plaats zou mogelijk te maken hebben met een relatief geringe sympatische innervatie van de weerstandsvaten aldaar (12). Verraderlijk is dat dit beeld, ook wel reversibel posterieur leukencefalopathie syndroom genaamd, zelfs kan voorkomen bij licht tot matig verhoogde bloeddruk bij gelijktijdig gebruik van cyclosporine, tacrolimus, interferon alfa, cisplatin of bij het hemolytisch-uremisch syndroom en thrombotische thrombocytopenische purpura (12,25,26). Versie september 2003 (vervangt richtlijn april 2003) 8

10 EPIDEMIOLOGIE Gegevens over de incidentie van hypertensieve crisis of maligne hypertensie in de algemene of hypertensieve populatie in Nederland zijn niet voorradig. Gegevens uit Birmingham, Engeland, komen uit op een jaarlijkse incidentie van 1 tot 2 maligne hypertensie gevallen per per jaar (9). Vertalend naar de Nederlandse situatie zou dit neerkomen op een incidentie van gevallen per jaar. Zowel Amerikaans als Europees onderzoek laat zien dat meer dan 50% van de patiënten die wegens een hypertensieve crisis op de EersteHulpafdeling worden gezien reeds bekend was met hypertensie, implicerend dat therapieontrouw en/of insufficiënte controle van de hypertensie belangrijke factoren zijn voor het ontstaan van een hypertensieve crisis (5, 7-10). RISICOFACTOREN Hypertensieve crisis wordt vaker gezien bij patiënten uit de lagere sociale klasse of behorend tot een etnische minderheid (7,9). Maligne hypertensie komt vaker voor bij rokers en is zeldzaam bij 70 plussers (5,27). PROGNOSE De prognose van een hypertensieve crisis wordt uiteraard in hoge mate bepaald door de complicaties en onderliggende pathologie. Sinds het beschikbaar zijn van effectieve antihypertensieve en nierfunctievervangende therapie is de 5-jaars overleving van maligne hypertensie groter dan 75% (28,29). REFERENTIES 1. Calhoun DA, Oparil S. Treatment of hypertensive crisis. N Engl J Med 1990;323: Joint National Committee for the detection, evaluation and treatment of high blood pressure: the 1984 report. Arch Intern Med 1984;114: The sixth report of the Joint national Committee on prevention, detection, evaluation and treatment of high blood pressure. Arch Intern Med 1997;157: World Health Organization. Arterial hypertension. WHO Tech Rep Ser 1978;628: Isles CG. Hypertensive emergencies in Textbook of Hypertension. Ed. JD Swales Blackwell Scientific Publishers. 6. Ahmed MEK, Walker JM, Beevers DG, Beevers M. Lack of difference between malignant and accelerated hypertension. Br Med J 1986;292: Shea S, Misra D, Ehrlich MH, Field L, Francis CK. Predisposing factors for severe, uncontrolled hypertension in an inner-city minority population. N Engl J Med 1992;327: Zampaglione B, Pascale C, Marchisio M, Cavallo-Perin P. Hypertensive urgencies and emergencies. Hypertension 1996;27: Lip GYH, Beevers M, Beevers G. The failure of malignant hypertension to decline: a survey of 24 years experience in a multiracial population in England. J Hypertens 1994;12(11): Kaplan NM. Management of hypertensive emergencies. Lancet 1994;344: Beilin LJ, Goldby FS. High arterial pressure versus humoral factors in the pathogenesis of malignant hypertension: the case for pressure alone. Clin Sci Mol Med 1977; 52: Vaughan CJ, Delanty N. Hypertensive emergencies. Lancet 2000; 356: Verhaar MC, Beutler JJ, Gaillard CA, Koomans HA, Fijnheer R, Rabelink TJ. Progressive vascular damage in hypertension is associated with increased levels of circulating P-selectin. J Hypertension 1998;16: Mullins JJ, Peters J, Ganten D. Fulminant hypertension in transgenic rats harbouring the mouse Ren-2 gen. Nature 1990;344: Versie september 2003 (vervangt richtlijn april 2003) 9

11 15. Funakoshi Y, Ichiki T, Ito K, Takeshita A. Induction of interleukin 6 expression by angiotensin II in rat vascular smooth muscle cells. Hypertension 1999;34: Muller DN, Dechend R, Mervaala EM, et al. NK-kB inhibition ameliorates angiotensin II-induced inflammatory damage in rats. Hypertension 2000;35: David BA, Crook JE, Vestal RE, Oates JA. Prevalence of renovascular hypertension in patients with grade III or IV hypertensive retinopathy. N Eng J Med 1979;301: Webster J, Petrie JC, Jeffers TA, Lovell HG. Accelerated hypertension-patterns of mortality and clinical factors affecting outcome in treated patients. Q J Med 1993;86: MacArthur H, Warner RD, Wood EG, Corder R, Vane JR. Endothelin-1 release from endothelial cells in culture is elevated both acutely and chronically by short periods of mechanical stretch. Biochem Biophys Res Commun 1994;200: Yoshida M, Nonoguchi H, Owada A, Ishiyam S, Maeda Y, Ando K et al. Three cases of malignant hypertension: the roles of endothelin-1 and the renin angiotensin aldosteron system. Clin Nephrol 1994;42: Strandgaard S, Olesen J, Skinhoj E, Lassen NA. Autoregulation of brain circulation in severe arterial hypertension. Br Med J 1973;I: Mackenzie ET, Strandgaard S, Graham DI, Jones JV, Harper AM, Farrar JK. Effects of acutely induced hypertension in cats on pial arteriolar caliber, local cerebral blood flow, and the blood-brain barrier. Circ Res 1976;39: Schwartz RB, Jones KM, Kalina P et al. Hypertensive encephalopathy: findings on CT, MR imaging and SPECT imaging in 14 cases. Am J Roentgenol 1992;159: Schwartz RB, Mulker RV, Gudbjarsson H, Jolez F. Diffusion weighted MR imaging in hypertensive encefalopathy: clues to pathogenesis. Am J Neuroradiol 1998;19: Hinchey J, Chaves C, Appignani B, Breen J, Pao L, wang A, Pessin MS, Lamy C, Mas JL, Caplan LR. A reversible posterior leukoencephalopathy syndrome. N Engl J Med 1996;334: Wijman CAC, Beijer IS, van Dijk GW, Wijman MJNC, van Gijn J. Hypertensieve encefalopathie: niet alleen bij zeer hoge bloeddrukwaarden. Ned Tijdscgr Geneesk 2002;146: Bloxham CA, Beevers DG, Walker JM. Malignant hypertension and cigarette smoking. BMJ 1979; Isles CG, Lim KG, Boulton-Jones M, Cameron H, Lever AF, Murray G et al. Factors influencing outcome in malignant hypertension. J Hypertension 1985;3 (Suppl 3): S405-S Lip GY, Beevers M, Beevers DG. Complications and survival of 315 patients with malignant-phase hypertension. J Hypertens 1995;13: Versie september 2003 (vervangt richtlijn april 2003) 10

12 DIAGNOSTIEK ANAMNESE De anamnese is in essentie niet anders dan de anamnese die bij ieder ander geval van hypertensie wordt afgenomen en is gericht op de klachten van de hypertensie, eventueel luxerend moment (therapieontrouw, gebruik van drugs en drop) en mogelijke oorzaken van de hypertensie. Klachten en symptomen die frequent voorkomen en waar met name naar gevraagd en gezocht moet worden, zie TABEL 1. De meest ernstige neurologische complicatie is de hypertensieve encefalopathie, gekenmerkt door hoofdpijn, braken, verlaagd bewustzijn tot coma, cognitieve stoornissen, visuele stoornissen, motorische uitval en epileptische aanvallen. TABEL 1 Verschijnselen bij patiënten met maligne hypertensie in de % Glasgow Blood Pressure Clinic (2) Hoofdpijn 63 Visusstoornissen 59 Gastro-intestinale symptomen inclusief gewichtsverlies 49 Hartfalen 30 Neurologische complicaties 17 LVH (voltage) 86 Ernstige nierfunctiestoornissen (creat > 300) 33 Nierfunctiestoornissen (creat ) 46 Microangiopathische hemolytisch anemie 28 LICHAMELIJK ONDERZOEK Bij het algemeen lichamelijk onderzoek dient specifiek aandacht te worden besteed aan aanwezigheid van hypertensieve orgaanschade en/of afwijkingen die kunnen wijzen op de oorzaak van de hypertensie (bloeddrukverschil tussen de beide armen, souffle in de bovenbuik, afwezigheid pulsaties in de liezen). Ook moet er specifiek worden gelet de vullingstoestand, tekenen van hartfalen, neurologische uitval en retina-afwijkingen. Indien de fundus door de internist niet beoordeeld kan worden, is onder de volgende omstandigheden acute consultatie van een oogarts noodzakelijk: Voor het onderscheid tussen ernstige hypertensie en hypertensieve urgentie omdat bij een hypertensieve urgentie opname en specifieke behandeling noodzakelijk is. Voor de differentiatie tussen hypertensieve crisis/encefalopathie en aandoeningen die eveneens een posterieure leukencefalopathie kunnen veroorzaken( TTP, HUS, SLE, bepaalde medicatie) en waarbij een andere behandeling primair geïndiceerd is. In alle andere gevallen van hypertensieve crisis is de behandeling niet afhankelijk van de oogheelkundige bevindingen en kan beoordeling van de retina ter inventarisatie van de omvang van de hypertensieve complicaties op een later tijdstip geschieden. Versie september 2003 (vervangt richtlijn april 2003) 11

13 LABORATORIUMONDERZOEK Hb, thrombocyten-, reticulocyten- en leucocytengetal en beoordeling rood bloedbeeld op fragmentocyten Ureum, kreatinine, natrium, kalium, bilirubine, LDH, haptoglobine in het serum Urine: sediment, kwalitatief op eiwit AANVULLEND ONDERZOEK ECG X-thorax Echo-nieren bij gestoorde nierfunctie en/of afwijkend sediment EVALUATIE Op grond van anamnese, lichamelijk, laboratorium en aanvullend onderzoek dient men te bepalen of er bij de patiënt sprake is van een ernstige hypertensie, een hypertensieve urgentie of een spoedgeval, hetgeen bepalend is voor het verdere beleid. DIFFERENTIAAL-DIAGNOSTISCHE OVERWEGINGEN Orgaan DD-overwegingen Opmerkingen Hersenen Intra-cerebrale bloeding Subarachnoïdale bloeding Hersentumor Epilepsie (post-ictaal) Schedeltrauma Encefalopathie Encephalitis TTP Cerebrale SLE Hypertensieve encefalopathie kan zonder HTfundus gr III of IV optreden. De voorkeurslokalisatie is parieto-occipitaal Encefalopathie bij ciclosporine, tacrolimus, cisplatin en interferon-alfa gebruik Nier Nierinsufficiëntie, alle vormen, DD vaak moeilijk omdat deze ziekten ook maar met name: TTP, HUS gepaard kunnen gaan met micro-angiopathie. Bij TTP is vaak de bloeddruk niet zo hoog en ontbreken bilaterale bloedingen en exudaten. Ogen Vasculitis-SLE SLE gaat vaak gepaard met hypertensie TTP TTP: zelden retina afwijkingen V. retinalis trombose Maligne hypertensie dubbelzijdig, trombose eenzijdig REFERENTIES 1. Kaplan N. Clinical Hypertension, 7th edition, 1998 Williams & Wilkinson, Baltimore USA 2. Isles CG. Malignant Hypertension and hypertensive encefalopathy. In: Textbook of Hypertension, ed JD Swales Blackwell Scientific Publishers Versie september 2003 (vervangt richtlijn april 2003) 12

14 3. Schottstaedt MF, Sokolow M. The natural history and course of hypertension with papiloedema (malignant hypertension). Am Heart J 1953; 45: Kincaid-Smith P, McMichael J, Murphy EA. The clinical course and pathology of hypertension with papiloedema (malignant hypertension). Q J Med 1958; 27: Mathur R and Warren JP. Malignant hypertension presenting as acute pancreatitis. J Hum Hypertens 1989; 3: Padfield PL. Malignant hypertension presenting with acute abdomen. Br Med J 1975; 3: Spence JD, del Maestro RF. Hypertension in acute ischaemic stroke. Treat. Arch Neurol 1985;42: Yatsu FM, Zivin J. Hypertension in acute ischamic stroke. Not to treat. Arch Neurol 1985:42: Britton M, Carlson A, de Faire U. Blood pressure course in patients with acute stroke and matched controls. Stroke 1986: 17: Ruggenenti P, Noris M, Remuzzi G. Thrombotic microangiopathy, hemolytic uremic syndrome, and thrombotic thrombocytopenic purpura. Kidney Int 2001; 60: Guerrera C, Colivicchi F, Pola R, Travaglino F, Filice G, Guerrera G, Melina D. Acute abdominal symptoms in malignant hypertension: clinical presentation in five cases. Clin Exp Hypertens 2001 Aug;23(6): Frye CB, Vance MA. Hypertensive crisis and myocardial infarction following massive clonidine overdose. 23: Ann Pharmacother 2000 May;34(5): Watanabe T, Yonemura K, Fujigaki Y, Suzuki T, Motomura E, Sano K, Ikegaya N, Yamamoto T, Kimura M, Hishida A, Kaneko E. Despite low plasma renin ACE inhibitor treatment causes recovery from acute renal failure in a patient with malignant hypertension. Nephrol Dial Transplant 1998 Mar;13(3): Versie september 2003 (vervangt richtlijn april 2003) 13

15 BEHANDELING INLEIDING Het belangrijkste doel van behandeling van patiënten met een hypertensieve crisis is niet het zo snel mogelijk verlagen van de bloeddruk, maar het voorkómen of beperken van schade aan de verschillende organen (1,2). Belangrijk is het onderscheid tussen een hypertensief spoedgeval en een hypertensieve urgentie. Bij een spoedgeval dient binnen enkele minuten (aneurysma dissecans, myocardinfarct of astma cardiale) tot maximaal 1 uur (2,3) een verlaging te worden bereikt en bij een urgentie binnen enkele uren (1-3), zie Tabel 5 en 6. Met de vaak aanwezige gestoorde cerebrale autoregulatie dient de bloeddruk in de eerste fase met niet meer dan 20-25% te dalen (4). Dit betekent dat alleen middelen gebruikt moeten worden waarmee gecontroleerde bloeddrukdaling bereikt kan worden. Daarom wordt het gebruik van nifedipine capsules sterk afgeraden (5,6). Wordt deze initiële 20-25% bloeddrukdaling zonder nadelige cerebrale of cardiale verschijnselen getolereerd dan kan in de daarop volgende periode van uur normalisatie van de bloeddruk worden nagestreefd (1-3). Omdat bij een spoedgeval snelle bloeddrukdaling gewenst is, wordt vrijwel zonder uitzondering gebruik gemaakt van intraveneus toegediende bloeddrukverlagende middelen. Dit impliceert dat een patiënt met een hypertensief spoedgeval behandeld dient te worden op een afdeling waar intensieve hemodynamische bewaking middels invasieve arteriële bloeddrukmeting mogelijk is (een intensive care afdeling minimaal niveau III volgens de CBO-classificatie, dan wel een hartbewakingsafdeling). Bij urgenties kan meestal zonder problemen gebruik worden gemaakt van orale middelen en kunnen patiënten op een gewone verpleegafdeling opgenomen worden (1,2,7). Indien er toch gebruik wordt gemaakt van intraveneus toegediende middelen dient er voor gewaakt te worden dat de initiële bloeddrukdaling meer dan 20-25% van de uitgangswaarde is (8). Afhankelijk van de gekozen vorm van intraveneuze therapie en bewakingsmogelijkheden kan dit eventueel op een gewone verpleegafdeling geschieden. Zie ook TABEL 5 en 6 in de Bijlage. INTRAVENEUZE MIDDELEN Een bruikbaar intraveneus antihypertensivum is snelwerkend, heeft een voorspelbaar en titreerbaar bloeddrukverlagend effect. Belangrijk bij het maken van een keuze is de aard van de hypertensieve orgaanschade en het bijwerkingenprofiel. Diazoxide wordt als obsoleet beschouwd en wordt daarom niet besproken. De in Nederland beschikbare relevante middelen zijn samengevat in TABEL 2. Versie september 2003 (vervangt richtlijn april 2003) 14

16 TABEL 2: Intraveneuze middelen middel klasse begin duur bolus continu enalaprilaat ace-remmer 15 min 4-12 uur mg, evt. nvt herhalen na 1 uur esmolol bètablokker 1-2 min min mg/kg mcg/kg/min fentolamine alfa-1-blokker 1-2 min 3-5 min 1-5 mg, evt. herhalen 0,5-1,0 mg/uur na 5-15 min dihydralazine vaatverwijder 5-30 min 3-9 uur 10 mg/uur gedurende 1 mg/uur, per 30 min verhogen met min* 0,5 mg/uur tot gewenste effect* ketanserine 5HT-blokker/alfa- 1-antagonist labetalol alfa-1 + bètablokker 1-2 min 5-10 mg, herhalen iedere min tot gewenste effect, max 80 mg* 5 mg, herhalen na 5 min, max. 30 mg** 5-10 min 3-6 uur mg/kg 5-20 mg/uur Startdosering 4 mg/uur en na iedere bolus verhogen met 2 mg/uur, max 10 mg/uur* 5-10 mg/uur** alternatief voor bolus: 3 mg/min tot gewenste effect Alternatief voor bolus: 2-4 mg/min, tot gewenste effect, daarna 5-20 mg/uur nicardipine calciumantagonist 5-15 min min nvt 5-15 mg/uur, start met 5 mg/uur en dosering iedere min. met 2,5 mg verhogen, als bloeddrukdaling bereikt is, dosering verlagen tot 3 mg/uur nitroglycerine NO-donor 1-5 min 3-5 min nvt mcg/min, 5 mcg/min verhogen per 5 minuten nitroprusside NO-donor direct 1-2 min nvt mcg/kg/min, met 0.5 mcg/kg/min verhogen per 5 minuten urapidil a1fa-1-antagonist/ 5HT 1A -agonist 3-5 min 4-6 uur 12,5-25mg 5-40 mg/uur middel bijwerkingen contra-indicatie enalaprilaat hypovolemie; nierarteriestenose esmolol negatief inotroop; bradycardie bronchiale hyperreactiviteit; 2 e en 3 e graads AV-block; linker ventrikelfalen fentolamine tachy-aritmie, angina pectoris dihydralazine tachycardie, hypotensie, angina pectoris, Aneurysma aortae dissecans, hartfalen met hoog HM volume, hoofdpijn myocardinfarct ketanserine hoofdpijn, duizeligheid verlengde QT-tijd, 2 e graads AV-block, bradycardie, hypokaliëmie labetalol bronchoconstrictie, bradycardie bronchiale hyperreactiviteit; 2 e en 3 e graads AV-block; linker ventrikelfalen nicardipine hoofdpijn, misselijkheid ernstig leverfalen nitroglycerine hoofdpijn, hypotensie nitroprusside hypotensie; cyanide-intoxicatie lever/nierfalen (relatief) urapidil hypotensie, hoofdpijn * Bij (pre)-eclampsie of HELPP-syndroom: behandeling dient vooraf te worden gegaan door plasma volume expansie met 500 ml colloïdale oplossing ** Bij overige situaties Versie september 2003 (vervangt richtlijn april 2003) 15

17 Nitroprusside Nitroprusside is een stikstofmonoxide (NO) donor (9). Het is een zeer effectieve, kortwerkende, arteriële en veneuze vaatverwijder. Het bloeddrukverlagend effect treedt op binnen enkele seconden (10). Door verlaging van de preload en de afterload heeft het een gunstig effect op de linkerventrikelfunctie bij patiënten met hartfalen en bij patiënten met myocardischemie (11-15). Bewijs van effectiviteit van nitroprusside bij hypertensieve spoedgevallen en bij peri-operatieve hypertensie berust op ongecontroleerde studies (16,17). In de praktijk wordt de laatste decennia de effectiviteit van nieuwe antihypertensiva in bovengenoemde situatie getoetst aan nitroprusside als gouden standaard (14,18). Bij vrijwel iedere vorm van hypertensieve crisis kan nitroprusside gebruikt worden met uitzondering van pre-eclampsie. Een theoretisch nadeel van nitroprusside is het optreden van intracraniële drukverhoging, leidend tot afname van de cerebrale bloedflow (19). Ook zou nitroprusside kunnen leiden tot een zogenaamd coronary steal syndroom bij patiënten met een belangrijke stenose van een coronairarterie (20,21). De in veel gevallen door nitroprusside opgewekte reflextachycardie en toename van myocardcontractiliteit is nadelig bij de behandeling een acute dissectie van de aorta en myocardischaemie. In dit geval wordt toevoeging van een (kortwerkende) bètablokker aan de behandeling aanbevolen (5,22). Nitroprusside bevat 44 gewichtsprocent cyanide. Dit wordt in de lever gemetaboliseerd tot thiocyanaat, hetgeen weer in de nier wordt uitgescheiden. Voor deze reactie is de aanwezigheid van thiosulfaat vereist. Dus de adequate verwijdering van cyanide uit het lichaam is afhankelijk van een adequate lever- en nierfunctie, en voldoende beschikbaarheid van thiosulfaat (23). De toegediende dosis nitroprusside heeft een rechtlijnig verband met de cyanideconcentratie in het bloed (24). Daarom is het aan te bevelen nitroprusside niet langer dan uur te gebruiken (25-27). Preventieve toediening van thiosulfaat (28) of hydroxocobalamine (29) zou cyanide toxiciteit doen verminderen. Terughoudendheid is geboden bij patiënten met lever- of nierinsufficiëntie. Nitroglycerine Nitroglycerine is eveneens een NO-donor en veroorzaakt vooral veneuze vaatverwijding. Daardoor geeft het een verlaging van de preload en vermindering van de myocardiale zuurstofbehoefte (5). In hogere doses geeft het ook arteriële vaatverwijding (30). Nitroglycerine is als anti-hypertensivum minder effectief dan nitroprusside, doch mist de toxische nadelen van laatstgenoemd middel. Nitroglycerine zou de perfusie van ischemische myocardregio s verbeteren. Bij acute hypertensie, myocardischemie en linker ventrikelfalen heeft behandeling met nitroglycerine de voorkeur boven nitroprusside(12,21). Labetalol Labetalol is een niet-selectieve bètablokker met selectieve alfa-1-lytische eigenschappen (31,32). Dit middel geeft een snelle daling van de arteriële bloeddruk door middel van een verlaging van de perifere Versie september 2003 (vervangt richtlijn april 2003) 16

18 vaatweerstand, in afwezigheid van een reflextachycardie en met weinig tot geen effect op het hartminuutvolume. Labetalol heeft geen aantoonbaar effect op de cerebrale en renale doorbloeding (33,34). Intraveneus labetalol is effectief gebleken bij de behandeling van hypertensieve urgenties (33,35) en hypertensieve spoedgevallen (36-41). Labetalol is veilig toepasbaar bij patiënten met hypertensie in het acute stadium bij een beroerte en bij een acuut myocardinfarct (42, 43). Labetalol kan zowel als continu infuus of als herhaalde bolusinjecties worden toegediend. Intraveneus labetalol bleek als bolus toegediend (44) en als continu infuus (45) effectief bij postoperatieve hypertensie. In een vergelijkende studie met hydralazine bij postoperatieve patiënten gaven beide middelen een vergelijkbare bloeddrukreductie, echter in tegenstelling tot hydralazine werd bij toediening van labetalol geen tachycardie waargenomen (46). Bij peri-operatieve hypertensie tijdens hersenoperaties bleek labetalol even effectief de bloeddruk te verlagen als de calciumantagonist nicardipine (47). Labetalol is toegepast bij een acute aorta-dissectie (48,49) en peri-operatief bij een feochromocytoom (50-52), hoewel dit middel voor beide aandoeningen geen eerstekeuzemiddel is (19,53). Relatieve contraindicatie voor het gebruik van labetalol is COPD en een contra-indicatie is een tweede- of een derdegraads AV-block. Esmolol Esmolol is een zeer kortwerkende selectieve bèta-1-adrenoreceptor antagonist. Het verlaagt de bloeddruk door vooral een daling van het hartminuutvolume en in mindere mate door vasodilatatie (54,55). De korte werkingsduur van ongeveer 30 minuten wordt bereikt door snelle hydrolyse in het plasma (5). Op grond van het snel optredende effect op hartfrequentie en contractiliteit, en de korte halfwaardetijd, is esmolol in combinatie met nitroprusside het eerste keus preparaat voor de medicamenteuze behandeling van een acute aortadissectie (53,56). Ook is de toepasbaarheid van esmolol in combinatie met fentolamine en nitroprusside beschreven bij ernstige tachyaritmieën in het kader van een feochromocytoom (57). Op grond van de lagere effectiviteit in bloeddrukdaling is esmolol voor de meeste vormen van hypertensieve spoedgevallen geen eerste keus als monotherapie (5,58). Relatieve contra-indicatie voor het gebruik van esmolol is COPD en een contra-indicatie is een tweede- of een derdegraads AV-block. Fentolamine Fentolamine is een kortwerkende niet-selectieve alfa-adrenoreceptor antagonist. Het middel verlaagt de bloeddruk door arteriële en veneuze vaatverwijding. Na i.v. toediening treedt het bloeddrukverlagend effect vrijwel direct op en is na minuten verdwenen. (5,34). Fentolamine heeft alleen een indicatie bij hypertensieve crises met een overmaat aan catecholamines in de bloedbaan of verhoogde sympaticotonus, zoals (per-operatief bij) een feochromocytoom, cocaïne-abusus en clonidine-onttrekking (22, 59-61). Bijwerkingen van fentolamine zijn tachycardieën en angina pectoris (5). Versie september 2003 (vervangt richtlijn april 2003) 17

19 Enalaprilaat Enalaprilaat, de actieve metaboliet van enalapril, is een intraveneus toepasbare angiotensine converting enzym (ACE) remmer (62). Enalaprilaat verlaagt de bloeddruk door arteriële en veneuze vaatverwijding vooral via remming van de vorming van angiotensin II. In tegenstelling tot andere vaatverwijders gaat de bloeddrukdaling niet gepaard met een tachycardie. Het bloeddrukverlagend effect treedt binnen 30 minuten op (63). Bij ongeveer 70% van patiënten met een hypertensieve crisis veroorzaakte enalaprilaat ( mg) een adequate bloeddrukdaling onafhankelijk van de gebruikte dosis. (64, 65). Ophogen van de dosering leidt blijkbaar niet tot een groter bloeddrukverlagend effect. Gezien de beperkte effectiviteit en de vlakke dosis-response curve is de indicatie voor toepassing van enalaprilaat beperkt. De belangrijkste bijwerking is hypotensie, met name bij patiënten met een verlaagd extracellulair volume en een geactiveerd renine-angiotensine systeem. Relatieve contra-indicatie voor gebruik is de aanwezigheid van een dubbelzijdige nierarteriestenose of een stenose bij een mononier (65). In het verleden doorgemaakte episoden van angio-oedeem tijdens het gebruik van ACE-remmers zijn een contra-indicatie voor enalaprilaat. Nicardipine Nicardipine is een dihydropiridine-derivaat calciumantagonist. Het bloeddrukverlagend effect wordt bereikt door een verlaging van de perifere vaatweerstand. De hartfrequentie neemt meestal niet toe (66). In een vergelijkend onderzoek bleek nicardipine even effectief als nitroprusside bij patiënten met ernstige hypertensie en bij postoperatieve hypertensie (67-71). De response rate van nicardipine bij ernstige hypertensie en hypertensieve spoedgevallen is vrijwel 100% (67,72-74). Post-CABG zou nicardipine een betere bloeddrukregulatie geven dan nitroglycerine (75). Belangrijkste bijwerkingen zijn hoofdpijn, misselijkheid en hypotensie. Urapidil Urapidil is een perifere alfa-1-adrenoreceptor antagonist, met tevens een centraal sympathicolytisch effect, waarschijnlijk via stimulatie van 5-HT 1A-serotonerge receptoren (76). Het bloeddrukverlagend effect wordt bereikt door vaatverwijding. Reflextachycardie ontbreekt (77). Urapidil heeft geen effect op hartfunctie, coronaire bloeddoorstroming of intracraniële druk (5,76). Urapidil is effectief in het verlagen van de bloeddruk bij patiënten met hypertensieve urgenties en spoedgevallen (78,79). In een vergelijkende studie bij hypertensieve spoedgevallen bleek urapidil even effectief als nitroprusside maar werd beter verdragen (80). In een groep patiënten met hypertensie en longoedeem gaf urapidil in vergelijking met nitroglycerine een grotere bloeddrukdaling en een grotere verbetering van de arteriële zuurstofspanning (81). Bij postoperatieve hypertensieve cardiochirurgische patiënten bleek urapidil veilig en effectief (82), met ten opzichte van nitroprusside minder toename van de hartfrequentie. Na coronairchirurgie ging urapidil gepaard met betere bloeddrukcontrole dan ketanserine Versie september 2003 (vervangt richtlijn april 2003) 18

20 en het gaf in tegenstelling tot ketanserin geen toename van de hartfrequentie (83). De belangrijkste bijwerkingen zijn duizeligheid, misselijkheid en hoofdpijn. Ketanserine Ketanserine is een gecombineerde selectieve serotonine-2-antagonist en alfa-1-adrenoreceptor blokker (84). Het verlaagt de bloeddruk door vaatverwijding en veroorzaakt reflextachycardie. Ketanserine is met name onderzocht bij post-operatieve hypertensie en pre-eclampsie. In een vergelijkende studie met urapidil bij postoperatieve hypertensie bleek ketanserin minder effectief (83, 85,86). Mogelijk is het een goed alternatief voor de arteriële vaatverwijder dihydralazine bij de behandeling van ernstige pre-eclampsie (87,88). Dihydralazine Dihydralazine wordt al meer dan 40 jaar gebruikt als antihypertensivum, en werkt door directe relaxatie van de arteriolaire gladde spiercellen, leidend tot vasodilatatie. Na een intraveneuze of intramusculaire bolus treedt na 5-15 minuten een snelle bloeddrukdaling op, die enkele uren tot maximaal 100 uur kan aanhouden. Belangrijke bijwerkingen zijn reflectoire tachycardie en verhoging van de cardiac output, zouten waterretentie en flushing. Door de moeizame stuurbaarheid en het ongunstige bijwerkingprofiel is de bruikbaarheid van dihydralazine bij hypertensieve crises gering (1,). Een uitzondering hierop is het gebruik bij ernstige preeclampsie en eclampsie. Door de jarenlange ervaring met dit middel in de zwangerschap, wordt dihydralazine als relatief veilig beschouwd (89). In vergelijkende kleine studies met labetalol (90,91), urapidil (92) en ketanserine (87,93,94) lijken deze middelen een bruikbaar alternatief te vormen. In een recente systematische review van resultaten van onderzoek naar de behandeling van ernstige hypertensie in de zwangerschap worden in totaal 14 relevante studies gevonden met in totaal bijna 1200 patiënten (95). Het grootste deel van de studies is echter klein van omvang. Geconcludeerd wordt dat geen van de onderzochte middelen duidelijk superieur is in werkzaamheid en veiligheid. Ketanserine lijkt ten opzichte van dihydralazine een minder goede bloeddrukdaling te geven. In Nederland is dihydralazine thans niet meer vrij verkrijgbaar, doch slechts op intentieverklaring van de voorschrijvende arts. Plaatsbepaling/Therapie-advies De voorkeursindicaties van de diverse intraveneuze middelen staan vermeld in TABEL 3, blz 20. Omdat er vrijwel geen gerandomiseerde, dubbelblind gecontroleerde onderzoeken zijn waarbij de verschillende middelen met elkaar vergeleken zijn en omdat vergelijkende studies hooguit minimale verschillen laten Versie september 2003 (vervangt richtlijn april 2003) 19

21 zien, is de keuze vooral gebaseerd op de onderliggende pathofysiologie van de aandoening en de mening van deskundigen. TABEL 3: Intraveneuze behandeling bij hypertensief spoedgeval Indicatie 1e keus therapie Alternatief Opmerking Niveau van Bewijs hypertensieve labetalol nitroprusside / nicardipine / 2 encefalopathie urapidil aorta dissectie nitroprusside + esmolol labetalol 3 feochromocytoom fentolamine labetalol / nitroprusside vermijd monotherapie 3 bètablokker linker ventrikel falen nitroglycerine nitroprusside / enalaprilaat vermijd monotherapie 2 esmolol myocardischemie nitroglycerine nitroprusside / esmolol / 2 nicardipine postoperatieve nitroprusside / nitroglycerine ketanserine / nicardipine / post-cabg 1e keus 2 hypertensie / labetalol urapidil nitroglycerine (pre-)eclampsie dihydralazine / ketanserine labetalol/ nicardipine enalaprilaat en nitroprusside gecontraïndiceerd 2 intracerebrale bloeding/infarct hypertensie bij renale crisis bij sclerodermie labetalol nitroprusside / urapidil / nicardipine / nifedipine alleen bij RR syst > of diast > mmhg enalaprilaat labetalol 1 4 MONITORING BEHANDELING HYPERTENSIEF SPOEDGEVAL Door continue bloeddrukregistratie kunnen snelle dalingen in de bloeddruk door de ingestelde therapie direct onderkend worden (34,96,97). Bij een acute bloeddrukdaling dient de toediening van het gebruikte medicament (tijdelijk) gestaakt te worden. Hierna kan de bloeddruk weer snel op een veilig niveau worden teruggebracht door snelle intraveneuze toediening van een volume expanderende infuusvloeistof. Opgepast dient hierbij te worden voor het doorspoelen van nog aanwezige restanten van het medicament in het infuustoedieningssysteem, hetgeen kan leiden tot een onbedoelde verergering van de bloeddrukdaling. Behalve bewaking van bloeddruk, hartritme, diurese en zuurstofverzadiging van het bloed, dient het optreden en beloop van eventuele neurologische verschijnselen frequent geobjectiveerd te worden o.a. met behulp van de Glasgow Coma Score. Bij verslechtering van de neurologische toestand is beeldvormende diagnostiek in de vorm van een CT-scan of MRI van de hersenen aangewezen. Ontslag van de intensive care afdeling kan plaatsvinden als de bloeddruk adequaat gereguleerd is. Versie september 2003 (vervangt richtlijn april 2003) 20

22 REFERENTIES 1. Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The Sixth Report. Arch Int Med 1997;157: D 2. Meiracker AH van den, Dees A. Hypertensieve crisis: definitie, pathofysiologie en behandeling. Ned Tijdschr Geneesk 1999;143: D 3. Ferguson RK, Vlasses PH. Hypertensive emergencies and urgencies. JAMA 1986;255: Bewijskracht D 4. Strandgaard S, Olesen J, Skinhoj E, Lassen NA. Autoregulation of brain circulation in severe arterial hypertension. BMJ 1973;1: Grossman E, IrRoni AN, Messerli FH. Comparative tolerability profile of hypertensive crisis treatments. Drug Safety 1998;19: D 6. Grossman E, Messerli FH, Grodzicki T, Kowey P. Should a moratorium be placed on sublingual nifedipine capsules given for hypertensieve emergencies and pseudoemergencies?. JAMA 1996;276: D 7. Ferguson RK, Vlasses PH. How urgent is urgent hypertension.editorial. Arch Int Med 1989 ;149 : Bewijskracht D 8. Ledingham JGG, Rajagopalan B. Cerebral complications in the treatment of accelerated hypertension. Q J Med 1979;189: Friedreich JA, Butterworth JF. Sodium nitroprusside: twenty years and counting. Anesth Analg 1995;81: Palmer RF, Lasseter KC. Sodium nitroprusside. N Engl J Med 1975;feb 6: Campbell CS, Wallwork J, Taylor KM, Wheatley DJ. The haemodynamic effects of sodium nitroprusside following cardiopulmonary bypass: a clinical study. J Cardiovasc Surg 1982;23:41-48 Bewijskracht D 12. Breisblatt WM, Navratil DL, Burns MJ, Spaccavento LJ. Comparable effects of intravenous nitroglycerin and intravenous nitroprusside in acute ischemia. Am Heart J 1988;116: Fremes SE, Weisel RD, Mickle DA, Teasdale SJ et al. A comparison of nitroglycerin and nitroprusside: II. the effects of volume loading. Ann Thorac Surg 1985;39: Fremes Se, Weisel RD, Mickle DA, Teasdale SJ et al. A comparison of nitroglycerin and nitroprusside: I. treatment of postoperative hypertension. Ann Thorac Surg 1985;39: Durrer JD, Lie KI, Capelle FJ van, Durrer D. Effect of sodium nitroprusside on mortality in acute myocardial infarction. N Engl J Med 1982;306: Bewijskracht A2 16. Ahearn DJ, Grim CE. Treatment of malignant hypertension with sodium nitroprusside. Arch Intern Med 1974;133: Tuzel IH, Nutley NJ. Sodium nitroprusside: a review of its clinical effectiveness as a hypotensive agent. J Clin Pharmacol 1974;oct: Franklin C, Nightingale S, Mamdani B. A randomized comparison of nifedipine and sodium nitroprusside in severe hypertension. Chest 1986;90: Murphy C. Hypertensive emergencies. Emergency Medicine Clinics of North America 1995;13: Bewijskracht D 20. Mann T, Cohn PF, Holman L et al. Effect of nitroprusside on regional bloodflow in coronary artery disease. Circulation 1978;57: Flaherty JT. Comparison of intravenous nitroglycerin and sodium nitroprusside in acute myocardial infarction. Am J Med 1983;74: Gifford RW. Management of hypertensive crises. JAMA 1991;266: Bewijskracht D 23. Robin ED, McCauley R. Nitroprusside-related cyanide poisoning. Chest 1992;102: Vesey CJ, Cole PV, Simpson PJ. Cyanide and thiocyanate concentrations following sodium nitroprusside infusion in man. Br J Anaesth 1976;48: Erstad BL, Barletta JF. Treatment of hypertension in the perioperative patiënt. Ann Pharmacother 2000;34: Food and Drug Administration. New labelling for sodium nitroprusside emphasizes risk of cyanide toxicity. JAMA 1991;265: Cetnarowski AB, Conti D. Nitroprusside toxicity and low-dose infusion. Ann Intern Med 1986;104: Cole PV, Vesey CJ. Sodium thiosulphate decreases blood cyanide concentrations after the infusion of sodium nitroprusside. Br J Anaesth 1987;59: Cotrell JE, Cathely P, Brodie J, Patel K, et al. Prevention of nitroprusside-induced cyanide toxicity with hydroxocobalamine. N Engl J Med 1978;298: Sorkin EM, Brogden RN, Romankiewicz JA. Intravenous glyceryl trinitrate. A review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy. Drugs 1984;27: MacCarthy EP, Bloomfield SS. Labetalol: a review of its pharmacology, pharmacokinetics, clinical uses and adverse effects. Pharmacotherapy 1983;3: Versie september 2003 (vervangt richtlijn april 2003) 21

23 32. Prichard BN. Combined alpha- and beta-receptor inhibition in the treatment of hypertension. Drugs 1984;28suppl 2: Hirschl MM. Guidelines for the drug treatment of hypertensive crises. Drugs 1995;50: Varon J, Marik PE. The diagnosis and management of hypertensive crises. Chest 2000;118: Papademitriou V, Notargiacomo AV, Khatri IM, Freis ED. Treatment of severe hypertension with intravenous labetalol. Clin Pharmacol Ther 1982;32: Cumming AMM, Brown JJ, Lever AF, Robertson JIS. Intravenous labetalol in the treatment of severe hypertension. Br J Clin Pharmacol 1982;13:93S-96S 37. Cumming AMM, Davies DL. Intravenous labetalol in hypertensive emergency. Lancet 1979;28: Agabiti Rosei E, Trust PM, Brown JJ, Lever AF et al. Intravenous labetalol in severe hypertension. Lancet 1975;nov29: Lebel M, Langlois S, Belleau J, Grose JH. Labetalol infusion in hypertensive emergency. Clin Pharmacol Ther 1985;37: Cressmann MD, Vidt DG, Gifford RW, Scott Moore W, Wilson DJ. Intravenous labetalol in the management of severe hypertension and hypertensive emergencies. Am Heart J 1984;107: Wilson DJ, Wallin JD, Vlachakis ND, Freis ED et al. Intravenous labetalol in the treatment of severe hypertension and hypertensive emergencies. Am J Med 1983;75: Marx PG, Reid DS. Labetalol infusion in acute myocardial infarction with systemic hypertension. Br J Clin Pharmacol 1979;8(suppl2):233S-238S 43. Patel RV, Kertland HR et al. Labetolol; response and safety in critically ill hemorrhagic stroke patients. Ann Pharmacother 1993;27: Leslie JB, Kalayjian RW, Sirgo M, Plachetka JR et al. Intravenous labetalol for het treatment of postoperative hypertension. Anesthesiology 1987;67: Chauvin M, Deraiz H, Viars P. Continuous i.v. infusion of labetalol for postoperative hypertension. Br J Anaesth 1987;59: Dimich I, Lingham R, Gabrielson G, Singh PP,Kaplan JA. Comparative hemodynamic effects of labetalol and hydralazine in the treatment of postoperative hypertension. J Clin Anesth 1989;1: Kross RA, Ferri E, Leung D, Pratila M et al. A comparative study between a calcium channel blocker (nicardipine) and a combined alpha-beta-blocker (labetalol) for the control of emergence hypertension during craniotomy for tumor surgery. Anesth Analg 2000;91: Grubb BP, Sirio C, Zelis R. Intravenous labetalol in acute aortic dissection. JAMA 1987;258: Banning AP, Ruttley MST, Musumeci F, Fraser AG. Acute dissection of the thoracic aorta. BMJ 1995;310: Kaufman L. Use of labetalol during hypotensive anaesthesia and in the management of phaeochromocytoma. Br J Clin Pharmacol 1979;8(suppl 2):229S-232S 51. Feek CM, Earnshaw PM. Hypertensive response to labetalol in phaeochromocytoma. BMJ;281: Reach G, Thibonnier M, Chevillard C, Corvol P et al. Effect of labetalol on blood pressure and plasma catecholamine concentrations in patients with phaeochromocytoma. BMJ 1980;280: Mohindra SK, Udeani GO. Intravenous esmolol in acute aortic dissection. DICP 1991;25: Turlapaty P, Laddu A, Murthy VS, Singh B et al. Esmolol: a titratable short-acting intravenous beta blocker for acute critical care settings. Am Heart J 1987;114: Volz-Zang C, Eckrich B, Jahn P, Schneidrowski B et al. Esmolol, an ultrashort-acting, selective beta 1- adrenoceptor antagonist. Eur J Clin Pharmacol 1994;46: O Connor B, Luntley JB. Esmolol is safer than and as effective as labetalol. BMJ 1995;310:875 Bewijskracht D 57. Mihm FG, Sandhu JS, Brown MD, Rosenthal MH. Short-acting beta-adrenergic blockade as initial drug therapy in pheochromocytoma. Crit Care Med 1990;18: Abdelwahab W, Frishman W, Landau A. Management of hypertensive urgencies and emergencies. J Clin Pharmacol 1995;35: Takahashi K, Sai Y, Nosaka S. Anaesthetic management for caesarean section combined with removal of phaeochromocytoma. Eur J Anaesthesiol 1998;15: Stenstrom G, Haljamae H, Tisell LE. Influence of pre-operative treatment with phenoxybenzamine on the incidence of adverse cardiovascular reactions during anaesthesia and surgery for phaeochromocytoma. Acta Anaesthesiol Scand 1985;29: Sollazzi L, Perilli V, Crea MA, Bellantone R. Anesthetic management of phaeochromocytoma in a long term hemodialysed patiënt. Acta Anaesthesiol Belg 1994;45: McKindley DS, Boucher BA. Advances in pharmacotherapy: treatment of hypertensive crises. J Clin Pharm Ther 1994;19: Versie september 2003 (vervangt richtlijn april 2003) 22

24 63. Reams GP, Lal SM, Whalen JJ, Bauer JH. Enalaprilat: an intravenous substitute for oral enalapril therapy. J Clin Hypertens 1986;3: Hirschl MM, Binder M, Bur A, Herkner H et al. Clinical evaluation of different doses of intravenous enalaprilat in patients with hypertensive crises. Arch Intern Med 1995;155: DiPette DJ, Ferraro JC, Evans RR, Martin M. Enalaprilat, an intravenous angiotensin converting enzyme inhibitor, in hypertensive crises. Clin Pharmacol Ther 1985;38: IV Nicardipine Study Group. Efficacy and safety of intravenous nicardipine in the control of postoperative hypertension. Chest 1991;99: Bewijskracht A2 67. Neutel JM, Smith DHG, Wallin D, Cook E et al. A comparison of intravenous nicardipine and sodium nitroprusside in the immediate treatment of severe hypertension. Am J Hypertens 1994:7: Bewijskracht A2 68. Halpern NA, Goldberg M, Neely C, Sladen RN et al. Postoperative hypertension: a multicenter prospective randomized comparison between intravenous nicardipine and sodium nitroprusside. Crit Care Med 1992;20: Bewijskracht A2 69. Wezel HB van, Koolen JJ, Visser CA, Dijkhuis JP et al. Antihypertensive and anti-ischemic effects of nicardipine and nitroprusside in patients undergoing coronary artery bypass grafting. Am J Cardiol 1989;64:22H- 27H Bewijskracht A2 70. David D, Dubois C, Loria Y. Comparison between nicardipine and sodium nitroprusside in the treatment of paroxysmal hypertension following aortocoronary bypass surgery. J Cardiothorac Vasc Anesth 1991;5: Dorman T, Thompson DA, Breslow MJ, Lipsett PA et al. Nicardipine versus nitroprusside for breakthrough hypertension following carotid endarterectomy. J Clin Anesth 2001;13: Wallin JD, Fletcher E, Ram VS, Cook E et al. Intravenous nicardipine for the treatment of severe hypertension. Arch Intern Med 1989;149: Bewijskracht A2 73. Clifton GG, Wallin JD. Intravenous nicardipine: an effective new agent for the treatment of severe hypertension. Angiology 1990; Clifton GG, Cook E, Bienvenu GS, Wallin JD. Intravenous nicardipine in severe systemic hypertension. Am J Cardiol 1989;64:16H-18H 75. Vecht RJ, Swanson KT, Nicolaides EP, Lennox SC et al. Comparison of intravenous nicardipine and nitroglycerin to control systemic hypertension after coronary artery bypass grafting. Am J Cardiol 1989;64:19H- 21H Dooley M, Goa KL. Urapidil, a reappraisal of its use in the management of hypertension. Drugs 1998;56: Schook CE, Radtke H, Wurst W, Thieme G. Overview of clinical trials with urapidil. Am J Cardiol 1989;64:30D-37D 78. Hirschl MM, Herkner H, Bur A, Woisetschlager C et al. Course of blood pressure within the first 12 h of hypertensive urgencies. J Hypertens 1998;;16: Giuntoli F, Gabbani S, Natali A, Panigada G. Treatment of hypertensive emergencies with urapidil. Curr Ther Res 1991;49: Hirschl MM, Binder M, Bur A, Herkner H et al. Safety and efficacy of urapidil and sodium nitroprusside in the treatment of hypertensive emergencies. Int Care Med 1997;23: Schreiber W, Woisetschlager C, Binder M, Kaff A et al. The nitura study-effect of nitroglycerin and urapidil on hemodynamic and respiratory parameters in hypertensive patients with pulmonary edema. Int Care Med 1998;24: Bewijskracht A2 82. Stroom JG van der, Wezel HB van, Koolen JJ, Visser CA et al. Comparison of the effects and myocardial function in hypertension following cardiac surgery. Blood Press Suppl 1994;4: Stroom JG van der, Wezel HB van, Langemeijer JJ, Korsten HH et al. A randomized multicenter double-blind comparison of urapidil and ketanserin in hypertensive patients after coronary artery surgery. J Cardiothorac Vasc Anesth 1997;11: Bewijskracht A2 84. Naslund TC, Merrell WJ, Nadeau JH, Wood AJ. Alpha-adrenergic blockade makes minimal contribution to ketanserin s hypotensive effect. Clin Pharmacol Ther 1988;44: Hodsman NB, Colvin JR, Kenny GN. Effect of ketanserin on sodium nitroprusside requirements, arterial pressure control and heart rate following coronary artery surgery. Br J Anaesth 1989;62: Vandenbroucke G, Foubert L, Coddens J, DeLoof T et al. Use of ketanserin in the treatment of hypertension following coronary artery surgery. J Cardiothorac Vasc Anesth 1994;8(3): Bolte AC, Eyck J van, Kanhai HH, Bruinse HW et al. Ketanserin versus dihydralazine in the management of severe early-onset preeclampsia: maternal outcome. Am J Obstet Gynecol 1999;180: Schie DL van, De Jeu RM, Steyn DW, Odendaal HJ, Geijn HPvan. The optimal dosage of ketanserin for patients with severe hypertension in pregnancy. Eur J Obstet Gynecol 2002;102: Sibai BM. Treatment of hypertension in pregnant women. N Engl J Med 1996;335: Versie september 2003 (vervangt richtlijn april 2003) 23

25 90. Hjertberg R, Faxelius G, Belfrage P. Comparison of outcome of labetalol or hydralazine therapy during hypertension in pregnancy in very low birth weight infants. Acta Obstet Gynecol Scand 1993;72: Mabie WC, Gonzalez Ar, Sibai BM, Amon E. A comparative trial of labetalol and hydralazine in the acute management of severe hypertension complicating pregnancy. Obstet Gynecol 1987;70: Wacker J, Werner P, Walter-Sack I, Bastert G. Treatment of hypertension in patients with preeclampsia: a prospective parallel-group study comparing dihydralazine with urapidil. Nephrol Dial Transplant 1998;13: Bolte AC, Eyck J van, Strack van Schijndel RJ, Geijn HP et al. The hemodynamic effects of ketanserin versus dihydralazine in severe early-onset hypertension in pregnancy. Br J Obstet Gynaecol 1998;105: Steyn DW, Odendaal HJ. Dihydralazine or ketanserin for severe hypertension in pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1997;75: Duley L, henderson-smart DJ. Drugs for rapid treatment of very high blood pressure during pregnancy (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, issue 2, Oxford: Update Software Bewijskracht A1 96. Zimmerman JL. Hypertensive crises: emergencies and urgencies. In: Shoemaker, Ayres, Grenvik, Holbrook. Textbook of Critical Care; 4th edition: , Philadelphia, Kaplan NM. Management of hypertensive emergencies. Lancet 1994;344: ORALE MIDDELEN Alhoewel er een groot arsenaal van oraal werkzame bloeddrukverlagende middelen beschikbaar is, is slechts over een zeer beperkt aantal middelen onderzoek gepubliceerd met betrekking tot de behandeling van hypertensieve urgenties. Alvorens tot een aanbeveling te komen voor het maken van een keuze, worden alleen onderzoeken met in NL beschikbare en geregistreerde toedieningsvormen kort besproken bij patiënten met hypertensieve crisis. Onderzoeken bij patiënten met ernstige hypertensie worden buiten beschouwing gelaten. ACE-remmers Van vele in Nederland beschikbare ACE-remmers is alleen captopril onderzocht bij de behandeling van hypertensieve crisis. Na inname op een lege maag treedt daling van de bloeddruk op na gemiddeld 10 minuten met een maximaal effect na 30 tot 90 minuten. Het doseringsinterval is 8 uur. Captopril wordt grotendeels renaal geklaard. De werkingsduur kan derhalve verlengd zijn bij nierinsufficiëntie. De response rate is 72-78% (1,2) bij patiënten met een hypertensieve crisis. De gebruikte aanvangsdosering ligt tussen 6,25 mg en 50 mg (3-6). Meldingen van overmatige bloeddrukverlaging met blijvende nadelige gevolgen of een stijging van serum creatinine bij patiënten met een hypertensieve crisis zijn er niet (2,4). Relatieve contra-indicatie voor gebruik is de aanwezigheid van een dubbelzijdige nierarteriestenose of een stenose bij een mononier. Contra-indicatie voor captopril is in het verleden doorgemaakte episoden van angio-oedeem tijdens het gebruik van ACE-remmers. Versie september 2003 (vervangt richtlijn april 2003) 24

26 Bètablokkers Atenolol Er zijn twee onderzoeken bekend waarbij atenolol onderzocht is bij patiënten met een hypertensieve crisis. In beide gevallen werd een dosering van 100 mg gebruikt (7,8). Atenolol is een β-1-selectieve bètablokker. Maximale plasma concentraties worden 2-4 uur na orale inname bereikt. Atenolol wordt volledig renaal geklaard. De werkingsduur is verlengd bij nierfalen. Bij patiënten met hypertensieve crisis was een daling van de bloeddruk binnen een uur waarneembaar en het merendeel van de patiënten had na 3 uur een daling van tenminste 30% van de uitgangsbloeddruk verkregen (7). Dit effect was vergelijkbaar met dat van nifedipine met vertraagde afgifte (7). De laagste bloeddruk werd bereikt na 16 uur waarna de bloeddruk weer langzaam steeg. Er zijn twee gevallen beschreven van ernstige hypotensie respectievelijk 18 uur na inname van 100 mg atenolol en 14 uur na een tweede dosis van 50 mg atenolol (9). In het laatste geval waren inotropica noodzakelijk om de hypotensie te bestrijden. Relatieve contra-indicatie voor het gebruik van atenolol is COPD en een contra-indicatie is een tweede- of een derdegraads AV-block. Labetalol Labetalol is een niet-selectieve bètablokker met selectieve alfa-1-lytische eigenschappen. Het middel wordt snel geresorbeerd en de bloeddrukverlagende werking is maximaal na 2 uur (1-3 uur) (10). De werkingsduur is 8-12 uur. Er is een onderzoek verricht bij patiënten (n=11) met een hypertensieve crisis (11) en twee bij patiënten met ernstige hypertensie die zich wegens klachten bij de Eerste Hulp hadden gemeld (10,12). De ervaring met oraal toegediend labetalol bij hypertensieve urgentie is beperkt. Bij een dosering van 200 en 300 mg werd na 2 en 4 uur een zelfde daling van de diastolische bloeddruk waargenomen bij ongeveer 65% van de patiënten. Bij een dosering van 100 mg was na 4 uur bij nog maar 50% van de patiënten de bloeddruk verlaagd (10,12). Volgens Gonzales et al is een dosis van 200 mg optimaal (maximaal effect en minimale bijwerkingen) (10). Relatieve contra-indicatie voor het gebruik van labetalol is COPD en een contra-indicatie is een tweede- of een derdegraads AV-block. Calciumantagonisten Van de drie soorten calciumantagonisten zijn alleen de preparaten met een dihydropyridine-structuur onderzocht bij hypertensieve crisis of ernstige hypertensie. Zij verlagen de bloeddruk voornamelijk door een vaatverwijdend effect. Nifedipine capsules De kortwerkende dihydropyridine calciumantagonisten (nifedipine capsules) kunnen een abrupte, ongecontroleerde daling van de bloeddruk veroorzaken hetgeen kan leiden tot cerebrale of cardiale ischemie met fatale gevolgen (13). Daarom is er geen plaats voor nifedipine capsules (4,13-15). Versie september 2003 (vervangt richtlijn april 2003) 25

27 Nifedipine met gereguleerde afgifte (Retard) Retard tabletten nifedipine van 40 mg toegediend bij 10 patiënten met een hypertensieve crisis verlaagde de bloeddruk ongeveer minuten na inname met een maximaal effect na 5 uur (7). De response rate bij deze patiënten was 70%. Bij twee patiënten trad een zeer sterke bloeddrukdaling op (50-70% van de initiële bloeddruk). Tijdens behandeling met nifedipine ging de hartfrequentie omhoog. Twee patiënten klaagden over verergering van preëxistente hoofdpijn. Direct werkende vaatverwijders Van de directe vaatverwijders zijn alleen beperkte gegevens bekend over de kaliumkanaalopener Minoxidil De werking (van 5-20 mg) treedt binnen minuten na inname op, bereikt zijn maximum na 2-4 uur en houdt 3-4 dagen aan. Zoals alle directe vaatverwijders gaat ook het gebruik van minoxidil (lonnoten) gepaard met een toename van het hartminuutvolume en reflectoire tachycardie en zout retentie. Dit doet deels het antihypertensieve effect teniet en maakt het noodzakelijk deze middelen te combineren met bètablokkers en diuretica. Voorts maakt het deze middelen ongeschikt voor patiënten met coronarialijden en/of hartfalen. In een onderzoek van 9 patiënten met hypertensieve urgentie werd een oplaaddosis van 20 mg lonnoten gegeven in combinatie met 40 mg propanolol en 40 mg furosemide. Na 4 uur werd een tweede dosis van 5-20 mg gegeven. In 10 uur tijd werd normotensie bereikt bij alle patiënten (218/130 naar 147/88 mmhg). De bloeddruk daalde hierna nog iets door en 12 uur na de tweede gift werd onderhoudsdosering gestart. Er werd geen melding gemaakt van bijwerkingen (16). TABEL 4: Orale middelen onderzocht bij hypertensieve urgentie Middel Bestudeerde Dosis Begin (minuten) Doseringsinterval (uren) Response rate (%) Niveau van bewijs (1-4) Captopril mg Labetalol mg Nifedipine 40 mg Retard Atenolol 100 mg Minoxidil * 20 mg * Met inderal en furosemide Plaatsbepaling Omdat er geen gerandomiseerde, dubbelblind gecontroleerde onderzoeken zijn waarbij de verschillende middelen met elkaar vergeleken zijn, een vergelijkende studie hooguit minimale verschillen liet zien (7), en het totaal van alle onderzochte patiënten per middel gering is, is de keuze vooral gebaseerd op de onderliggende pathofysiologie van de aandoening en de mening van deskundigen. Zo zou men kunnen beginnen met captopril. De redenen hiervoor zijn dat met dit middel in de literatuur de meeste ervaring is Versie september 2003 (vervangt richtlijn april 2003) 26

28 opgedaan en het pathofysiologisch verantwoord is. Een goed alternatief is labetalol, alhoewel er over dit middel in de literatuur zeer weinig gerapporteerd is. In de praktijk is het erg effectief gebleken, het is makkelijk te doseren en veroorzaakt, in tegenstelling tot atenolol, geen afname van het hartminuutvolume. Op de derde plaats komt Nifedipine retard. Dit middel heeft als nadeel hypotensie en reflextachycardie. Atenolol is een alternatief voor labetalol, maar men moet er rekening mee houden dat het initieel een afname van het hartminuutvolume en verhoging van de perifere weerstand veroorzaakt en pas na ongeveer 12 uur zijn maximale bloeddrukverlagende effect heeft. Op de laatste plaats komt minoxidil met als belangrijkste nadeel reflextachycardie, waardoor men het moet combineren met een bètablokker. Therapie- en doseringsadvies: Captopril (12.5 mg). Indien na een uur geen effect, dosering verdubbelen. Indien wederom na een uur geen effect, overgaan op labetalol 200 mg. Indien na 2 uur geen effect, dosering verdubbelen. Indien wederom na twee uur geen effect, nifedipine retard 20 mg toevoegen (de werkgroep adviseert 20 mg in plaats van in studies gebruikte 40 mg wegens de geringere kans op hypotensie). Indien na 3 uur nog geen effect, overgaan op intraveneuze behandeling. Alternatief is om reeds na falen van oraal labetalol over te gaan tot intraveneuze behandeling. Bij aanwijzingen voor hypervolumie zonodig furosemide toevoegen (40 mg). Achteruitgang van de nierfunctie na behandeling is niet ongewoon, deze is echter meestal passagère en is zeker geen reden voor het stoppen van bloeddrukverlagende therapie (17). Integendeel, agressieve bloeddrukverlaging na de acute fase kan leiden tot herstel van nierfunctie (18-21) Orale middelen bij hypertensieve urgentie, in volgorde van voorkeur Middel Klasse Begin Startdosering Onderhousdosering captopril ace-remmer ,5 mg, zonodig na 1 uur dosis 3 dd 12,5-25 mg min verdubbelen labetalol alfa+betablokker mg, zonodig na 2 uur dosis 3 dd mg min verdubbelen nifedipine calciumantagonist mg 2 dd 20 mg retard min atenolol betablokker 60 min 100 mg 1 dd 100 mg minoxidil kaliumkanaalopener min 20 mg, zonodig na 4-6 uur herhalen 4 dd 20 mg MONITORING BEHANDELING HYPERTENSIEVE URGENTIE Met de geadviseerde doseringen van bovenstaande middelen is de kans op te sterke bloeddrukdaling klein, maar zeker niet uitgesloten omdat predisponerende factoren hiervoor, zoals een geactiveerd renineangiotensine systeem en ondervulling vaak aanwezig zijn bij patiënten met een hypertensieve crisis (zie inleiding). Daarom wordt geadviseerd om een perifeer waakinfuus te geven om te sterke Versie september 2003 (vervangt richtlijn april 2003) 27

29 bloeddrukdalingen (> 20% van de uitgangswaarde) middels fysiologische zoutinfusie op te kunnen vangen. Gedurende de eerste 4 uur wordt geadviseerd ten minste ieder kwartier de bloeddruk te beoordelen (15). Na toevoeging van een extra dosis of een ander medicament dient wederom een zelfde observatieperiode van de bloeddruk in acht te worden genomen. REFERENTIES 1. Saragoca MA, Homsi E, Ribeiro AB, Ferreira SR, Ramos OL. Hemodynamic mechanism of blood pressure response to captopril in human malignant hypertension. Hypertension 1983;5 suppl I: I53-I58 2. Case DB, Atlas SA, Sullivan PA, Laragh JH. Acute and chronic treatment of severe and malignant hypertension with oral angiotensin-converting enzyme inhibitor captopril. Circulation 1981;64: Kaplan N in Clinical Hypertension, Chapter 8 Hypertensive crisis pp , 7th Edition, Williams & Wilkinson, Baltimore,USA, 1998 Bewijskracht D 4. Grossman E, Ironi AV, Messerli FH. Comparative tolerability profile of hypertensive crises treatment. Drug Safety 1998;19: Bewijskracht A1 5. DiVeroli C, Pastorelli R. Orally dissolved captopril compared with captopril in standard oral administration in the treatment of hypertensive emergencies in the elderly. Current Ther Research 1991;50: Biollaz J, Waeber B, Brunner HR. Hypertensive crisis treated with orally administered captopril. Eur J Clin Pharmacol 1983;25: Isles CG, Johnson AOC, Milne FJ. Slow release nifedipine and atenolol as initial treatment in blacks with malignant hypertension. Br J Clin Pharmac 1986;21: Bannan LT, Beevers DG. Emergency treatment of high blood pressure with oral atenolol. Br Med J 1981;282: Kholeif M, Isles C. Profound hypotension after Atenolol in severe hypertension. BMJ 1989;298: Gonzales ER, Peterson MA, Racht EM, Ornato JP, Virginia R, Due DL. Dose- response evaluation of oral labetalol in patients presenting to the emergency department with accelerated hypertension. Ann Emerg Med 1991;20: Ghose RR, Mathur YB, Upadhyay M, Morgan WD, Khan S. Treatment of hypertensieve emergencies with oral labetalol. Br Med J 1978; Atkin SH, Jaker MA, Beaty P, Quadrel MA, Cuffie C, Soto- Greene ML. Oral labetalol versus clonidine in the emergency treatment of severe hypertension. Am J Med Sci 1992;303; Grossman E, Messerli FH, Grodzicki T, Kowey P. Should a moratorium be placed on sublingual nifedipine capsules given for hypertensive emergencies and pseudoemergencies?. JAMA 1996;276: D 14. Meiracker AH van den, Dees A. Hypertensieve crisis: definitie, pathofysiologie en behandeling. Ned Tijdschr Geneesk 1999;143: D 15. JNC VI ; The sixth report of the Joint national Committee on prevention, detection, evaluation and treatment of high blood pressure. Arch Intern Med 1997;157: D 16. Alpert MA, Bauer JH. Rapid control of severe hypertension with Minoxidil. Arch Intern Med 1982;142: Lawton WJ. The short-term course of renal function in malignant hypertensives with renal insufficiency. Clin Nephrol 1982;17: Isles CG, McLay A, Boulton Jones JM. Recovery in malignant hypertension presenting as acute renal failure. Q J Med 1984;212: Lip GYH, Beevers M, Beevers DG. Does renal function improve after diagnosis of malignant phase hypertension. J Hypertens 1997;15: Beutler JJ, Koomans HA. Malignant hypertension: still a challenge. Nephrol Dial Transplant 1997;12: D 21. Palmer BF. Current concepts: Renal dysfunction complicating the treatment of hypertension. N Engl J Med 2002;347: Bewijskracht D Versie september 2003 (vervangt richtlijn april 2003) 28

30 BIJLAGE 1 TABEL 5: AANDOENINGEN DIE DIRECT HET GEVOLG ZIJN VAN DE ACUTE HYPERTENSIE* Maligne hypertensie (fundus graad III of IV), eventueel met Termijn Daling geïndiceerd Oraal Intraveneus Afdeling, Medium Care of Stroke Unit met voldoende bewaking vitale functies IC niveau III of meer of CCU noodzakelijk Enkele uren Ja Zonodig Ja Zonodig afhankelijk van ernst beeld en soort i.v. therapie** micro-angiopathie Idem Ja Zonodig Ja acute nierinsufficiëntie Idem ja Zonodig Ja Hypertensieve encefalopathie Onmiddellijk Nee Ja Ja, afhankelijk van soort i.v.-medicatie** Aortadissectie Onmiddellijk Nee Ja Nee Ja Acuut hartfalen met longoedeem Onmiddellijk Nee Ja Nee Ja Dreigend myocardinfarct Onmiddellijk Nee Ja Nee Ja Eclampsie Onmiddellijk Nee Ja Nee Ja Ja * Klinische situaties waarbij wordt aanbevolen onmiddellijk - binnen 1 uur de bloeddruk te verlagen, moeten als spoedgeval worden behandeld, de overige als urgentie. ** Van de intraveneuze antihypertensieve middelen kan labetalol ook op verpleegafdeling of Medium Care gegeven worden Versie september 2003 (vervangt richtlijn april 2003) 29

31 BIJLAGE 2 TABEL 6: AANDOENINGEN WAARBIJ A.G.V. DE HYPERTENSIE ACUTE ORGAANSCHADE KAN OPTREDEN OF VERERGEREN* Termijn Daling geïndiceerd Oraal Intraveneus Afdeling, Medium IC-niveau III of Care of Stroke Unit meer of CCU met voldoende bewaking vitale functies Afhankelijk van Beroerte met RR > uur Evt. Ja Afhankelijk van 230/ mmhg*** soort i.v. medicatie** soort i.v. medicatie** Herseninfarct behandeld met 1 uur Nee Ja Afhankelijk soort i.v. Afhankelijk van thrombolytische therapie en RR medicatie* soort i.v. medicatie* > 180/105 mmhg*** Myocardinfarct Onmiddellijk Evt. Ja Nvt Ja Renale crisis sclerodermie Enkele uren Ja Zonodig Ja Afhankelijk van soort i.v. medicatie** Ernstige hypertensie bij Ernstige (neus)bloedingen Onmiddellijk tot enkele uren afhankelijk van ernst Peri- en post-operatief [(lekkende)vaathechtingen, CABG] Spoedoperatie Onmiddellijk enkele uren Overmaat catecholamines - Crisis in kader van feochromocytoom - Sympaticomimetische drugs (cocaïne etc) - Voedsel of medicijn interacties met MAO-remmers - Onttrekkingsreactie op clonidine Ja Zonodig Ja Afhankelijk van ernst en soort i.v. medicatie ** Onmiddellijk Nee Ja Nvt Recovery of IC afhankelijk ernst Ja Zonodig Ja Afhankelijk van spoed en soort i.v. medicatie** Onmiddellijk Nee Ja Nee Ja Enkele uren Ja Zonodig Ja Afhankelijk van soort i.v. medicatie** Enkele uren Ja Zonodig Ja Afhankelijk van soort i.v. medicatie** Enkele uren Ja Zonodig Ja Afhankelijk van soort i.v. medicatie** - Commotio en contusio cerebri Enkele uren Ja Zonodig Ja Afhankelijk van soort i.v. medicatie** - Autonome hyperreactiviteit na Enkele uren Ja Zonodig Ja Afhankelijk van hoge dwarslaesie soort i.v. medicatie** - Syndroom van Guillain-Barre Enkele uren Ja Zonodig Ja Afhankelijk van soort i.v. medicatie** Ernstige verbrandingen Enkele uren Ja Zonodig Ja Afhankelijk van soort i.v. medicatie** * Klinische situaties waarbij wordt aanbevolen onmiddellijk - binnen 1 uur de bloeddruk te verlagen, moeten als spoedgeval worden behandeld, de overige als urgentie. ** Van de intraveneuze antihypertensieve middelen kan labetalol ook op verpleegafdeling of Medium Care gegeven worden ***CBO Richtlijn Beroerte 1999 Versie september 2003 (vervangt richtlijn april 2003) 30

32 ADDENDUM INDELING VAN DE LITERATUUR NAAR DE MATE VAN BEWIJSKRACHT, VOLGENS CBO VOOR ARTIKELEN BETREFFENDE DIAGNOSTIEK A1 A2 B C D onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten bij een prospectief gevolgde goed gedefinieerde patiëntengroep met een tevoren gedefinieerd beleid op grond van de te onderzoeken testuitslagen, of besliskundig onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten, waarbij resultaten van onderzoek van A2-niveau als basis worden gebruikt en voldoende rekening wordt gehouden met onderlinge afhankelijkheid van diagnostische tests onderzoek ten opzichte van een referentietest, waarbij van tevoren criteria zijn gedefinieerd voor de te onderzoeken test en voor een referentietest, met een goede beschrijving van de test en de onderzochte klinische populatie; het moet een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten betreffen, er moet gebruik gemaakt zijn van tevoren gedefinieerde afkapwaarden en de resultaten van de test en de gouden standaard moeten onafhankelijk zijn beoordeeld. Bij situaties waarbij multipele, diagnostische tests een rol spelen, is er in principe een onderlinge afhankelijkheid en dient de analyse hierop te zijn aangepast, bijvoorbeeld met logistische regressie vergelijking met een referentietest, beschrijving van de onderzochte test en populatie maar niet de kenmerken die verder onder niveau A staan genoemd niet-vergelijkend onderzoek mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden VOOR ARTIKELEN BETREFFENDE INTERVENTIE (PREVENTIE OF THERAPIE) A1 A2 B C D systematische reviews die tenminste enkele onderzoeken van A2-niveau betreffen, waarbij de resultaten van afzonderlijke onderzoeken consistent zijn gerandomiseerd vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit (gerandomiseerde, dubbelblind gecontroleerde trials) van voldoende omvang en consistentie gerandomiseerde klinische trials van matige kwaliteit of onvoldoende omvang of ander vergelijkend onderzoek (niet-gerandomiseerd, vergelijkend cohortonderzoek, patiënt-controle-onderzoek niet-vergelijkend onderzoek mening van deskundigen, bijvoorbeeld werkgroepleden NIVEAU VAN BEWIJS VAN DE DAAROP GEBASEERDE CONCLUSIES 1 1 systematische review (A1) of tenminste 2 onafhankelijke van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A1 of A2 2 tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B 3 1 onderzoek van niveau A2 of B of onderzoek van niveau C 4 mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden OVERIGE ASPECTEN De aanbevelingen in de richtlijn worden niet alleen op basis van wetenschappelijk bewijs geformuleerd. Andere overwegingen zoals expertinbreng of kostenaspecten zijn (soms zwaarwegend maar) expliciet van invloed op de aanbevelingen Versie september 2003 (vervangt richtlijn april 2003) 31