Sneller beter na een electieve colonoperatie

Transcriptie

1 Stand van zaken Sneller beter na een electieve colonoperatie Anesthesiologische aspecten van het sneltraject -programma P.B.W. (Boris) Cox, Cornelis H.C. Dejong, Josephina M.C. Maessen, Jitske H.F.A. Teeuwen, Heleen Tijink en Marco A.E. Marcus De multidisciplinaire aanpak van patiënten die een colonresectie ondergaan, is in de jaren 2006 en 2007 in 26 Nederlandse ziekenhuizen geïmplementeerd, in navolging van enkele Europese centra. Met deze aanpak wil men de patiënt voor de operatie in een metabool optimale conditie brengen, waarbij men streeft naar een snelle mobilisatie en hervatting van orale inname van vocht of voedsel. De chirurg, de anesthesioloog en het verplegend personeel werken bij deze aanpak samen en nemen elk bepaalde onderdelen voor hun rekening. De anesthesiologische onderdelen omvatten het nuchter houden van de patiënt, adequate pijnstilling, het perioperatieve vochtbeleid, het gebruik van inotropica en vasopressoren, de preventie van postoperatieve misselijkheid en braken, en mogelijke immunologische consequenties van operatieve ingrepen. Academisch Ziekenhuis, Maastricht. Afd. Anesthesiologie en Pijnbestrijding: drs. P.B.W. Cox en prof.dr. M.A.E. Marcus, anesthesiologen. Afd. Chirurgie: prof.dr. C.H.C. Dejong, chirurg (tevens: Universiteit Maastricht, Nutrition and Toxicology Research Institute, Maastricht); J.M.C. Maessen, onderzoeksverpleegkundige. Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO, Utrecht. J.H.F.A. Teeuwen en drs. H. Tijink, adviseurs. Contactpersoon: drs. P.B.W. Cox De behandeling vóór, tijdens en na buikoperaties is er steeds meer op gericht patiënten sneller te laten herstellen van grote chirurgische ingrepen. Dat is mogelijk door een multidisciplinaire aanpak waarin stressvermindering en stimulering van functioneel herstel centraal staan. Dankzij deze aanpak herstellen de patiënten eerder en vermindert het gemiddelde aantal opnamedagen. Als secundaire winst zijn er minder kosten voor de gezondheidszorg. De Enhanced Recovery After Surgery(ERAS)-groep heeft aspecten van optimale en moderne zorg na colonoperaties beschreven en uitgewerkt. 1 De ERAS-groep is een samenwerkingsverband van 5 universiteiten met gespecialiseerde chirurgische afdelingen uit 5 Europese landen (Schotland, Zweden, Denemarken, Noorwegen en Nederland), opgericht in In dit artikel geven wij een toelichting op de belangrijkste anesthesiologische onderdelen van het ERAS-beleid: het nuchter houden van de patiënt, adequate pijnstilling, het peroperatieve vochtbeleid, het gebruik van inotropica en vasopressoren, de preventie van postoperatieve misselijkheid en braken, en de mogelijke immunologische consequenties van operatieve ingrepen. Anesthesiologisch beleid Traditioneel moesten patiënten voor een colonoperatie nuchter blijven en laxantia gebruiken. Dat betekende dat ze soms zeer lang nuchter of zelfs uitgedroogd waren en eventueel elektrolytstoornissen hadden door het laxeren. Voor anesthesiologen was het niet altijd gebruikelijk om standaard kortwerkende anesthestica en locoregionale technieken voor de pijnbestrijding te gebruiken. Het NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B377 1

2 gevolg was dat de patiënten na de operatie vaak lang op de recovery bleven en op de afdeling moeizaam of niet te mobiliseren waren. De laatste jaren is er veel belangstelling voor sneltraject - programma s ( fast-track surgery ). Bij colonoperaties gebruikt men steeds vaker een multdisciplinaire aanpak (figuur 1). Dit beleid werd gedurende de jaren 2006 en 2007 geïmplementeerd in 26 Nederlandse ziekenhuizen, met hulp van het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO (CBO). Eerder had de ERAS-groep deze aanpak ingevoerd in enkele Europese centra. De nieuwe aanpak resulteert in een sneller herstel van de patiënten tot het niveau van vóór de operatie, met als secundaire winst eerder ontslag uit het ziekenhuis. De ligduur kan met 25 tot 30% gereduceerd worden. 2 Voor het bereiken van dit doel moet aan een aantal principes voldaan worden (zie figuur 1). De principes die voor de anesthesioloog het belangrijkst zijn, bespreken wij verderop. De moderne anesthesiologische begeleiding vindt niet alleen plaats tijdens de operatie, maar begint tegenwoordig al daarvóór. Tijdens het poliklinisch onderzoek wordt van elke individuele patiënt een risico-inschatting gemaakt. Zo nodig wordt de hulp van andere disciplines ingeroepen, zoals cardiologie en longziekten, om ontbrekende informatie te verkrijgen en een betere preoperatieve conditie te bereiken. De volgende elementen van de multidisciplinaire benadering behoren tot het werk van de anesthesist (zie figuur 1): de periode waarin de patiënt nuchter is, wordt kort gehouden, en twee uur vóór de operatie wordt een koolhydraatrijke drank toegediend; er wordt om postoperatieve sufheid te beperken geen langwerkende premedicatie gegeven; er wordt peroperatief geen maagsonde geplaatst, of deze wordt tijdens de uitleiding verwijderd; de patiënt wordt verwarmd met een warmtedeken en verwarmde infuusvloeistof om hypothermie te voorkómen; er wordt een midthoracaal geplaatste epidurale katheter gebruikt voor pijnstilling; er worden kortwerkende anesthetica en analgetica gegeven; overvulling wordt voorkómen; er wordt een actief beleid gevoerd ter voorkoming van postoperatieve misselijkheid en braken. vroegtijdig verwijderen van katheters stimulatie van darmmotiliteit perioperatieve orale voeding proces volgen en bijsturen (zie onderschrift) voorlichtingsgesprek voor opname geen darmvoorbereiding vocht en koolhydraten toedienen, niet nuchter houden geen premedicatie preventie van misselijkheid en braken ERAS geen maagsonde non-opioïde orale analgetica of NSAID s midthoracale epidurale anesthesie/analgesie routinematig begeleid mobiliseren peroperatieve warmtedeken korte incisies, geen drains overvulling met vocht en NaCl vermijden kortwerkende anesthetica FIGUUR 1 De 17 belangrijkste elementen van het Enhanced Recovery After Surgery(ERAS)-protocol, bedoeld om het herstel van de patiënt na een colonoperatie te versnellen. De blauwe pijlen wijzen naar de elementen waarbij de anesthesioloog een belangrijke rol speelt. Het bijsturen van het proces gebeurt op geleide van compliance (behandelaar) en uitkomsten (patiënt) (modificatie van een eerder gepubliceerde figuur). 1 2 NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B377

3 De anesthesiologische elementen nader bekeken Kort nuchter houden Het nuchter houden van patiënten voor de inleiding van algehele anesthesie heeft als doel om de maaginhoud klein te houden en daarmee de kans op aspiratie van zure maaginhoud te minimaliseren. Dat kan de gevreesde aspiratiepneumonie veroorzaken, die gekenmerkt wordt door destructie van type 2-pneumocyten en pulmonaal capillair endotheel, met necrose, bloeding en longoedeem tot gevolg. 3 Sinds de jaren zeventig van de vorige eeuw hield men een nuchterheidsinterval aan van tenminste 6 uur, voor zowel vast voedsel als vloeistoffen. In de praktijk kwam dit erop neer dat de patiënt vanaf middernacht niets meer per os mocht innemen. De relevantie en de betrouwbaarheid van de studie die hieraan ten grondslag lag, 4 zijn de laatste jaren ter discussie gesteld. Recent onderzoek heeft een moderner licht geworpen op het beleid rondom het nuchter houden van patiënten. 5 Volgens recente overzichtsliteratuur en een cochranereview uit 2003 zijn er geen redenen om aan te nemen dat een korter nuchterheidsinterval voor heldere vloeistoffen een verhoogde kans op aspiratie geeft. 6,7 Bij patiënten die niet lang nuchter werden gehouden is zelfs herhaaldelijk een significante vermindering van de maaginhoud beschreven, tot een halvering toe. 8 Toediening van koolhydraatrijke vloeistof tot 2 uur vóór de operatie vermindert dorst, honger en angst en geeft een significante vermindering van postoperatieve insulineresistentie. 7,9,10 Voor aanvullende informatie zie de CBO-richtlijn Perioperatieve voeding ( klikken op overzicht richtlijn ). Analgesie Voor grote operaties geeft de thoracaal geplaatste epidurale katheter de beste analgesie, met vasodilatatie van arteriolen in het thoracale gebied (figuur 2) Zowel pijn in rust als pijn bij bewegen en hoesten kan men hiermee bevredigend behandelen, waardoor men de patiënt al snel na een operatieve ingreep kan mobiliseren. Thoracale epidurale analgesie heeft ook in andere opzichten gunstiger effecten dan algehele anesthesie op basis van opiaten, namelijk: verminderde insulineresistentie, betere postoperatieve longfunctie, betere darmfunctie met een verminderde kans op ileus, verbeterde immunologische functie, hogere zuurstofspanning in weefsels en zelfs een betere kwaliteit van leven. 12 Epidurale pijnstilling kan het postoperatieve beloop gunstig beïnvloeden bij hoogrisicopatiënten die uitgebreide a b FIGUUR 2 Het effect van lumbale epidurale anesthesie (a) vergeleken met thoracale epidurale anesthesie (b); de rode vlakken geven de sympathisch geblokkeerde velden en de witte vlakken de sympathisch geactiveerde velden aan. In de roodgekleurde gebieden treedt vasodilatatie van arteriolen op. NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B377 3

4 operatieve ingrepen ondergaan, zoals een thoracotomie of uitgebreide abdominale chirurgie. 11,12 Volgens recentere literatuur is overigens het aantal patiënten met postoperatieve complicaties tegenwoordig te laag om nog een statistisch significante verlaging in morbiditeit en sterfte aan te kunnen tonen. 14,15 Paracetamol zou verder als basisanalgeticum gegeven moeten worden tijdens de gehele postoperatieve fase. Voor doorbraakpijn kan men NSAID s en eventueel een epidurale bolus van een lokaalanestheticum geven. Kort voor het verwijderen van de epidurale katheter zou men met de toediening van NSAID s moeten beginnen; daar gaat men mee door zolang als nodig is. Postoperatief zet een team, de Acute pijnservice, doorgaans de pijnbehandeling voort. Dit team houdt de pijnstilling van de patiënt nauwlettend in de gaten, inclusief de veiligheid van de pijnbestrijding. Peroperatieve vulling en gebruik van inotropica De laatste jaren zijn er bedenkingen gerezen bij de veiligheid van epidurale pijnstilling bij colonresecties, met het oog op naadlekkages. 16,17 Door epidurale pijnstilling kan namelijk de bloeddruk dalen. Voor een goede genezing van de darmnaad is een adequate aanvoer van zuurstof en voedingstoffen noodzakelijk. Die aanvoer is afhankelijk van een goede doorbloeding. De doorbloeding van het darmpakket houdt na de start van de epidurale blokkade mogelijk nauwer verband met veranderingen in de mediane arteriële bloeddruk dan met veranderingen in het hartminuutvolume. Met andere woorden: een goede bloeddruk zou belangrijker zijn dan een goede doorstroming. 18 Inmiddels is bekend dat overvulling, die kan optreden bij onbeperkte intraveneuze toediening van vocht, tot een vertraagd postoperatief herstel kan leiden. 1,19,20 Ook een te restrictief vochtbeleid kan, als ondervulling optreedt, het herstel vertragen. 21,22 Daarom zou men idealiter de vullingstoestand van de patiënt moeten optimaliseren op basis van het hartminuutvolume of een meting van de slagvolumina. Het gebruik van vasopressoren dient men te overwegen Uitleg Kristalloïde oplossingen bevatten voornamelijk zouten, zoals isotone ringer-oplossing of hartmann-oplossing. Kristalloïden verspreiden zich snel extravasculair. Colloïde oplossingen bevatten macromoleculen zoals albumine of gemodificeerd gelatine, die de colloïd-osmotische druk op peil helpen houden. De vloeistof wordt daarbij in de bloedbaan gehouden. om de bloedstroom rondom het colon te verbeteren. Lage doseringen noradrenaline en dobutamine hebben zeer waarschijnlijk geen nadelig effect op de doorbloeding van de darm. 23 De vraag welke bloeddruk voor een individuele patiënt acceptabel is en óf en hoe lang vasopressoren gebruikt zouden moeten worden, is zeer moeilijk te beantwoorden. 17 Infusievloeistoffen De vraag of men bij het peroperatief vochtbeleid de voorkeur moet geven aan colloïdale of kristalloïde infusievloeistoffen is herhaaldelijk een punt van discussie. Verschillende cochrane-meta-analyses waarbij kristalloïden zijn vergeleken met colloïden lieten geen afname in de sterfte zien bij chirurgische patiënten en intensivecarepatiënten. 24 Internationaal worden voor onderhoud van de vochtbalans voornamelijk infusievloeistoffen met kristalloïden gebruikt. Een eventueel volumetekort wordt gecorrigeerd met colloïden vanwege de langere intravasale verblijfsduur. Postoperatieve misselijkheid en braken Postoperatieve misselijkheid en braken (POMB) komt frequent voor, is belastend en kan reden zijn voor een langer verblijf op de recovery. Het verhindert de mobilisatie van de patiënt en het duurt langer voordat deze weer kan eten en drinken. Ook kan het leiden tot complicaties zoals wonddehiscentie (dat is het losraken van de buikwandhechtingen), aspiratie van maaginhoud en elektrolytstoornissen. Patiënten vinden dit vaak belastender dan pijn. Herkenning van patiënten en ingrepen met een grote kans op POMB is nodig voor een goede preventie en bestrijding. Het mechanisme waardoor POMB ontstaat, is onbekend. Factoren die gerelateerd zijn aan de patiënt, de ingreep en de anesthesie spelen een rol en diverse receptoren oefenen zowel centraal als perifeer invloed uit, bijvoorbeeld de serotonine(5-ht3)-receptor. Er zijn geen medicamenten bekend die direct op het braakcentrum werken. Daarom moet men een evenwichtige profylaxe of therapie toepassen met verschillende medicamenten voor verschillende receptoren. De Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie (NVA) geeft in haar richtlijn Postoperatieve pijnbehandeling wetenschappelijk gefundeerde adviezen voor de profylaxe en de behandeling van POMB ( nl/uploads/118/11/richtlijn_postoperatieve_pijnbehan deling.pdf). 25 Profylaxe is aanbevolen als er meerdere risicofactoren zijn. Bij de profylaxe van POMB dient men dexamethason en 5-HT3-receptorantagonisten toe te passen. Als profylaxe zijn 5-HT3-receptorantagonisten het effectiefst, maar het is beter een combinatie te geven van anti-emetica die op meerdere receptoren werken NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B377

5 In de recentere literatuur wordt ook het goedkopere metoclopramide weer aanbevolen. 26,27 Immunologie Experimenteel onderzoek, grotendeel uitgevoerd bij proefdieren, heeft inzichten opgeleverd in de immunologische aspecten van oncologische operaties. Wij vatten deze inzichten hier samen. Een afgenomen immunologische functie na een grote operatie kan de oorzaak zijn van postoperatieve infectie en groei van metastasen na oncologische ingrepen. Therapeutische doseringen van morfine zouden bij gezonde vrijwilligers deze immuunsuppressie veroorzaken. 28 Het gebruik van locoregionale pijnstilling kan het gebruik van opiaten verminderen. Op die manier zou epidurale pijnstilling dus kunnen bijdragen aan een verminderde suppressie van lymfocytenproliferatie en een minder sterke productie van pro-inflammatoire cytokines in de postoperatieve periode. Pro-inflammatoire cytokines zijn belangrijke mediatoren voor de symptomen van ziekte, waaronder hyperalgesie. Naast opiaten is ook de lichaamstemperatuur direct na de operatie van invloed op het immuunsysteem. Lichte onderkoeling onderdrukt de door mitogeen geïnduceerde activatie van lymfocyten en reduceert de productie van interleukine-1β en interleukine-2, en kan dus bijdragen aan een verminderde activering van het immuunsysteem. 29 Er zijn aanwijzingen dat opiaten behalve directe negatieve gevolgen in de postoperatieve fase ook indirecte gevolgen hebben op de tumor door de cytotoxiciteit van natural killer (NK)-cellen te onderdrukken. Dat zou de kans op metastasering kunnen vergroten. Het onderdrukken van de activiteit van NK-cellen zou nadelig kunnen zijn als tijdens de operatie tumorcellen gemorst worden ( tumour spill ). 30 Conclusie Door het ERAS-beleid, ingevoerd in 26 Nederlandse ziekenhuizen, kunnen patiënten eerder herstellen na een colonoperatie. Delen van dit beleid, zoals het korter nuchter houden van patiënten en het geven van een moderne pijnstilling, zouden ook andere operatiepatiënten ten goede kunnen komen. De patiënt dient vanaf 6 uur vóór de operatie nuchter te blijven voor vast voedsel. Het advies luidt om die tijd voor Door de maatregelen die de Enhanced Recovery After heldere vloeistoffen tot 2 uur te verkorten. Dit geldt zolang er geen sprake is van contra-indicaties, zoals diabetes mellitus, regurgitatie of obstructie van de tractus digestivus, en zolang er geen zuivelproducten worden gebruikt. Voor de pijnbestrijding maakt men gebruik van een op thoracaal niveau ingebrachte epidurale katheter in combinatie met paracetamol. Kort voor het stoppen van de epidurale pijnstilling wordt gestart met de toediening van NSAID s. Wij bevelen een doordacht vochtbeleid aan, zo mogelijk op geleide van het hartminuutvolume, bepaald met dopplertechniek. Hierbij mag men bepaalde vaatvernauwende medicatie in lage doseringen gebruiken. Bij de intraveneuze vochttoediening gebruikt men kristalloïden voor het onderhouden van de vochtbalans en colloïden voor het toedienen van bolussen. Ter voorkoming van POMB zijn verschillende medicamenten in gebruik. Patiënten met een hoog risico voor POMB dienen profylactisch behandeld te worden met een combinatie hiervan. Tot slot zou het gebruik van locoregionale technieken voor pijnstilling tijdens en na de operatie minder nadelig voor het immuunsysteem kunnen zijn dan opiaten. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Aanvaard op 19 maart 2009 Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2009;153:B377 Leerpunten Surgery(ERAS)-groep adviseert, kunnen patiënten na colonchirurgie eerder herstellen. De patiënt dient preoperatief 6 uur nuchter te zijn voor vast voedsel, maar slechts 2 uur voor heldere vloeistoffen. Het gebruik van kortwerkende anesthetica en locoregionale pijnstilling bevordert snelle mobilisatie na de operatie. Het vochtbeleid moet doordacht zijn om overvulling en ondervulling te voorkomen. Postoperatieve misselijkheid en braken dienen profylactisch behandeld te worden. > Meer op NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B377 5

6 Literatuur 1 Fearon KC, Ljungqvist O, von Meyenfeldt M, Revhaug A, Dejong CH, Lassen K, et al. Enhanced recovery after surgery: a consensus review of clinical care for patients undergoing colonic resection. Clin Nutr. 2005;24: Tjink HW, Teeuwen JH, Maessen J, Hoff C, Cox PB, Dejong CH. Sneller hersteld. Medisch Contact. 2007;62: Mendelson CL. The aspiration of stomach contents into the lungs during obstetric anesthesia. Am J Obstet Gynecol. 1946;52: Roberts RB. Reducing the risk of acid aspiration during cesarean section. Anesth Analg. 1974;53: Schreiner M. Gastric fluid volume: is it really a risk factor for pulmonary aspiration? Anesth Analg. 1998;87: Soreide ES, Steen PA. Statistical aspects of preoperatieve fluid intake and gastric content. Acta Anaesthsiol Scand. 1995;39: Brady M, Kinn S, Stuart P. Preoperative fasting for adults to prevent perioperative complications [Cochrane review]. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(4):CD McGrady EM, Macdonald AG. Effect of the preoperative administration of water on gastric volume and ph. Br J Anaesth. 1988;60: Hausel J, Nygren J, Lagerkranser M, Hellstrom PM, Hammarqvist F, Almstrom C, et al. A carbohydrate-rich drink reduces preoperative discomfort in elective surgery patients. Anesth Analg. 2001;93: Nygren J. The metabolic effects of fasting and surgery. Best Pract Res Clin Anaesthesiol. 2006;20: Ballantyne JC, Carr DB, deferranti S, Suarez T, Lau J, Chalmers TC, et al. The comparative effects of postoperative analgesic therapies on pulmonary outcome: cumulative meta-analyses of randomized, controlled trials. Anesth Analg. 1998;86: Grass JA. The role of epidural anesthesia and analgesia in postoperative outcome. Anesthesiol Clin North America. 2000;18: Jorgensen H, Wetterslev J, Moiniche S, Dahl JB. Epidural local anaesthetics versus opioid-based analgesic regimens on postoperative gastrointestinal paralysis, PONV and pain after abdominal surgery [Cochrane review]. Cochrane Database Syst Rev. 2000(4):CD Rigg JR, Jamrozik K, Myles PS, Silbert BS, Peyton PJ, Parsons RW, et al. Epidural anaesthesia and analgesia and outcome of major surgery: a randomised trial. Lancet. 2002;359: Liu SS, Wu CL. Effect of postoperative analgesia on major postoperative complications: a systematic update of the evidence. Anesth Analg. 2007;104: Marret E, Remy C, Bonnet F. Meta-analysis of epidural analgesia versus parenteral opioid analgesia after colorectal surgery. Br J Surg. 2007;94: Low J, Johnston N, Morris C. Epidural analgesia: first do no harm. Anaesthesia. 2008;63: Gould TH, Grace K, Thorne G, Thomas M. Effect of thoracic epidural anaesthesia on colonic blood flow. Br J Anaesth. 2002;89: Tambyraja AL, Sengupta F, MacGregor AB, Bartolo DC, Fearon KC. Patterns and clinical outcomes associated with routine intravenous sodium and fluid administration after colorectal resection. World J Surg. 2004;28: Lobo DN, Bostock KA, Neal KR, Perkins AC, Rowlands BJ, Allison SP. Effect of salt and water balance on recovery of gastrointestinal function after elective colonic resection: a randomised controlled trial. Lancet. 2002;359: Noblett SE, Snowden CP, Shenton BK, Horgan AF. Randomized clinical trial assessing the effect of Doppler-optimized fluid management on outcome after elective colorectal resection. Br J Surg. 2006;93: Wakeling HG, McFall MR, Jenkins CS, Woods WG, Miles WF, Barclay GR, et al. Intraoperative oesophageal Doppler guided fluid management shortens postoperative hospital stay after major bowel surgery. Br J Anaesth. 2005;95: Woolsey CA, Coopersmith CM. Vasoactive drugs and the gut: is there anything new? Curr Opin Crit Care. 2006;12: Perel P, Roberts I. Colloids versus crystalloids for fluid resuscitation in critically ill patients [Cochrane review]. Cochrane Database Syst Rev. 2007;(4):CD Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie. Richtlijn Postoperatieve pijnbehandeling, Aanhangsel Postoperatieve misselijkheid en braken (POMB). Alphen aan de Rijn: Van Zuiden Communications; p Wallenborn J, Gelbrich G, Bulst D, Behrends K, Wallenborn H, Rohrbach A, et al. Prevention of postoperative nausea and vomiting by metoclopramide combined with dexamethasone: randomised double blind multicentre trial. BMJ. 2006;333: Carlisle JB, Stevenson CA. Drugs for preventing postoperative nausea and vomiting [Cochrane review]. Cochrane Database Syst Rev. 2006;3:CD Yeager MP, Colacchio TA, Yu CT, Hildebrandt L, Howell AL, Weiss J, et al. Morphine inhibits spontaneous and cytokine-enhanced natural killer cell cytotoxicity in volunteers. Anesthesiology. 1995;83: Beilin B, Shavit Y, Razumovsky J, Wolloch Y, Zeidel A, Bessler H. Effects of mild perioperative hypothermia on cellular immune responses. Anesthesiology. 1998;89: Shavit Y, Ben-Eliyahu S, Zeidel A, Beilin B. Effects of fentanyl on natural killer cell activity and on resistance to tumor metastasis in rats. Dose and timing study. Neuroimmunomodulation. 2004;11: NED TIJDSCHR GENEESKD. 2009;153:B377