Wanneer NET aan MEN doet denken

Transcriptie

1 Wanneer NET aan MEN doet denken Prof. Dr. Bruno Lapauw Dienst Endocrinologie UZ Gent NET & MEN Infodag, 29 november 2015 Gent 1

2 Inhoud Wat is MEN? Wanneer aan MEN denken? Andere genetische syndromen bij pnet? Is een MEN-NET anders? 2 2

3 Multipele endocriene neoplasie (MEN) syndroom Genetische aandoening (DNA mutatie) met aanleg tot het ontwikkelen van goed- en kwaadaardige tumoren in (met name) endocriene organen Verschillende types ; o.b.v. Klinische presentatie Onderliggende genetische mutatie Zeldzaam (<1/20.000) Autosomaal dominante overerving Sterke penetrantie, variabele expressie Iemand met de mutatie vertoont bijna altijd tekenen van ziekte Aantal en ernst van ziektemanifestaties wisselen tussen patiënten 3 3

4 Overerving 4 4

5 Neuro-endocriene tumoren Onstaan in enterochromaffine cellen aanwezig in neuroendocrien weefsel doorheen het ganse lichaam Gemeenschappelijke embryonale voorouder Functioneel vs. niet-functioneel Gastro-entero-pancreatische NET Eilandjes cel tumoren Bronchiale NET Kleincellig longcarcinoom Pheochromocytoom / paraganglioom Medullair schildkliercarcinoom Merkel cell carcinoom Tumoren in nieren, blaas, borst, prostaat, thymus 5 5

6 Multipele endocriene neoplasie (MEN) syndroom ggg 6 6

7 MEN 1 syndroom Prevalentie: 1-9/ P s Parathyroïd adenoom/hyperplasie: % Hypofysetumoren: 30% Enteropancreatische endocriene tumoren: 40-80% = neuro-endocriene tumoren (NET); kunnen belangrijk klinisch hormonaal beeld veroorzaken! Ook bijniertumoren, bronchiale en thymus NET, huidtumoren, lipomen, borsttumoren? 95% van de patiënten heeft klinische ziekte op 50-jarige leeftijd (Klinische) definitie MEN1-patiënt: 2 primaire MEN1 type tumoren 1 MEN1-related tumor én 1e graad verwant met MEN1 dragers bevestigde mutatie menin 7 7

8 MEN 1 syndroom Autosomaal dominante; t.g.v. inactiverende mutatie menin (chrom. 11) Menin-eiwit belangrijke voor herstel DNA schade = tumor suppressor gen 10% de novo mutaties > 1400 verschillende mutaties beschreven Second hit noodzakelijk (biallelic dysfunction) 8 8

9 MEN 1 syndroom Genetisch testen bij 2 MEN1-geassocieerde tumoren of suggestieve familiale anamnese Echter: 10-20% vals negatieven neg resultaat sluit MEN1- syndroom niet uit! Levenslange opvolging Jaarlijks biochemische screening Ca 2+, PTH, gastrine, chromogranine A, insuline, glucose, VIP, glucagon, pancreatisch polypeptide, hypofysebilan Beeldvorming: Jaarlijks pancreas beeldvorming (echo, EUS, MRI) 2-jaarlijks CT thorax 3-jaarlijks MRI hypofyse en CT abdomen 9 9

10 MEN 2 syndroom MEN2A MEN2B Familiaal medullair schildkliercarcinoom AD; < mutatie in RET proto-oncogen (chromosoom 10) = transmembranair thyrosine kinase gain of function mutatie verhoogde celdeling, verlengde levensduur en gedaalde sterfte ontstaan tumoren Mutatie aantoonbaar in +/-95% van patiënten met klinisch beeld Belangrijke geno/fenotype correlatie: onderliggende mutatie is voorspellend voor ziekteverloop 10 10

11 MEN 2A syndroom Prevalentie: 2.5/ AD; bijna 100% penetrantie, variabele expressie 50% met ziekte op 50 jaar 70% op 70 jaar Manifestaties: Medullair schildkliercarcinoom: 90% preventieve schildklierwegname op kinderleeftijd Feochromocytoom: 40-50% Parathyroïd hyperplasie: 10-20% Cutane lichen amyloïdose Ziekte van Hirschsprung Levenslange follow-up 11 11

12 Een familie met MEN2A

13 MEN 2B syndroom (MEN 3) Manifestaties: Medullair schildkliercarcinoom: veel agressiever dan bij MEN2A Feochromocytoom: 40% Andere: mucosale & intestinale ganglioneuromen, chronische obstipatie, megacolon, Marfanoïde habitus, Geen parathyroïdprobleem Levenslange follow-up 13 13

14 MEN 4 syndroom Tumoren passend bij MEN-1 syndroom; echter geen mutatie menin <2% van patiënten met MEN-1 syndroom < inactiverende mutaties in CDKN1B (12p13) = p27kip1 cyclindependent kinase 2 inhibitor (important in cell cycle control) 14 14

15 When to think about MEN? Screening Screening MEN1: Klinische MEN1 Familieleden van dragers MEN1 mutatie Verdachte/atypische MEN1 manifestaties (gastrinoma enz.) Rol in prognose? (itt MEN2 screening) Evt biochemische screening familieleden Screening RET mutatie (MEN2): Klinisch bewezen MEN2 syndroom MTC/Feo + familielid met MTC/Feo <35j & sporadische MEN2 gerelateerde tumor 1e & 2e familieleden van MEN2 patiënten 15 15

16 When to think about MEN? Screening De laat % kans op MEN 1 de Laat, EJE

17 Andere genetische oorzaken van pnet In +/-10% van alle gevallen van pnet is er sprake van onderliggende genetische aandoening MEN 1 pnet gevonden bij tot 80% van de patiënten Maligne pnet belangrijke doodsoorzaak in MEN 1 Von Hippel Lindau Verspreide hemangiomen, niercysten, en tumoren, feochromocytoom Niet-functioneel pnet bij +/-20% van patiënten Neurofibromatose type 1 (ziekte van von Recklinghausen) Café-au-lait vlekken, neurofibromen, feochromocytomen pnet bij 5% (soms somatostatinoom) Tubereuze sclerose Verspreide hamartomen en astrocytomen Tumoren in hersenen, longen, hart, huid, nieren pnet bij <5% 17 17

18 Andere genetische oorzaken van pnet 18 18

19 Is een MEN-NET anders? dpnet bij MEN 1 Presentatie jaar vroeger als bij sporadische NET Vaak meerdere, kleine letsels minder agressieve heelkunde Soms hormonaal actief Gastrinoom (typisch gelokaliseerd in 12-vingerige darm) ontstaan van maagzweren Insulinoom lage bloedsuikers Glucagonoom hoge bloedsuikers VIPoom bloeddrukschommelingen, diarree Meestal traag groeiend (verdubbelingstijd 5-10 jaar) Minder vaak levermetastasen (+/- 20%) Geen duidelijk verband met type onderliggende mutatie 19 19

20 MEN zorg: de noodzaak van een team! Neurochirurg Psycholoog Kinderarts Endocrinoloog Gastro-enteroloog Hoofdhalschirurg Pneumoloog Medisch oncoloog Thorax en adominaal chirurg Klinisch bioloog Medisch geneticus Radioloog Nuclearist Radiotherapeut

21 21 21