Hyperparathyreoïdie bij kinderen: presentatie en behandeling van een parathyreoïdadenoom

Transcriptie

1 886 Tijdschr. voor Geneeskunde, 71, nr. 13, 2015 doi: /TVG Hyperparathyreoïdie bij kinderen: presentatie en behandeling van een parathyreoïdadenoom Casuïstiek D. Gryson 1, K. De Waele 2, S. Van Aken 2, W. Huvenne 3, M. Cools 2, H. Vermeersch 3, J. De Schepper 2, 4 Samenvatting Terwijl primaire hyperparathyreoïdie een vaak voorkomende endocriene aandoening is bij volwassenen, is dit bij kinderen zeer zeldzaam. In dit artikel wordt de ziektegeschiedenis beschreven van twee jonge adolescenten met primaire hyperparathyreoïdie ten gevolge van een geïsoleerd parathyreoïdadenoom. Het is belangrijk dat gezondheidswerkers weet hebben van de klinische presentatie van primaire hyperparathyreoïdie op kinderleeftijd, want een laattijdige diagnose kan aanleiding geven tot ernstige eindorgaanbeschadiging. De huidige diagnostiek en aanpak van een parathyreoïdadenoom bij kinderen worden besproken. Inleiding Primaire hyperparathyreoïdie is een vaak voorkomende endocriene aandoening bij volwassenen, met een geschatte incidentie van 1 op 500 bij vrouwen en 1 op bij mannen (1). De aandoening meldt zich bij volwassenen meestal aan als asymptomatische hypercalciëmie (2). Bij kinderen en adolescenten is primaire hyperparathyreoïdie echter erg zeldzaam: de incidentie wordt geschat op 2 à 5 per kinderen (3). De meeste kinderen bieden zich gewoonlijk ook aan met symptomatische hypercalciëmie of met verwikkelingen, zoals nierstenen, abdominale pijnen en/of botbroosheid (1). Primaire hyperparathyreoïdie wordt biochemisch gekenmerkt door hypercalciëmie die het gevolg is van een overmatige secretie van het parat hormoon 1 Student vierde master geneeskunde, Faculteit Geneeskunde en Gezondheidswetenschappen, Universiteit Gent. 2 Dienst pediatrie, Kinderziekenhuis Prinses Elisabeth, Universitair Ziekenhuis Gent. 3 Dienst hoofd-, hals- en maxillofaciale chirurgie, Universitair Ziekenhuis Gent. 4 Correspondentieadres: prof. dr. J. De Schepper, dienst pediatrie, Kinderziekenhuis Prinses Elisabeth, Universitair Ziekenhuis Gent, De Pintelaan 185, 9000 Gent; jean.deschepper@uzgent.be (PTH) (2). Bij kinderen is een solitair parathyreoïdadenoom meestal verantwoordelijk hiervoor. In zeldzame gevallen zijn multipele parathyreoïdadenomen of een parathyreoïdcarcinoom de oorzaak van primaire hyperparathyreoïdie (2, 3). Bij een familiaal voorkomen moet eerder parathyreoïd hyperplasie in het kader van multipele endocriene neoplasie (MEN1 en MEN2) vooropgesteld worden. Ziektegeschiedenis Casus 1 Een twaalfjarige jongen werd doorverwezen naar de afdeling kinderendocrinologie wegens hypercalciëmie vastgesteld na een acute nierkoliek ten gevolge van een radio-opake niersteen in een unieke rechternier. In de anamnese vermeldde de patiënt een sporadisch voorkomen van nausea, een verminderde eetlust en toenemende pollakisurie (tot zeven keer per dag) sinds een drietal maanden. De ouders bemerkten wel een toegenomen vermoeidheid en stemmingswisselingen. Bij het lichamelijke onderzoek bedroegen de lengte en het lichaamsgewicht respectievelijk 161,4 cm (+ 0,8 standaarddeviatie (SD)) en 41 kg (- 0,3 SD). Het laboratoriumonderzoek toonde hypercalciëmie (3,6 mmol/l) met een normaal albumine (48 g/l), creatinine (0,74 mg/dl), magnesium (0,83 mmol/l) en fosfaat (1 mmol/l). Hormonale analysen toonden een verhoogd PTH

2 Hyperparathyreoïdie bij kinderen: presentatie en behandeling van een parathyreoïdadenoom 887 (236 ng/l) en een verhoogde 1,25-dihydroxyvitamine D (90,2 pg/ml) in combinatie met een normale 25-hydroxyvitamine D (22,8 ng/ml). Deze laboratoriumresultaten pasten bij primaire hyperparathyreoïdie. Het urineonderzoek toonde een hoognormale calciurie (7,5 mmol per 24 uur). Als bijkomende etiologische onderzoeken werden een echografie van de hals en een 99mTc-sestamibi-scan uitgevoerd. De echografie van de hals toonde dorsocaudaal van de linkse schildklierkwab een toegevoegde, gevasculariseerde wekedelenstructuur met afmetingen van 0,5 cm op 0,3 cm op 1 cm ( fig. 1). De sestamibi-scan toonde een vrij homogene traceropstapeling in beide schildklierkwabben met een zwakke hypercaptatie net caudaal van de linkse schildklierkwab, vermoedelijk overeenkomend met een nodulair letsel van 7 mm net caudaal van de schildklier paratracheaal links ( fig. 2). De bevindingen van zowel de echografie als de sestamibi-scan waren passend bij een parathyreoïdadenoom gelokaliseerd net caudaal van de linkse schildklierkwab. Aanvullend werden de basale insuline-, gastrine- en calcitonineconcentraties bepaald om een concomitant insulinoom, gastrinoom of medullair schildkliercarcinoom uit te sluiten. Ter uitsluiting van een feochromocytoom werd er een 24-uursexcretie van de catecholaminen gemeten. Deze bijkomende onderzoeken waren allemaal normaal. Bij de patiënt werd er een succesvolle minimaal invasieve parathyreoïdectomie (MIP) uitgevoerd. Tijdens deze ingreep werd er een intraoperatieve PTH-meting uitgevoerd: hierbij wordt er een PTH-bepaling gedaan bij de start van de ingreep en een tweede meting twintig minuten na de resectie van het adenoom. Deze resultaten bedroegen respectievelijk 177,4 en 23,83 ng/l. Postoperatief ontwikkelde de patiënt hypocalciëmie (2,08 mmol/l) met klachten van tintelingen ter hoogte van de acra. Er werd gestart met calcium- en vitamine D-supplementatie (1 µg alfacalcidol en mg calcium, tweemaal daags). Tijdens deze behandeling normaliseerde de serumcalciumspiegel (2,39 mmol/l) binnen de 24 uur. Het histopathologische onderzoek bevestigde een bijschildklieradenoom. Het bijkomende genetische onderzoek naar een de-novomutatie passend bij MEN1 of MEN2A was negatief. Fig. 1: Echografie van de hals. Hypo-echogene structuur dorsocaudaal van de linkse schildklierlob (pijl). Casus 2 Een dertienjarig meisje werd verwezen voor milde hypercalciëmie (3,1 mmol/l) vastgesteld naar aanleiding van een A B Fig. 2: 99mTc-sestamibi-scan. Hypercapterende structuur caudaal van de linkse schildklierlob (pijl).

3 888 D. Gryson, K. De Waele, S. Van Aken, et al. Bespreking Fig. 3: CT-scan van het abdomen. Hyperdense afgeronde structuur in het pyelum van de rechternier (pijl). nierkoliek ten gevolge van een radio-opake steen in de bovenpool van de linkernier ( fig. 3). Sinds verscheidene maanden vermeldde zij het met regelmaat voorkomen van acute buikpijnaanvallen, vooral optredend na een dansles. De familiale voorgeschiedenis kende geen bijzonderheden. Bij het lichamelijke onderzoek bedroeg het gewicht 50 kg en de lengte 162 cm. Het Tanner-stadium was volwassen. De halspalpatie was niet afwijkend. Het onderzoek leverde geen bijzonderheden op. Een 24-uursurinecollectie toonde een calciurie van 388 mg (7,76 mg/kg/d). Een bijkomend bloedonderzoek toonde een normaal serumalbumine (3,5 g/l), -fosfaat (0,84 mmol/l) en -magnesium (0,86 mmol/l), maar wel licht verhoogde alkalische fosfatasen (198 IU/l) (normaal: IU/l). Het serum-pth bedroeg 185 ng/l (normaal: ng/l) en de 25-hydroxyvitamine D 25 ng/ml. Een radiografie van de linkerhand toonde geen tekenen van osteitis fibrocystica. Een dual X-ray -absorptiometrie (DXA-onderzoek) van het ganse skelet toonde evenwel een lage botdichtheid (0,734 g/cm²) (Z-score: 1,9). Een echografie van de hals toonde een echogeen afwijkend letsel ter hoogte van de schildklieronderpool rechts. De sestamibi-scan toonde geen afwijkende captatie buiten de schildklier. Een minimaal invasieve chirurgische resectie van een 1 cm groot gezwel aan de onderpool van de schildklierlob rechts verliep probleemloos via een incisie in de halsplooi mediaan rechts. De PTH-concentratie twintig minuten na de resectie bedroeg 14 ng/l. Het histopathologische onderzoek bevestigde een bijschildklieradenoom. Postoperatief deed er zich milde hypocalciëmie (2,1 mmol/l) voor, waarvoor er enkele dagen calciumsupplementen (1 g calciumcitraat per dag in twee giften) en 1α-hydroxyvitamine D (vijf druppels 1-Alpha LEO per dag) werden gegeven. De MEN1- en MEN2A-genonderzoeken toonden geen afwijkingen. Primaire hyperparathyreoïdie is een zeldzame aandoening bij kinderen. In tegenstelling tot de bevindingen bij volwassenen van een vrouwelijk overwicht is de prevalentie bij kinderen niet verschillend tussen beide geslachten (1, 4). Een solitair parathyreoïdadenoom is de meest voorkomende oorzaak van primaire hyperparathyreoïdie bij kinderen (92%) (1, 4). Patiënten met multipele parathyreoïdadenomen (2% tot 4%) hebben vaak mutaties die geassocieerd zijn met genetische syndromen, zoals MEN1 en MEN2A (1, 4). De klinische aanmelding van primaire hyperparathyreoïdie is zeer verscheiden (5). De meest voorkomende symptomen worden geparafraseerd als stones, bones, abdominal groans and moans. Stones verwijst naar de renale manifestaties, zoals nefrolithiase, nefrocalcinose, hypercalciurie en chronische nierinsufficiëntie. Bones verwijst naar pathologische fracturen, osteopenie, osteoporose en osteitis fibro cystica. Abdominal groans omvat nausea, braken, constipatie en pijn. Ten slotte verwijst de term moans naar de neuromusculaire en de neuropsychiatrische symptomen, zoals depressie, angst, cognitieve disfunctie en vermoeidheid. Andere, niet-specifieke symptomen zoals hoofdpijn, polydipsie, diarree of gewrichtspijnen kunnen ook voorkomen (3). In de praktijk melden kinderen zich meestal aan met een brede waaier aan aspecifieke symptomen, zoals verwardheid, stemmingsschommelingen, hoofdpijn, nausea, braken, gewrichtspijnen, groeivertraging, vermoeidheid en anorexie (3). Ernstig zieke kinderen kunnen zich aanmelden met een acute symptomatologie, zoals hevige botpijnen, uitdroging door polyurie of een acute nierkoliek. Bij ongeveer 52% van de kinderen met primaire hyperparathyreoïdie worden er nierstenen gevonden op het moment van de diagnose (6). Bandkeratopathie (calciumneerslag ter hoogte van de cornea), pancreatitis en een maagulcus zijn daarentegen erg zeldzame verwikkelingen bij kinderen (7). Bij slechts 5% van de kinderen dient de aandoening zich aan als een levensbedreigende hypercalciëmische crisis, terwijl anderzijds toch 5% van de kinderen volkomen asymptomatisch is (6). Het ontbreken van specifieke symptomen, maar vooral het minder regelmatig uitvoeren van routinebloedcontroles bij kinderen vergeleken met volwassenen kan verantwoordelijk gesteld worden voor een vertraagde diagnose van hyperparathyreoïdie op

4 Hyperparathyreoïdie bij kinderen: presentatie en behandeling van een parathyreoïdadenoom 889 kinderleeftijd. De diagnose wordt gewoonlijk meer dan twee jaar na het verschijnen van de eerste symptomen gesteld, terwijl vertragingen van vier à vijf jaar geen uitzondering zijn (4, 7). Deze laattijdige diagnose leidt vaak tot chronische hypercalciëmie, die onomkeerbare schade aan de eindorganen kan veroorzaken (4). De diagnose van primaire hyperparathyreoïdie berust op het aantonen van hypercalciëmie (gemiddeld serumcalcium: 3,2 mmol/l) gecombineerd met een PTH-verhoging (gemiddeld gehalte: 200 ng/l) (1, 8). Meestal wordt er als geassocieerde biochemische afwijking ook hypofosfatemie vastgesteld. De serumconcentratie van 1,25-dihydroxyvitamine D is meestal ook verhoogd, terwijl het 25-hydroxyvitamine D-gehalte dikwijls verlaagd is. De 24-uurscalciurie is in de regel hoognormaal tot fors verhoogd. Ook de merkers van botombouw (bijvoorbeeld alkalisch fosfatase en collageenafbraakproducten) kunnen verhoogd zijn (1, 8). Een andere, maar zeldzame aandoening die differentiaaldiagnostisch onderscheiden moet worden van primaire hyperparathyreoïdie, is familiale hypocalciurische hypercalciëmie. Familiale hypocalciurische hypercalciëmie is een autosomaal dominante afwijking, meestal veroorzaakt door mutaties van de calcium-sensing receptor. Hierdoor is de gevoeligheid voor calcium in de parathyreoïden en de niertubulus afgenomen, waardoor de afscheiding van PTH en de renale calciumresorptie zijn toegenomen. Biochemisch kenmerkt de aandoening zich door hypercalciëmie gecombineerd met een normaal of een licht verhoogd PTH. Diagnostisch discriminerend met primaire hyperparathyreoïdie bij een verhoogd PTH zijn de lage 24-uurscalciurie en de eerder lage serumconcentratie van 1,25-dihydroxyvitamine D in deze erfelijke aandoening (6). De visualisatie van een parathyreoïdadenoom gebeurt in eerste instantie door middel van een echografie van de hals (sensitiviteit van 79%) en een sestamibi-scan (1-3, 6). Deze scan verloopt in twee fasen waarbij, met een interval van twee uur, twee beelden worden vergeleken (2). Een eigenschap van sestamibi is immers dat het, na captatie, langer aanwezig is in abnormaal parathyreoïdweefsel dan in het omgevende, normale schildklierweefsel. De opname van sestamibi correleert met het aantal mitochondriën in de parathyreoïdcellen en hun activiteit (1). Ongeveer 60% tot 80% van de parathyreoïdadenomen kan geïdentificeerd worden door middel van een sestamibi-scan. Multipele parathyreoïdadenomen en een zeer klein solitair parathyreoïdadenoom zijn met deze scan moeilijk te visualiseren (1). Wanneer een echografie van de hals en een sestamibi-scan er niet in slagen om een of meerdere parathyreoïdadenomen te visualiseren, moet er een CT-scan en/of een MRI uitgevoerd worden (3). Deze onderzoeken hebben een hoge sensitiviteit, maar worden voorbehouden om ectopische of multipele adenomen te visualiseren (4). Ook een botdensitometrie zou uitgevoerd moeten worden om de graad van botdemineralisatie te evalueren (7, 9). Tevens helpt dit onderzoek patiënten te identificeren die een hoger risico hebben op postoperatieve hypocalciëmie. Patiënten met een lagere graad van botmineralisatie hebben namelijk een hoger risico op het hungry bone syndrome en postoperatieve hypocalciëmie (4). Een MIP is de huidige chirurgische standaard bij patiënten met een sporadisch parathyreoïdadenoom indien een succesvolle preoperatieve lokalisatie mogelijk is (3, 4). Met deze techniek voert de chirurg een gerichte excisie uit door middel van een kleine incisie (2 cm) (3). Bevestiging van de excisie van de pathologische bijschildklier wordt verkregen door middel van een intraoperatieve PTH-meting. PTH heeft een halfwaardetijd van drie à vier minuten en wordt net vóór en twintig minuten na een parathyreoïdectomie bepaald. Als bij de tweede meting het PTH met meer dan 50% is gedaald, levert dit het bewijs van een succesvolle verwijdering van het parathyreoïdadenoom (3, 10). Een bilaterale halsexploratie, vroeger de gouden standaard, is momenteel de chirurgische benadering van tweede keuze. Tijdens deze ingreep worden de vier parathyreoïden onderzocht met resectie van het adenoom (3, 10). Deze ingreep wordt uitgevoerd wanneer er een verdenking is van multipele adenomen, bij een positieve familiale anamnese van MEN1 of MEN2A of bij een geassocieerd schildklierprobleem. Wanneer een MIP faalt, wordt er in tweede instantie overgegaan tot een bilaterale halsexploratie (10). Een MIP heeft verschillende voordelen tegenover de bilaterale halsexploratie. Deze omvatten een kortere operatie- en hospitalisatieduur en een verminderd risico op postoperatieve hypocalciëmie en stembandparalyse (3). Bij kinderen die een parathyreoïdectomie ondergaan, worden er vaker verwikkelingen gemeld in vergelijking met volwassenen (3). Dit wordt deels verklaard doordat veel kinderchirurgen te weinig ervaring hebben met deze ingreep. Het vaker uitvoeren van een parathyreoïdectomie vermindert de hospitalisatieduur en het aantal verwikkelingen (3, 10). Mogelijke verwikkelingen van

5 890 D. Gryson, K. De Waele, S. Van Aken, et al. een parathyreoïdectomie zijn wondinfectie, een hematoom met compressie van de trachea en stembandparalyse ten gevolge van beschadiging van de nervus laryngeus recurrens, die wel meestal transiënt is. De meest voorkomende metabole verwikkeling na het uitvoeren van een parathyreoïdectomie, ook in geval van een minimaal invasieve benadering, is het ontwikkelen van postoperatieve hypocalciëmie (1, 3, 10). Deze postoperatieve hypocalciëmie is echter meestal mild, transiënt en snel corrigeerbaar. Uitzonderlijk treedt er na een ingreep symptomatische hypocalciëmie op met tetanie en convulsies (10). Bij ernstige hypocalciëmie, ook als deze asymptomatisch is, moet er een behandeling gestart worden met orale 1α-hydroxyvitamine D (alfacalcidol) en calciumsupplementatie (4). In zeer zeldzame gevallen ontwikkelt er zich na onderzoek hyperthyreoïdie, maar deze is transiënt en zelfbeperkend en normaliseert binnen enkele weken à maanden na chirurgie (10). Het slaagpercentage van zowel een MIP als een bilaterale halsexploratie bedraagt meer dan 95%. Besluit Primaire hyperparathyreoïdie is een zeldzame endocrinologische aandoening bij kinderen en adolescenten. Een solitair parathyreoïdadenoom is de meest voorkomende oorzaak (92%). De diagnose van primaire hyperparathyreoïdie wordt vaak laattijdig gesteld door de aspecifieke presentatie en de zeldzaamheid van de aandoening bij kinderen. Een systematisch onderzoek van het serumcalcium bij kinderen met niet-specifieke symptomen kan leiden tot een vervroegde diagnose. Een resectie van de aangetaste bijschildklier is doeltreffend wanneer deze uitgevoerd wordt door een ervaren hoofd- en halschirurg. Een nauwkeurige postoperatieve follow-up is noodzakelijk gezien het risico op het ontwikkelen van postoperatieve hypocalciëmie, ook in geval van een minimaal invasieve interventie. Mededeling Geen belangenconflict en geen financiële ondersteuning gemeld. Abstract Hyperparathyroidism in children: clinical presentation and therapy of a parathyroid adenoma Primary hyperparathyroidism is a common endocrinological disorder in adults, but it is much rarer in children and adolescents. In this manuscript, the medical history of two young adolescents with primary hyperparathyroidism due to an isolated parathyroid adenoma is reported. It remains important that clinicians take this disorder into account since a delayed diagnosis can result in serious end-organ damage. The current diagnostic procedures and the treatment of a parathyroid adenoma in children are discussed. Literatuur 1. Roizen J, Levine MA. Primary hyperparathyroidism in children and adolescents. J Chin Med Assoc 2012; 75: Boonen S, Fagard K, Vandenbussche V, Mellaerts B, Bouillon R, Vanderschueren D. Primaire hyperparathyreoïdie: diagnosestelling en therapiebeleid. Tijdschr Geneesk 2002; 58: Belcher R, Metrailer AM, Bodenner DL, Stack BC Jr. Characterization of hyperparathyroidism in youth and adolescents: a literature review. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2013; 77: Venail F, Nicollas R, Morin D, et al. Solitary parathyroid adenoma: a rare cause of primary hyperparathyroidism in children. Laryngoscope 2007; 117: Walczyk A, Szalecki M, Kowalska A. Primary hyperparathyroidism: a rare endocrinopathy in children. Two case reports. Endokrynol Pol 2011; 62: Pashtan I, Grogan RH, Kaplan SP, et al. Primary hyperparathyroidism in adolescents: the same but different. Pediatr Surg Int 2013; 29: Vanstone MB, Udelsman RD, Cheng DW, Carpenter TO. Rapid correction of bone mass after parathyroidectomy in an adolescent with primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2010; 96: E347-E Roizen J, Levine MA. A meta-analysis comparing the biochemistry of primary hyperparathyroidism in youths to the biochemistry of primary hyperparathyroidism in adults. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99: Michel L, Dupont M, Rosiere A, Merlan V, Lacrosse M, Donckier JE. The rationale for performing MR imaging before surgery for primary hyperparathyroidism. Acta Chir Belg 2013; 113: Durkin ET, Nichol PF, Lund DP, Chen H, Sippel RS. What is the optimal treatment for children with primary hyperparathyroidism? J Pediatr Surg 2010; 45: