Revolutie in hemofilie- behandeling en meting. Michiel Coppens en An Stroobants DHC VHL sessie 25 januari 2019

Transcriptie

1 Revolutie in hemofilie- behandeling en meting Michiel Coppens en An Stroobants DHC VHL sessie 25 januari 2019

2 Conflict of Interest Disclosure Form In accordance with the rules of the Health Care Inspectorate (IGZ) Name: Michiel Coppens Affiliation: Amsterdam UMC, loc. AMC I have no potential conflict of interest to report I have the following potential conflict(s) of interest to report Type of affiliation / financial interest Name of commercial company Receipt of grants/research supports: Receipt of honoraria or consultation fees: Bayer, CSL Behring, UniQure, Sanquin Blood Supply. All fees were received by the instituion Participation in a company sponsored speaker s bureau: Stock shareholder: Other support (please specify): Scientific advisory board Richtlijn Antitrombotisch Beleid 2016 (NIV) Update Richtlijn Hemofilie en aanverwante stollingsstoornissen ((NVHB)

3 Conflict of Interest Disclosure Form In accordance with the rules of the Health Care Inspectorate (IGZ) Name: [ An Stroobants] Affiliation: [ Amsterdam UMC ] I have no potential conflict of interest to report I have the following potential conflict(s) of interest to report Type of affiliation / financial interest Receipt of grants/research supports: Receipt of honoraria or consultation fees: Name of commercial company Roche, Sysmex, Siemens, Stago, Werfen, Abbott ECAT,Bayer, Boeringer-Ingelheim, Roche, Siemens, Stago Participation in a company sponsored speaker s bureau: Stock shareholder: Other support (please specify): Scientific advisory board NVKC/VHL, ECAT, SKML, IGJ, richtlijn antitrombotisch beleid, Werfen, Siemens

4 Huidige behandeling hemofilie A

5 (Bijna) geen dodelijke ziekte meer Steen Carlson 2010

6 Huidige behandeling hemofilie Profylaxe is de norm Elk compromis op profylaxe leidt tot lange-termijn gewrichtsschade Hemofilie A: om de dag (of 3 x p.w.) Hemofilie B: 2 x p.w. I.v. injecties Plasma-derived of Recombinant B-domain deleted

7 Subcutane therapieën Extended half-life (EHL) Gentherapie Factor replacement

8 Extended half-life (EHL) concentraten Verlenging halfwaardetijd door verschillende technieken: Recycling door fusie met Fc eiwit of albumine Vertraagde klaring door pegylering

9 Factor VIII halfwaardetijden Elocta N8-GP Factor VIII EHL concentraten Jivi voudige verlenging Adynovi Factor IX EHL concentraten Kovaltry Refacto Advate Afstyla 3-5 voudige verlenging EHL-FVIII Modified-FVIII Regular-FVIII NovoEight Raso, Expert Opin Biol Ther 2018

10 Er is meer dan T1/2 Octocog alfa rviii- Difference SingleChain Half-life % Clearance % AUC %

11 2 opties met EHL-FVIII B-domain deleted EHL Zelfde dalwaarde Minder frequent Maakt het nog uit welke factor VIII assay ik gebruik? Zelfde frequentie Hogere dalwaarde

12 Uitdagingen lab Welke testen te gebruiken bij de nieuwe middelen? Nieuwe methode nodig? Hoe kalibreren? Hoe maken we de uitkomst te interpreteren voor de kliniek? Verschillende mutaties geven andere discrepanties tussen methoden. Hoe kun je onderscheid maken tussen het eigen FVIII/IX en dat van het middel?

13 2 verschillende methoden

14 2 verschillende methoden Voordelen: Veel ervaring mee Goede beschikbaarheid Nadelen: Deficiënt plasma nodig Grote variatie Meet de stolsnelheid

15 2 verschillende methoden

16 2 verschillende methoden Voordelen: Overeenkomst met klinische presentatie Analytisch stabiel Ongevoelig voor lupus anticoagulans Nadelen: Minder ervaring en beschikbaarheid Prijs Meet de plateaufase

17 Discrepanties one-stage vs chromogeen Milde hemofilie afhankelijk van mutatie One-stage > chromogeen 15% One-stage < chromogeen 5% Nieuwe middelen: PEGylated voornamelijk one-stage < chromogeen B-domein deleted one-stage < chromogeen

18 Aanbevelingen Voor potency labelling van de nieuwe middelen European Medicines Agency: chromogeen FDA: geen richtlijn, voorkeur voor one-stage assay ISTH SSC: geen mening, liefst one-stage en chromogeen VIII meten Peyvandi et al. JTH2016: per middel eigen referentiecurve (ook voor metingen in patiënten) Voor meten patiënten materiaal: VHL werkgroep hemostase: gegevens uit literatuur en eigen praktijk Nederland en België verzamelen -> aanbeveling

19 Obstakels Potency labelling VIII met chromogene assay <-> IX met one-stage assay Meeste laboratoria gebruiken one-stage assay als routine test Grote verschillen in aptt en factor concentratie bepalingen: reagens en test afhankelijk Refacto (VIII concentraat) 25 30% lager met one-stage assay Refixia (lang werkend IX concentraat) plakt aan silica -> te veel activatie van IX waardoor overschatting

20 Afstyla (rfviii-singlechain) 45% verschil in metingen FDA en EMA advies: Chromogeen meten OSA meten x factor 2

21 Testen EHL factor VIII Merknaam Middel Firma VIII One stage assay (OSA) N8-GP Glycopegylated NovoNordisk +/- sommige reagentia te laag Elocta/Eloct ate B-domain deleted rfviiifc Biogen-Idec/Sobi +/- niet in lage gebied VIII Chromogene assay (CA) APTT + Interferentie in sommige aptt + Geen problemen Jivi/BAY Advate B-domain deleted rfviii pegylated Pegylated full-lenght rfviii Afstyla Single chain rfviii B domain truncated Bayer - niet met silica, sommige reagentia 30% te laag, andere te hoog Baxter + CA/OSA ratio ca. 0.9 CSL Behring - Tenzij x 2 + APTT met ellaginezuur verschillende resultaten + Sommige aptt reagentia andere resultaten + Adynovate/ Adynovi/Ba x 855 Full lenght 20 kda branched PEG Shire + + Geen problemen

22 Testen EHL factor IX Merknaam Middel Firma IX One stage assay (OSA) Refixia, Rebinyn N9-GP Glycopegylated NovoNordisk - PEG stoort in OSA IX Chromogene assay (CA) + APTT Alprolix rfix-fc Fusie eiwit Biogen-Idec/Sobi - Overschatting met ellaginezuur, onderschatting met kaoline en silica + Idelvion rix-fp albumine CSL Behring +/- Varieert sterk per reagens, niet met kaoline of actin FS (75% onderschatting) - Overschatting (60 80%)

23 Subcutane therapie 2 verschillende principes Nabootsing functie factor VIII: emicizumab Hemofilie compenseren met andere deficiëntie Anti-antitrombine / fitusiran Anti-TFPI

24 Emicizumab

25 Emicizumab Voor remmerpatiënten Maar voor wie nog meer? Equivalent van F.VIII 15%

26 Anti-antitrombine (fitusiran) Compenseer hemofilie met (ernstige) antitrombine deficiëntie Fase 3 studies gestart; hoge dosis verwacht 15% AT sirna Subcutaan, eens per maand!

27 aptt: lager Emicizumab PT en TT: geen effect FVIII one-stage: > 150% bij sub therapeutische concentraties (+/- 10% per µg emicizumab/ml) Modified one-stage assay: Calatzis et al., GTH 2018 Kalibratie met emicizumab Hogere verdunning van het monster Rapporteer in µg/ml emicizumab

28 Emicizumab FVIII chromogeen bovine FIXa/FX (Stago, Siemens, Werfen): ongevoelig FVIII chromogeen humaan FIXa/FX (Hyphen): Concentratie afhankelijk Calatzis et al., GTH 2018

29 Emicizumab Remmer vorming niet verwacht One-stage Bethesda assay: vals negatieven Chromogene Bethesda assay: bovine eiwitten nodig Let op: interferentie in aptt gebaseerde testen (ACT, prot C/S, factoren)

30 Fitusiran en anti-tfpi Effecten mogelijk meten met trombine generatie test Let op, zeer gevoelig voor pre-analyse Fitusiran: effect op AT gevoelige anti-xa assays

31 Gentherapie voor hemofilie

32 De pionierstudie voor hemofilie B: 2010 Adeno-associated Virus (AAV)-8 vector, 10 patiënten Inmiddels 8 jaar follow-up Expressie 1-6% FIX 40%: leverchemie afwijkingen Immuunreactie Tussen 7-10 wkn Prednison werkt, maar wees snel

33 Adeno-associated virussen (AAV) Episomale lokalisatie / Geen inbouw in chromosomen Voordeel: Geen risico kapot maken andere genen AAV laag immunogeen Nadeel: Bij celdeling: gaat niet mee naar dochtercellen Grote genen, o.a. factor VIII, past net niet

34 New & Improved: Factor IX Padua Hyperactieve variant: zelfde massa, ~6x actiever

35 En dan eindelijk ook factor VIII

36 Gentherapie VIII: One stage uitslag 1,65 x zo hoog als chromogeen IX Padua: gain of function, meetbaar in beide testen specifieke ELISA Rangarajan S et al N Engl J Med 2017

37 Gentherapie Man 54 jaar ernstige hemofilie B 2015: factor IX gentherapie -> matig ernstige hemofilie B on demand behandeling Benefix monitoren aptt, IX, IX remmer, leverparameters 2017: voet- enkel operatie 5 weken gips, geen antistolling start 1 dag 1 week 1,5 jaar + 1 maand PT aptt Factor IX < Anti-factor IX 0 0 0

38 Toekomst van hemofilie Kliniek Voor het eerst keuze tussen verschillende behandelingsmogelijkheden En dat is best moeilijk De norm/standaardbehandeling wordt echt anders Beschikbaarheid EHL nu al op de markt Emicizumab voor remmerpatiënten; voor de rest in de kluis Gentherapie vooralsnog alleen in studieverband

39 Labortoria moeten hierop inspelen EHL producten aptt resultaten verschillen per reagens Chromogene FVIII assay Chromogene FIX assay? Emicizumab aptt niet mogelijk Chromogene humane VIII assay/ gemodificeerde one-stage assay Remmer chromogene bovine assay Gentherapie Huidige testen mogelijk

40 Conclusies Wees voorbereid op toevallige patient met nieuwe therapie Hemofiliebehandelcentra: afspraken maken met kliniek en laboratorium welke middelen te gebruiken