Het aanvullende onderzoek naar oorzaken en risicofactoren van een herseninfarct op jong-volwassen leeftijd

Transcriptie

1 N E U R O L O G I E Het aanvullende onderzoek naar oorzaken en risicofactoren van een herseninfarct op jong-volwassen leeftijd A.M.H.P. Boreas en K.P.B.J. Jakobs Bij patiënten die op jonge leeftijd een beroerte doormaken, wordt aanbevolen uitgebreid naar de onderliggende oorzaak te zoeken. Dit heeft te maken met het feit dat de oorzaak vaker zeldzaam en heterogeen is, dan wanneer iemand een beroerte op oudere leeftijd doormaakt. Met behulp van een overzicht van de literatuur en evaluatie van eigen beperkte patiëntengegevens wordt ingegaan op de verschillende oorzaken voor een herseninfarct op jonge leeftijd (18-50 jaar), en wordt een leidraad gegeven voor het aanvragen van aanvullend onderzoek. (Tijdschr Neurol Neurochir 2008;109:55-61) Inleiding De oorzaak voor een herseninfarct op jonge leeftijd is heterogeen en daarom wordt in de literatuur aanbevolen uitvoerig en gedetailleerd onderzoek te doen naar een mogelijke oorzaak. Dit leidt in de praktijk vaak tot het aanvragen van te veel en onnodig onderzoek. Aan de hand van een literatuurstudie wordt een overzicht gegeven van de meest voorkomende oorzaken van beroertes op jonge leeftijd (patiënten van jaar), dat geïllustreerd wordt met bevindingen van een beperkte patiëntenserie uit eigen kliniek. Met deze gegevens worden adviezen gegeven, waarmee aanvullend onderzoek kan worden ingezet. Patiënt en methode In het academisch ziekenhuis Maastricht (azm) werden tussen 1 januari 2004 en 30 november 2005, 76 patiënten met een herseninfarct of TIA onderzocht. Het betrof patiënten ouder dan 18 en jonger dan 50 jaar. Behalve anamnese en lichamelijk/neurologisch onderzoek werden bij alle patiënten standaardonderzoeken uitgevoerd (zie Tabel 1). De patiëntengegevens werden retrospectief geanalyseerd. Voor de analyses werden de patiënten onderverdeeld in 2 groepen: patiënten met een lacunair infarct en die met een territoriaal infarct. De lacunaire groep bestond uit patiënten met een lacunair syndroom (12 patiënten met een TIA en 29 met een herseninfarct) met op beeldvorming een compatibel lacunair infarct of geen enkel vers infarct. De territoriale groep bestond uit patiënten met een corticaal syndroom (5 patiënten met een TIA en 30 met een herseninfarct) met op beeldvorming een compatibel corticaal of groot subcorticaal infarct, of geen enkel vers infarct. 1 Resultaten De groep bestond uit 35 mannen en 41 vrouwen. De gemiddelde leeftijd van de patiënten in de lacunaire groep bedroeg 44,5 jaar en in de territoriale groep 42,5 jaar. Tabel 2, pagina 57 beschrijft de gevonden afwijkingen per groep. In totaal werd bij 30 (39%) patiënten een specifieke, niet-atherosclerotische oorzaak of een risicofactor voor de beroerte gevonden. Een patiënt had een vasculitis op basis van een, reeds voor het infarct bestaande, systemische lupus erythematodes (SLE), 1 patiënt had een dissectie van het extracraniële gedeelte van een Auteurs: mw. dr. A.M.H.P. Boreas, afdeling Neurologie, academisch ziekenhuis Maastricht, Maastricht, en mw. drs. K.P.B.J. Jakobs, afdeling Neurologie, Maaslandziekenhuis, Sittard. Correspondentie graag richten aan mw. dr. A.M.H.P. Boreas, neuroloog, afdeling Neurologie, academisch ziekenhuis Maastricht, postbus 5800, 6202 AZ Maastricht, tel: +31 (0) , adres: abore@sneu.azm.nl Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Ontvangen 19 maart 2007, geaccepteerd 19 december

2 Tabel 1. Overzicht van het standaard aanvullende onderzoek dat in het academisch ziekenhuis Maastricht werd verricht bij 76 patiënten (18-50 jaar) met een herseninfarct of TIA. Laboratoriumonderzoek CT-scan van de hersenen MRI en MRA van de hersenen Duplexonderzoek van de extracraniële vaten inclusief inspuiten luchtbelletjes in een armvene gevolgd door embolie- detectie in a. cerebri media (voor opsporen eventueel patent foramen ovale) Doppleronderzoek van de intracraniële vaten X-thorax Icc cardioloog Liquoronderzoek, cerebrale angiografie, hersenbiopt CRP, BSE, volledig bloedbeeld, glucose, leverfuncties, nierfuncties, cholesterol, HDL- en LDL-cholesterol, triglyceriden, nuchter homocysteïne, vitamine B6 en B12, foliumzuur, TPHA, Borreliaserologie, PTT, APTT, trombinetijd, INR, fibrinogeen, factor II-variant, factor VIII, antitrombine III, proteïne C en S, factor V Leiden, anti-cardiolipineantilichamen, lupusanticoagulans, ANA, ANCA, ENA, anti-ds-dna en reumafactoren inclusief standaard transthoracaal echocardiogram en 24-uurs ECG alleen op indicatie CRP=c-reactieve proteïne, HDL=high-densitylipoproteïne, LDL=low-densitylipoproteïne, TPHA=Treponema-pallidum-hemagglutinatie, PTT=protrombinetijd, APTT= activated partial-thromboplastin time, INR= international normalized ratio, ANA=antinucleaire antilichamen, ANCA=antineutrofiele cytoplasmatische antistof, en ENA=extraheerbaar nucleair antigeen. a. vertebralis en 1 patiënt had een fibromusculaire dysplasie. Risicofactoren voor de beroerte waren cardiale emboliebron, patent foramen ovale (PFO), protrombotische aandoening (in dit geval positieve anticardiolipineantilichamen), of verhoogd homocysteïne. Vijf patiënten hadden een (vermoedelijk atherosclerotische) stenose of occlusie van de symptomatische a. carotis interna. Eenenveertig patiënten hadden een cryptogene beroerte; er was geen specifieke oorzaak of risicofactor aantoonbaar. In totaal hadden 68 patiënten (waarvan 38 in de lacunaire en 30 in de territoriale groep) 1 of meerdere risicofactoren voor het ontstaan van atherosclerose (zie Tabel 3, pagina 57), ongeacht het aanwezig zijn van een specifieke oorzaak of risicofactor voor de beroerte. Acht patiënten hadden én geen specifieke oorzaak of risicofactor voor een beroerte én geen risicofactor voor het ontstaan van atherosclerose. Bespreking In de literatuur wordt beschreven dat bij 24-43% van de jonge patiënten bij aanvullend onderzoek geen oorzaak voor het herseninfarct wordt gevonden. 2-8 In de Maastrichtse patiëntengroep had 73% van de lacunaire groep en 31% van de territoriale groep een cryptogeen infarct of TIA. Van deze cryptogene groep had 87 respectievelijk 74%, wel 1 of meerdere risicofactoren (RF) voor atherosclerose. De bekendste afwijkingen en oorzaken worden achtereenvolgens besproken (zie Tabel 4, pagina 58). Atherosclerose Atherosclerose is zeldzaam bij patiënten jonger dan 30 jaar. Wanneer de patiënt ouder is dan 30 jaar en meerdere RF heeft voor atherosclerose kan men in sommige gevallen overwegen aanvullend onderzoek naar andere oorzaken beperkt uit te voeren. 2,6,9 Cardiale emboliebron Ongeveer 15% van de jonge patiënten heeft een cardiale emboliebron. 10 Dit betreft echter voornamelijk patiënten met een territoriaal infarct De rol van een PFO bij het ontstaan van een herseninfarct is niet duidelijk. Een kwart van de bevolking heeft een PFO. 13 De prevalentie neemt af met de 56

3 Tabel 2. Gevonden afwijkingen per groep onderzochte patiënten in het academisch ziekenhuis Maastricht. De totale groep bevatte 76 patiënten (18-50 jaar) met een herseninfarct of TIA. Lacunaire groep Territoriale groep Totale groep n=41 (%) n=35 (%) n=76 (%) Cardiale emboliebron - 1 (3) 1 (1) Patent foramen ovale 8 (20) 9 (26) 17 (22) Protrombotische aandoening - 1 (3) 1 (1) Verhoogd homocysteïne 2 (5) 6 (17) 8 (11) Vasculitis - 1 (3) 1 (1) Arteriële dissectie - 1 (3) 1 (1) Fibromusculaire dysplasie - 1 (3) 1 (1) Andere oorzaken Stenose/occlusie symptomatische 1 (2) 4 (11) 5 (7) a. carotis interna Cryptogeen 30 (73) 11 (31) 41 (54) leeftijd, maar is toegenomen bij patiënten met een cryptogeen CVA. Omdat de prevalentie in de bevolking zo hoog is, moet een PFO waarschijnlijk worden gezien als een variant van de normale cardiale anatomie. Patiënten met alleen een PFO hebben een laag risico op het ontstaan van een recidiefherseninfarct. Het risico neemt echter wel significant toe indien er tevens sprake is van een grote links-rechtsshunt of verminderde mobiliteit van het septum of een aneurysma van het atriumseptum. Verder zijn risicofactoren die het ontstaan op een veneuze tromboembolie vergroten, zoals het gebruik van de pil of immobilisatie na een recente operatie, van belang. In deze gevallen kan het recidiefrisico tot 15% per jaar stijgen. 3 Voor het opsporen van hiergenoemde en andere cardiale emboliebronnen is een transoesofageale echocardiografie (TEE) superieur aan een transthoracale echocardiografie (TTE). 14 Tabel 3. Risicofactoren (RF) voor atherosclerose per groep onderzochte patiënten in het academisch ziekenhuis Maastricht. De totale groep bevatte 76 patiënten (18-50 jaar) met een herseninfarct of TIA. Lacunaire groep Territoriale groep Totale groep n=41 (%) n=35 (%) n=76 (%) Roken 26 (63) 18 (51) 44 (58) Positieve familieanamnese* 21 (51) 16 (46) 37 (49) Hypertensie 18 (44) 7 (20) 25 (33) Verhoogd cholesterol 16 (39) 13 (37) 29 (38) Diabetes mellitus 5 (12) 4 (11) 9 (12) 1 of meer RF 38 (93) 30 (86) 68 (89) 2 of meer RF 30 (73) 22 (63) 52 (68) Geen RF 4 (10) 4 (11) 8 (11) *=positieve familieanamnese voor arterieel vaatlijden in het algemeen. 57

4 Tabel 4. Diverse oorzaken en risicofactoren voor het ontstaan van een infarct op jonge leeftijd. 14 Atherosclerose Cardiale emboliebron Zeldzame vormen van embolie Hemodynamisch Hereditaire protrombotische aandoening Verworven protrombotische aandoening Myeloproliferatieve aandoeningen Metabole aandoeningen Dissectie Primaire vasculitis Secundaire vasculitis Overige risicofactoren: hypertensie, hypercholesterolemie, roken, diabetes mellitus, familiaire belasting, radiotherapie onder andere kleplijden, atriumfibrilleren, mitralisstenose, recent myocardinfarct, endocarditis, atriummyxoom, intraventriculaire trombus, gedilateerde cardiomyopathie lucht, vet, kraakbeen (gescheurde annulus fibrosus van intervertebrale discus), drugsbestanddelen onder andere door hypotensie proteïne C- of S-deficiëntie, antitrombine III-deficiëntie, factor V Leiden, sikkelcelziekte onder andere hyperviscositeitsyndroom, heparinegeïnduceerd trombocytopenie- en trombosesyndroom, nefrotisch syndroom, leverfalen, zwangerschap, maligniteiten, antifosfolipidensyndroom, trombotische trombocytopenische purpura, medicamenteus (bijvoorbeeld OAC, bepaalde chemotherapeutica, i.v. gammaglobulines) onder andere polycythaemia vera, essentiële trombocytemie onder andere hypoglykemie, anemie, non-ketotische hyperglykemie, hypercalciëmie, hyponatriëmie, ziekte van Fabry, MELAS spontaan, als gevolg van trauma, marfansyndroom, ehlers-danlossyndroom type 4, fibromusculaire dysplasie, osteogenesis imperfecta, pseudoxanthoma elasticum onder andere arteriitis temporalis, Henoch-Schönlein-purpura, cryoglobulinemie, ziekte van Wegener of polymyalgia rheumatica, primaire angiitis van het CZS medicamenteus (onder andere cocaïne, morfine, fenytoïne), infectieus (onder andere hiv, lues, Borrelia, bacteriële endocarditis, Aspergillus, herpesvirus), collagenosen (onder andere reumatoïde artritis, SLE, sjögrensyndroom), ontstekingen (ziekte van Crohn, sarcoïdose, colitis ulcerosa), of paraneoplastisch onder andere moyamoyaziekte, CADASIL, tubereuze sclerose, neurofibromatose type 1, (pre-)eclampsie, trauma met beschadiging hals-en nekregio, migraine OAC=orale anticoagulantia, MELAS= mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes, SLE=systemische lupus erythematodes, en CADASIL=cerebraal autosomaal dominante arteriopathie met subcorticale infarcten en leuko-encefalopathie. Hematologische afwijkingen Hereditaire protrombotische (stollings)stoornissen, zoals een proteine C-, proteine S-, antitrombine IIIdeficiëntie en factor V Leiden, zijn voornamelijk geassocieerd met veneuze trombo-embolie. De associatie met het optreden van een arterieel herseninfarct is nog niet duidelijk. 15 Veneuze trombo-embolie ontstaat meestal spontaan en recidiveert vaak. Het kan leiden tot spontane miskramen, longembolie, diepe veneuze trombose, of veneuze trombose elders in het lichaam. Er is vaak een positieve familieanamnese. Gesteld kan worden dat bij jonge patiënten (20-50 jaar) met een eerste arteriële ischemische beroerte, bij een negatieve familieanamnese en blanco voorgeschiedenis voor wat betreft stollingsstoornissen, aanvullend onderzoek naar de hier genoemde stollingsstoornissen 58

5 Tabel 5. Advies voor aanvullend onderzoek bij jonge patiënten met een TIA of herseninfarct. Standaardonderzoek bloedonderzoek icc cardioloog X-thorax duplexonderzoek en/of MRA (eventueel CTA) van de extracraniële vaten doppleronderzoek of MRA van de intracraniële vaten CT-scan en/of MRI van de hersenen Alleen op indicatie hereditaire protrombotische aandoeningen cerebrale vasculitis ziekte van Fabry BSE, leucocyten, Hb, Ht, trombocyten, Na, K, kreatinine, glucose, calcium, totaal cholesterol, HDL- en LDL-cholesterol, triglyceriden, leverfuncties, PTT, APTT, INR, lupusanticoagulans, anticardiolipineantistoffen, TPHA, nuchter homocysteïne (bij een verhoogd homocysteïne dienen vitamine B6, B12, en foliumzuur ook bepaald te worden) holter, TTE (beter TEE) antitrombine III, proteïne C, proteïne S, factor V Leiden ANCA, ENA, anti-ds-dna, ANA, eventueel liquoronderzoek gevolgd door cerebrale angiografie en/of hersenbiopt alfagalactosidose A HDL=high-densitylipoproteïne, LDL=low-densitylipoproteïne, PTT=protrombinetijd, APTT= activated partial-thromboplastin time, INR= international normalized ratio, TPHA=Treponema-pallidum-hemagglutinatie, TTE=transthoracale echocardiografie, TEE=transoesofageale echocardiografie, ANCA=antineutrofiele cytoplasmatische antistof, ENA=extraheerbaar nucleair antigeen, en ANA=antinucleaire antilichamen. niet zinvol is. 16 Bij recidiverende arteriële herseninfarcten is het echter wel gerechtvaardigd om onderzoek naar deze stollingsstoornissen te doen. Antifosfolipideantilichamen zijn zowel met veneuze als arteriële trombose geassocieerd en dienen bepaald te worden bij een jonge patiënt met een beroerte. Voorbeelden van andere aandoeningen die geassocieerd zijn met het optreden van veneuze en arteriële herseninfarcten zijn bijvoorbeeld polycythaemia vera, essentiële trombocytemie en chronische myeloïde leukemie. Hyperhomocysteïnemie, cryoglobulinemie en maligniteiten kunnen ook tot een verhoogde stolling leiden. 17 Dissectie In de literatuur wordt beschreven dat een dissectie van de a. carotis of a. vertebralis bij 10-15% van de jonge patiënten met een herseninfarct voorkomt. Een duplex van de extracraniële vaten toont in 90% van de gevallen een abnormale flow, maar geeft verder geen informatie over de plaats en het beloop van de dissectie. Om deze reden is een MRA van de carotiden en vertebralia beter geschikt voor het aantonen van een dissectie. 18 De meeste dissecties treden spontaan dan wel na een trauma op. Vaak is het trauma zo triviaal dat de patiënt het zich niet meer kan herinneren. Atherosclerose wordt zelden gezien bij een dissectie. Vijftien procent van de patiënten met een dissectie lijdt aan fibromusculaire dysplasie. In 20% van de gevallen is er sprake van een andere onderliggende (bindweefsel)aandoening, zoals bijvoorbeeld het ehlersdanlossyndroom type 4 of het marfansyndroom. 18 Vasculitis Een vasculitis wordt zelden bij jonge patiënten aangetoond. Wanneer bij beeldvorming echter meerdere infarcten zichtbaar zijn in verschillende (zowel diepe als oppervlakkige) stroomgebieden, of wanneer er een toename van infarcten in de tijd is, moet een vasculitis als oorzaak voor de infarcten overwogen worden. In het algemeen kan men stellen dat wanneer er anamnestisch geen aanwijzingen voor een systemi- 59

6 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Anamnese, lichamelijk onderzoek en de bevindingen bij beeldvormend onderzoek geven richting aan de aard en de mate van aanvullende diagnostiek bij jonge patiënten met een herseninfarct of TIA. 2. Wanneer er anamnestisch geen aanwijzingen voor een systemische vasculitis zijn en de MRI van de hersenen geen multipele infarcten of toename van infarcten in de tijd laat zien, is verder onderzoek naar een onderliggende vasculitis meestal niet zinvol. 3. Hereditaire protrombotische aandoeningen zijn zelden geassocieerd met arteriële trombose en hoeven daarom niet standaard te worden bepaald. sche vasculitis zijn (het ontbreken van algehele malaise en/of koorts, geen klachten van ogen, huid, hart, longen, buik of gewrichten, geen hoofdpijn of spierzwakte), en de MRI van de hersenen geen multipele (witte en grijze stof) infarcten (soms ook bloedingen) of toename van infarcten in de tijd laat zien, een onderliggende vasculitis als oorzaak voor de infarcten niet waarschijnlijk is. 19,20 Vooral bij patiënten met alleen een lacunair infarct heeft het verrichten van een cerebrale angiografie voor het opsporen van een onderliggende vasculitis geen meerwaarde. 5 Zeldzame oorzaken Tabel 4 op pagina 58 geeft een overzicht van de diverse oorzaken van een herseninfarct op jonge leeftijd. In een studie bleek 4% van de cryptogene jonge patiënten achteraf aan de ziekte van Fabry te lijden. Bij deze aandoening kan een deficiëntie van het enzym alfagalactosidase A, met als gevolg een stapeling van glycolipiden in vasculair endotheel en gladde spiercellen, tot meerdere klachten leiden, zoals een pijnlijke dunnevezelneuropathie, cardiale en cerebrale afwijkingen, pulmonaal lijden en nierfalen. Aan de ziekte van Fabry moet vooral gedacht worden bij de combinatie van een infarct in het vertebrobasilaire stroomgebied en proteïnurie, zonder verdere aanwijsbare oorzaak. 4 In Tabel 5 wordt een advies gegeven over het aanvullende onderzoek bij jonge patiënten met een TIA of herseninfarct. Conclusie Bij patiënten met een herseninfarct of TIA op jonge leeftijd kunnen de oorzaken zeer divers zijn. Het verrichten van standaardonderzoek naar alle bekende oorzaken, leidt tot het uitvoeren van vaak te veel en onnodig onderzoek. Wanneer de patiënt meerdere vasculaire risicofactoren heeft, kan men in sommige gevallen zelfs overwegen verder aanvullend onderzoek naar andere onderliggende oorzaken dan atherosclerose, beperkt uit te voeren. Zo hoeft onderzoek naar een onderliggende vasculitis of een hereditaire protrombotische aandoening alleen op indicatie te worden verricht. Al met al kunnen een goede anamnese, lichamelijk onderzoek en de bevindingen bij beeldvormend onderzoek richting geven aan de aard en mate van aanvullende diagnostiek. Referenties 1. Adams HP, Bendixen BH, Kappelle LJ, Biller J, Love BB, Gordon DL, et al. Classification of subtype of acute ischemic stroke: Definitions for use in a multicenter clinical trial: TOAST: Trial of Org in Acute Stroke Treatment. Stroke 1993;24: Cerrato P, Grasso M, Imperiale D, Priano L, Baima C, Giraudo M, et al. Stroke in young patients: etiopathogenesis and risk factors in different age classes. Cerebrovasc Dis 2004;18: Kizer JR, Deveraux RB. Clinical practice. Patent foramen ovale in young adults with unexplained stroke. NEJM 2005;353: Rolfs A, Böttcher T, Zschiesche M, Bauer P, Walter U, Mix E, et al. Prevalence of Fabry disease in patients with cryptogenic stroke: a prospective study. Lancet 2005;366: De Jong S, Lodder J, Luijckx GJ. Is cerebral angiography redundant in undetermined cause of stroke in patients below 50 years when the stroke is lacunar? J Neurol Sci 2004;222: Nedeltchev K, Der Maur TA, Georgiadis D, Arnold M, Caso V, Mattle HP, et al. Ischaemic stroke in young adults: predictors of outcome and recurrence. J Neurol Neurosurg Psych 2005;76: Tsong-Hai L, Wen-Chuin H, Chi-Jen C, Sien-Tsong C. Etiologic study of young ischemic stroke in Taiwan. Stroke 2002;33: Wraige E, Hajat C, Jan W, Pohl KR, Wolfe CD, Ganesan V. 60

7 Ischaemic stroke subtypes in children and adults. Dev Med Child Neurol 2003;45: Naess H, Nyland HI, Thomassen L, Aarseth J, Myhr K-M. Etiology of and risk factors for cerebral infarction in young adults in western Norway: a population-based case-control study. Eur J Neurol 2004;11: Kittner SJ, Stern BJ, Wozniak M, Buchholz DW, Earley CJ, Feeser BR, et al. Cerebral infarction in young adults: The Baltimore-Washington Cooperative Young Stroke Study. Neurology 1998;50: Ferro JM. Cardioembolic stroke: an update. Lancet Neurol 2003;2: Jung DK, Devuyst G, Maeder P, Bogousslavsky J. Atrial fibrillation with small subcortical infarcts. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001;70: Sacco RL, Adams R, Albers G, Alberts MJ, Benavente O, Furie K, et al. Guidelines for prevention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack. A statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association Counsil on stroke. Stroke 2006;7: De Bruijn SF, Agema WR, Lammers GJ, Van der Wall EE, Wolterbeek R, Holman ER, et al. Transesophageal echocardiography is superior to transthoracic echocardiography in management of patients of any age with transient ischemic attack or stroke. Stroke 2006;37: Boreas AM, Lodder J. Pathologie, klinische verschijnselen en lokalisatie van herseninfarcten. In: Handboek cerebrovasculaire aandoeningen, Franke CL, Limburg M, editors. Utrecht: De Tijdstroom; p Amiri M, Schmidley JW, Fink LM, Nazarian SM. Is testing for inherited coagulation inhibitor deficiencies in young stroke patients worthwhile? Clin Neurol Neurosurg 2000;102: Andreotti F, Becker RC. Atherothrombotic disorders. New insights from hematology. Circulation 2005;111: Schievink WI. Spontaneous dissection of the carotid and vertebral arteries. N Engl J Med 2001;344: Warlow CP, Dennis MS, Van Gijn J, Hankey GJ, Sandercock PA, Bamford JM, et al. Unusual causes of ischaemic stroke and transient ischaemic attack. In: Stroke. a practical guide to management, Warlow CP, Dennis MS, Van Gijn J, Hankey GJ, Sandercock PA, Bamford JM, et al., editors. Oxford: Blackwell Science; Hoofdstuk 7.3. p Elkind MS, Mohr JP. Collagen vascular and infectious diseases. In: Stroke. Pathophysiology, diagnosis, and management. Mohr JP, Choi DW, Grotta JC, Weir B, Wolf PA, editors. Philadelphia: Churchill Livingstone; p