Sikkelcelziekte: op weg naar genezing. Anita Rijneveld Internist-hematoloog, Erasmus MC

Transcriptie

1 Sikkelcelziekte: op weg naar genezing Anita Rijneveld Internist-hematoloog, Erasmus MC

2 Indeling Historie/etiologie Kliniek Behandelopties Nieuwe mogelijkheden Conclusies

3 The runaway slave , Southern J of Med Pharmacol

4 Eerste beschrijving van sikkelcellen 1904

5 Etnische diversiteit in sikkelcelziekte Rotterdam West en Centraal Afrika Suriname Caraibisch

6 Hemoglobine 2, 2 ketens

7 Sikkelcelziekte; één zelfde mutatie in het beta-gen

8 Wanneer is sprake van sikkelcelziekte? HbSS/HbSβ 0 thalassemie Ernstige presentatie Ernstige anemie Functionele asplenie (milt) Levensverwachting 60 jaar HbSC/HbSβ + thalassemie Mildere kliniek Hoger Hb Meer retinopathie Vaak splenomegalie Betere overleving

9 Hemoglobine switch in neonaten: Foetaal Hb (=HbF) -> HbA Volwassenen 2 2 = HbA 96-98% 2 2 = HbA % 2 2 = HbF <2%

10 Vier kenmerken van sikkelcelziekte Chronische hemolytische anemie Crisen Infecties Orgaanschade

11 Verschillende soorten crisen type omschrijving diagnostiek beleid vaso-occlusie botpijn door vaso-occlusie Hemolyse, infectie uitsluiten aplastisch parvovirus B19 Reticulocyten, serologie acute chest syndrome hemolytisch sequestratie milt/lever vaso-occlusie longcirculatie Koorts, pijn thorax, pulmonale klachten, infiltraat Mn ttv infectie of 6-10 dgn na transfusie acuut: buikpijn + circulatoire shock X-thorax, kweken Hemolyse, Hb LO, reticulocyten + anemie, echo abdomen pijnstilling, vocht transfusie, herstel 7-10dgn zuurstof, pijnstilling, antibiotica,bloedtrans fusie, euvolemie Geen transfusie, evt met steroiden/ -globulines transfusie

12 Chronische orgaanschade tgv sikkelcelziekte retinopathie CVA pulmonale hypertensie galstenen botnecrose cardiomyopathie asplenie nefropathie priapisme ulcera

13 Overleving in Westerse wereld ± 20 jaar minder lang dan mensen zonder sikkelcelziekte Gardner, Blood 2016

14 Behandelopties

15 Behandelopties Sikkelcelziekte Infectieprofylaxe (vaccinaties, on demand) Hydroxy-ureum Bloed-/wisseltransfusies Allogene stamceltransplantatie Gentherapie Nieuwe aangrijpingspunten

16 Fraction surviving Enorme vooruitgang door m.n. infectie controle 1.0 Vaccinaties Antibiotica Transfusies Neonatale screening Comprehensive care Follow-up (years) Dallas London Dallas CSSCD Infant Jamaica Jamaica Quinn CT, Blood. 2010

17 Hydrea 1: HbF inductie, 2+3: neutrofielen and reticulocyten en adhesie, 4: hemolyse; betere hydratie, macrocytose, 5: NO : vasodilatatie Ware, Blood 2010;115(26):5300

18 Wanneer Hydrea? Recidiverende crisen: 3x/jaar opname Ernstige anemie 2x acute chest syndrome in VG Altijd geldt: effect op kliniek telt

19 Effect hydrea in sikkelcelziekte + betere overleving Opname HbF Crises Acute chest syndrome bloedtransfusies CVA/sequestratie 18% afname 4-20% stijging 44% afname 50% afname 25% afname Geen verschil Overall survival + hydrea 86% - hydrea 65% McGann, Curr Opin hematol, 2011

20 Indicaties bloed/wisseltransfusie streef HbS: 30% symptomatische anemie acute chest syndroom ernstige abdominale crise (inclusief levercrise) langdurige vaso-occlusieve crise CVA Langdurig priapisme lever/milt sequestratie

21 Indicaties allogene stamceltransplantatie WEL NIET CVA Karnofsky < 70 Recidiverend acute chest syndroom 2 vaso-occlusieve crisen/ jr GFR < 30 % Recidiverend priapisme Verminderde neuropsychologische functie en afwijkende MRI SCD gerelateerd longlijden st I/II Nefropathie (proteinurie of GFR 30 50%) Bilaterale retinopathie of visusverlies Avasculaire botnecrose; > 2 gewrichten Allo-antistoffen; 2 Matig ernstige leverfibrose/cirrose Ernstige neurologische beperking Ernstig longlijden st III-IV Incompliant HIV-infectie Walters, NEJM 1996

22 Myeloablatieve stamceltransplantatie in kinderen met sikkelcelziekte overleven 85% overlijden <10%

23 Reduced intensity conditionering in volwassenen haalbaar overleving 2.5j 85% overlijden <10% 2 graftrejectie

24 Andreani, Blood % donor lijkt voldoende voor klinisch effect op ziekte Mixed chimerisme (MC) Persisterend MC 22% Compleet chimeer 43% Graft failure 35%

25 Allogene SCT met alleen immuunsuppressie chemo-loos 36 patienten: 32/36 engraftment Conditionering met alemtuzumab en bestraling Geen overlijden, geen GVHD Immuunsuppressieve therapie sirolimus (<10% nog na 2 jr) Beperkte donor beschikbaarheid: sibs Hsieh, NEJM 2009

26 Allogene SCT resultaten Anemie en hemolyse verbeteren door transplantatie 26 Hsieh, NEJM 2009

27 Allogene SCT resultaten Anemie en hemolyse verbeteren door transplantatie 27 Hsieh, NEJM 2009

28 Effect op pijn van allogene SCT Darbari, BJH 2019

29 Gen therapie 29

30 Gentherapie Antisickling hemoglobine variant (HbAT87Q) Autologe stamcellen getransfecteerd met virus 5,6 x 10 6 /kg CD34 cellen na chemotherapie Patiënt: 13 jr, HbSS, vele crisen, 2x acute chest syndroom, heupen avasculaire botnecrose, cholecystectomie, CVA

31 Gentherapie resultaat Hb reticulocyten bili LDH baseline 6, mnd 7,

32 CRIPR-Cas9

33 Sikkelcelziekte nieuwe mogelijkheden Anti-adhesie therapie HbF inductie therapie Anti-sickling therapie Anti-inflammatoire therapie Anti-oxidatieve stress therapie

34 Crizanlizumab Tijd tot eerstvolgende crise 34 Ataga, NEJM 2017

35 L-glutamine Verminderd oxidatieve stress Orale therapie L-glutamine 0,3 mg/kg Fase 2 studie (n=81) Fase 3 studie (n=229) Aantal crisen Niharaa, Clin Pharm & Biopharm 2014

36 Conclusies Sikkelcelziekte: diverse genotypen, heterogeen klinisch beeld 4 kenmerken: anemie, crisen, infectie, orgaanschade Bewust transfunderen! Hydrea verbetert kwaliteit van leven en overleving Nieuwe behandelingen: allogene SCT, gentherapie, nieuwe middelen

37 Rivipansel Pan-selectine remmer (p-selectine/e-selectine) Afname duur van crise (28-48%) Sterke afname morfine gebruik (83%) 37 M. Telen, Blood 2015

38 Zuurstof affiniteit inductie GBT440 Stabiliseert oxy-hb, Hogere zuurstof affiniteit (curve schuift naar links) Remt polymerisatie Safo, Hem Onc Clin North Am 2014

39 GBT440 effect op hemolyse bilirubine Bilirubine Hemoglobine Reticulocyten hemoglobine reticulocyten Rood = placebo Blauw en groen = GBT