Imatinib, een specifieke tyrosinekinaseremmer, voor de behandeling van patiënten met een gastro-intestinale stromaceltumor

Transcriptie

1 Capita selecta Imatinib, een specifieke tyrosinekinaseremmer, voor de behandeling van patiënten met een gastro-intestinale stromaceltumor h.gelderblom, p.c.w.hogendoorn, w.t.a.van der graaf en j.verweij Leids Universitair Medisch Centrum, Postbus 9600, 2300 RC Leiden. Afd. Klinische Oncologie: dr.h.gelderblom, internist-oncoloog. Afd. Pathologie: prof.dr.p.c.w.hogendoorn, patholoog. Academisch Ziekenhuis, afd. Medische Oncologie, Groningen. Mw.dr.W.T.A.van der Graaf, internist-oncoloog. Erasmus Medisch Centrum, locatie Daniel den Hoed, afd. Interne Oncologie, Rotterdam. Prof.dr.J.Verweij, internist-oncoloog. Correspondentieadres: dr.h.gelderblom Zie ook de artikelen op bl. 2041, 2044 en samenvatting Het proto-oncogen c-kit, dat codeert voor de transmembraneuze groeifactorreceptor met tyrosinekinaseactiviteit (KIT), speelt een belangrijke rol in de tumorgenese van de zogenaamde gastro-intestinale stromaceltumoren (GIST s). GIST slaat op een heterogene groep van voornamelijk abdominaal gelokaliseerde mesenchymale tumoren. Immuunhistochemische kleuring met behulp van antilichamen gericht tegen het c-kit-eiwit op het celoppervlak helpt bij de vaak lastige differentiaaldiagnostiek met andere mesenchymale tumoren. De juiste diagnose GIST is cruciaal voor de nieuwe behandelingsmogelijkheid met de tyrosinekinaseremmer gericht tegen KIT: imatinib. Imatinib heeft een stormachtige klinische ontwikkeling doorgemaakt als therapeuticum voor patiënten met een GIST. Door de korte tijdspanne tussen de experimentele introductie en feitelijke registratie zijn er nog veel onbeantwoorde vragen, die slechts in studieverband beantwoord kunnen worden. Het advies is daarom patiënten met een GIST te verwijzen naar een centrum met ervaring in diagnostiek en behandeling van deze wekedelensarcomen. In de laatste decennia is inzicht gekomen in het carcinogene potentieel van selectieve overactieve proteïnekinasen. Proteïnekinasen zijn enzymen die specifieke aminozuren fosforyleren door er een fosfaat aan te koppelen afkomstig van adenosinetrifosfaat (). Deze fosforylering leidt tot activering van signaaltransductie. Signaaltransductie heeft een centrale rol in allerlei biologische processen die leiden tot celgroei. Overactiviteit van dit intracellulaire systeem resulteert in ongeremde celgroei. Die overactiviteit kan bijvoorbeeld ontstaan door (auto)activatie van de transmembraneuze receptor voor extracellulaire groeibevorderende stoffen die aan het begin staat van de signaaltransductiecascade. Dergelijke auto(activatie) kan het gevolg zijn van een genetisch defect. Imatinib bij chronische myeloïde leukemie. De recente ontwikkeling van selectieve proteïnekinaseremmers heeft een scala aan nieuwe oncologische behandelingsmogelijkheden opgeleverd. Een succesvol voorbeeld van een dergelijke intracellulair opererende proteïnekinaseremmer is imatinib bij chronische myeloïde leukemie. 1 Het voor deze ziekte kenmerkende Philadelphiachromosoom is het gevolg van een translocatie t9;22; door die translocatie ontstaat een nieuw fusiegen op chromosoom 22, samengesteld uit het breakpoint cluster region (bcr)-gen, dat normaal al op chromosoom 22 ligt, en het Abelson(abl)-gen, afkomstig van chromosoom 9. Dit bcr-abl-fusiegen leidt uiteindelijk tot een fusie-eiwit met spontane tyrosinekinaseoveractiviteit. Deze spontane tyrosinekinaseoveractiviteit bij CML kan geremd worden door imatinib; imatinib hecht zich namelijk aan het fusie-eiwit en maakt het onwerkzaam. Het remt mogelijk ook het bij sommige tumoren aanwezige tyrosinekinase dat geactiveerd is geraakt door de receptor voor plaatjesgroeifactor ( platelet derived growth factor receptor (PDGF-R)). In dit artikel bespreken wij de activiteit van imatinib met als aangrijpingspunt blokkade van een andere transmembraneuze tyrosinekinasereceptor, die wordt gevonden bij de sedert 1998 gedefinieerde ziekte gastrointestinale stromaceltumor (GIST). 2 gastro-intestinale stromaceltumor Gastro-intestinale stromaceltumoren zijn de meest voorkomende sarcomen van de tractus digestivus. Ze vormen een heterogene groep tumoren, die evenals de interstitiële cellen van Cajal 3 afkomstig zijn van de mesenchymale stamcellen. De interstitiële cellen van Cajal worden beschouwd als de pacemakercellen voor de autonome bewegingen van het maag-darmstelsel, zoals de peristaltiek. De gebruikelijkste lokalisatie van een GIST is de maagwand (50%), gevolgd door de dunne darm (30%), en veel minder vaak oesofagus, colon, rectum, omentum, peritoneum of retroperitoneum, terwijl primaire lokalisaties in galblaas en blaas ook beschreven zijn. 4 5 De tumoren komen vooral vanaf de middelbare leeftijd voor. Ze zijn primair abdominaal gelokaliseerd en metastaseren slechts zeer zelden daarbuiten. Aangezien GIST als diagnose pas enkele jaren bestaat, zijn er nog geen gepubliceerde incidentiegegevens. De huidige inschatting is dat de incidentie in Nederland 16 per miljoen inwoners per jaar is: dus meer dan 250 nieuwe patiënten per jaar. Er zijn geen strikte criteria Ned Tijdschr Geneeskd oktober;147(42) 2051

2 die het klinisch-biologisch gedrag van een GIST kunnen voorspellen. In beginsel moeten derhalve alle GIST s als potentieel maligne worden beschouwd. Wel is grofweg een schatting van het risico van metastasering mogelijk op basis van tumorgrootte en mitotische index. 6 Indien resectie mogelijk is, bestaat de primaire behandeling uit operatie. Desondanks recidiveert of metastaseert de tumor bij 85% van de geopereerde patiënten. Het is nog onduidelijk of de lokalisatie van de tumor op zichzelf van prognostische betekenis is. In de literatuur worden tegenstrijdige resultaten beschreven, ook al omdat lokalisatie niet zelden verband houdt met tumorgrootte of histologisch subtype. De respons op standaardchemotherapie met doxorubicine en/of ifosfamide bedraagt minder dan 5%, terwijl het nut van radiotherapie niet bewezen is. 7 Tot recent bedroeg de mediane overleving van patiënten met een gemetastaseerde GIST 20 maanden en met een lokaal gerecidiveerde tumor 9 tot 12 maanden. 7 Belangrijkste differentiaaldiagnostische overwegingen bij een gastro-intestinale stromaceltumor gastro-intestinaal leiomyoom gastro-intestinaal leiomyosarcoom schwannoom gededifferentieerd liposarcoom benigne of maligne vaattumor desmoïd carcinoïd met spoelcellige morfologische kenmerken metastase van bijvoorbeeld een spoelcellig melanoom of een spoelcellig carcinoom diagnostiek van gist s De GIST s zijn vaak goed afgrensbaar en vertonen soms een pseudo-kapsel. Omdat ze vaak submucosaal of intramuraal gelegen zijn, worden ze veelal niet bij endoscopie ontdekt, maar pas na radiologisch onderzoek. Daarbij kunnen de tumoren solide, maar ook vaak necrotisch of zelfs cysteus imponeren. De histopathologische differentiaaldiagnose van GIST s staat gedetailleerd beschreven in een recent overzichtsartikel. 8 De belangrijkste tumoren die in de differentiaaldiagnose overwogen moeten worden zijn genoemd in de tabel. Het immuunhistochemisch patroon is nuttig bij het onderscheid ten opzichte van leiomyoom/leiomyosarcoom. Zo is GIST vaak positief voor CD34 (50-80%) en voor CD117/c-kit (80-100%) en negatief voor de spiermarker desmine en soms ook voor gladdespiercelactine of spierspecifiek actine, dit in tegenstelling tot gladdespierceltumoren. Met name de bepaling van de immuunhistochemische expressie van CD117/c-kit is cruciaal voor de diagnose GIST (figuur 1). Hierbij is de keuze van het gebruikte antilichaam en het detectieprotocol wezenlijk en is ervaring met de differentiële diagnostiek van sarcomen vereist. De assay van DAKO (Glostrup, Denemarken), gebruikt voor alle Europese GIST-trials, wordt in Nederland als gouden standaard gebruikt. Van belang is dat de bij immunohistochemie meestal gebruikelijke verhitting van het weefsel achterwege wordt gelaten bij het uitvoeren van de CD117/c-kit-bepaling, aangezien anders fout-positieve uitslagen ontstaan. Naast GIST is er een lange lijst van in wisselende mate CD117/c-kit-positieve normale cellen (bijvoorbeeld melanocyten, mestcellen, myeloïde cellen en kiemcellen) en solide tumoren (onder andere melanoom, clear cell -carcinoom, endometriumcarcinoom, anaplastisch kleincellig longcarcinoom, Ewingsarcoom, glioom, desmoïd en kiemceltumoren). 3 9 Omdat een specifieke mutatie bij deze tumoren vaak ontbreekt, is het zeer de vraag of imatinib bij deze tumoren werkzaam zal zijn. tyrosinekinase als aangrijpingspunt voor behandeling met imatinib GIST s vertonen vrijwel altijd expressie van een transmembraneuze groeifactorreceptor met tyrosinekinaseactiviteit (KIT). De ligand voor KIT is stamcelfactor (figuur 2). Binding van stamcelfactor aan KIT aan het celoppervlak leidt tot intracellulaire, KIT-gemedieerde tyrosinekinaseactiviteit en resulteert in fosforylering van substraten. Deze substraten fungeren als effectoren van intracellulaire signaaltransductie. KIT is het product van het proto-oncogen c-kit, dat zich bevindt op chromosoom 4q Functioneel-activerende mutaties komen tot bij 95% van de GIST s voor. 2 Deze mutaties leiden tot ligandonafhankelijke activering van het intracellulaire tyrosinekinase, wat vervolgens weer leidt tot proliferatie en resistentie tegen apoptose, met als gevolg tumorgroei. Recent is gerapporteerd dat ook GIST s zonder mutatie soms tyrosinekinaseactivering vertonen. 10 GIST s zijn dus ideale kandidaten voor behandeling met een KIT-tyrosinekinaseremmer. Na in-vitrobewijs dat de groei van GIST-cellijnen geremd werd door de tyrosinekinaseremmer imatinib, 11 volgden de klinische studies snel. de klinische ontwikkeling van imatinib bij gist De eerste studie die het concept ondersteunde, was een casuïstische mededeling over een patiënte met een gemetastaseerde GIST, die vanaf maart 2000 behandeld werd met imatinib. Zij had een snelle en complete respons, die bij publicatie al meer dan een jaar duurde. 12 Met het idee dat er nu een magic bullet voorhanden was voor deze tot voor kort systemisch onbehandelbare tumor 13 startten, vrijwel tegelijkertijd, 2 klinische studies: een fase-i-studie in Europa 14 en een gerandomiseerde fase-ii-studie in Amerika. 15 De fase-i-studie werd verricht door de Soft Tissue and Bone Sarcoma Group van de European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC): 40 patiënten kregen oraal imatinib in doses van 400 tot 1000 mg per dag. Van deze patiënten hadden er 36 een GIST en 4 een ander wekedelensarcoom, van wie er 2 positief waren voor het c-kit-antigeen. Bij een dosis van 1000 mg per dag werden dosislimiterende bijwerkingen geobserveerd in de zin van misselijkheid, braken, oedeem en kortademigheid. Daarnaast waren de meest voorko Ned Tijdschr Geneeskd oktober;147(42)

3 2,5 cm a b figuur 1. Lichtmicroscopische opnamen van een gastro-intestinale stromaceltumor: (a) dicht opeen gelegen bundels van spoelvormige tot epitheloïde cellen zijn zichtbaar; de cytonucleaire atypie is beperkt en de mitosefrequentie laag (HE-kleuring, 450 maal vergroot); (b) gecombineerde histologische (links) en immuunhistochemische kleuring op c-kit-eiwit (CD117) (rechts): de tumorcellen kleuren intens aan voor CD117 (bruin). mende bijwerkingen huiduitslag en periorbitaal oedeem. Imatinib 400 mg 2 dd was de maximaal tolereerbare dosis. Alle tumoren waren bij aanvang van de studie groeiend. Na behandeling was er een objectieve respons bij 69% van de patiënten en slechts 11% van de GIST-patiënten vertoonde tumorprogressie. Bij 89% van de patiënten verdwenen de tumorgerelateerde klachten. Met 18Ffluorodeoxyglucose-positronemissietomografie (FDGPET) kon de later op de CT-scan waargenomen tumortyrosinekinasegroeifactorreceptor (KIT) stamcelfactor substraateiwit respons bij vrijwel alle onderzochte patiënten al 1 tot 8 dagen na aanvang van de behandeling voorspeld worden. In de Amerikaanse fase-ii-studie werden 147 patiënten gerandomiseerd voor behandeling met imatinib 400 of 600 mg per dag. Een bevestigde partiële respons werd gezien bij 54% en progressie bij 14% van de patiënten. Er was een trend (statistisch niet-significant) tot hogere respons bij de 600-mg-dosering. Oedeem, misselijkheid, diarree, spierpijn, vermoeidheid, huiduitslag, hoofdpijn activerende mutatie van KIT fosfaat tyrosinekinase a tyrosinekinase ADP celproliferatie ADP b celproliferatie c imatinib figuur 2. Werkingsmechanisme van imatinib bij een gastro-intestinale stromaceltumor (GIST): het proto-oncogen c-kit codeert voor de transmembraneuze groeifactorreceptor met tyrosinekinaseactiviteit (KIT). Normaal wordt dat KIT actief na binding van de groeifactor stamcelfactor (a), maar bij GIST is er een mutatie van het c-kit en daardoor een stamcelfactoronafhankelijke activatie van KIT (b); (c) imatinib remt KIT met uiteindelijk remming van de fosforylering van intracellulaire signaaltransductieeiwitten, waardoor remming van genexpressie optreedt, leidend tot remming van tumorcelproliferatie, -differentiatie, -migratie en -adhesie, en vermindering van tumorceloverleving. Ned Tijdschr Geneeskd oktober;147(42) 2053

4 en buikpijn waren de meest voorkomende bijwerkingen, maar deze waren zelden ernstig. Gastro-intestinale of intra-abdominale bloedingen traden op bij 5% van de patiënten. Farmacologisch onderzoek toonde een gunstig profiel met een halfwaardetijd van 20 h, hetgeen een eenmaal daagse dosering mogelijk maakt. Er was een goede verhouding tussen de dosis en de plasmaconcentratie. Inmiddels is het eerste rapport van een EORTC-fase- II-studie gepubliceerd. 16 In deze studie werden naast GIST s ook andere wekedelentumoren met imatinib behandeld. De onderliggende gedachte hierbij is dat andere wekedelentumoren soms PDGF-expressie vertonen. Imatinib 400 mg 2 dd werd voorgeschreven aan 27 GIST- en 24 niet-gist -patiënten. Na een korte followup bleek dat 71% van de geëvalueerde GIST-patiënten reeds een objectieve respons had. Met de huidige kennis lijkt het niet zinvol imatinib voor te schrijven bij niet- GIST -wekedelensarcomen, aangezien er bij deze groep patiënten geen respons werd geobserveerd. Inmiddels zijn er 2 fase-iii-studies in Amerika en in EORTC-verband voltooid. Binnen 12 maanden is het indrukwekkende aantal van meer dan 1600 GISTpatiënten behandeld binnen deze trials. Deze 2 studies zijn gebaseerd op de mogelijkheid van het bestaan van een dosis-effectrelatie. Beide studies zijn nog niet gepubliceerd. de behandeling van gist met imatinib De meeste bijwerkingen treden op in de eerste 4-8 weken van de behandeling en zijn voorbijgaand. Zeker tijdens de eerste 2 maanden van de behandeling moeten de patiënten dus intensief gecontroleerd worden. Beenmergsuppressie treedt minder vaak op dan bij de eersteen tweedelijnsbehandeling van CML, 17 de indicatie waarvoor imatinib recent ook geregistreerd is in Nederland. Een belangrijke GIST-specifieke bijwerking is het optreden van incidentele met de tumor(respons) samenhangende intra-abdominale of gastro-intestinale bloedingen. Patiënt en behandelend specialist moeten hierop gespitst zijn en acute chirurgische interventie kan noodzakelijk zijn. Daarnaast is oedeem of vochtretentie met uiteindelijk dyspnoe en ascites een geduchte bijwerking; routinecontrole van het lichaamsgewicht op de polikliniek is obligaat om gepaste maatregelen, zoals het gebruik van diuretica of dosisreductie van imatinib, in een vroeg stadium te kunnen garanderen. De jeukende erythemateuze huidreactie is meestal voorbijgaand, en het vermijden van hete baden en knellende kleding en het gebruik van indifferente zalven bieden meestal soelaas. Waarschijnlijk zijn veel bijwerkingen te verklaren door de werking van imatinib op de eerder beschreven c-kit-positieve normale celtypen. 18 Ook zullen de zeer zeldzame bijwerkingen als depigmentatie en het verdwijnen van grijs haar 19 (melanocyten), hersenoedeem 20 (gliale cellen) en Stevens-Johnson-syndroom 21 (epitheliale cellen) hiermee verband kunnen houden. Dosisreducties zijn, ondanks het over het algemeen lichte bijwerkingenprofiel, regelmatig noodzakelijk, met name bij doseringen boven de 400 mg per dag. Interactie met andere (genees)middelen. Imatinib wordt via het cytochroom P450 (CYP450) in de lever gemetaboliseerd. Toxiciteit, door verhoging van de imatinibbloedspiegels, is dus te verwachten bij gelijktijdige toediening van CYP450-remmers zoals ketoconazol, erytromycine, claritromycine en ook grapefruitsap. Andersom kan door gelijktijdige toediening van CYP450-induceerders, zoals fenytoïne en hypericumpreparaat, een subtherapeutische expositie aan imatinib ontstaan. Tevens is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening van CYP450-substraten met een nauw therapeutisch venster zoals ciclosporine en warfarine. Dit laatste is extra van belang vanwege het eerder beschreven bloedingsrisico. Ook het onschuldige paracetamol is een CYP450-substraat en het is dus af te raden maximale doseringen hiervan te gebruiken in combinatie met imatinib. Voor een definitief antwoord op de dosis-responsvraag zullen de resultaten van de fase-iii-studies afgewacht moeten worden. Vooralsnog is de aanbevolen startdosering 400 mg 1 dd. Bij progressie kan een hogere dosis overwogen worden; dit advies is echter nog niet gebaseerd op gepubliceerde literatuur. Bij twijfel over de respons lijkt de FDG-PET-scintigrafie zeer nuttig te kunnen zijn. 14 Onderzoek wordt gedaan naar de waarde van beoordeling van vasculaire-perfusiepatronen om de respons te beoordelen (M.J.Janicek et al. Imaging responses to Imatinib mesylate (Gleevec, STI571) in gastrointestinal stromal tumors (GIST): vascular perfusion patterns with Doppler ultrasound (DUS) and dynamic infrared imaging (DIRI) [abstract 333]; ac/1,1003,_ _ _ _29-00a,00.asp). Verder dient de relatie tussen mutaties van het proto-oncogen c-kit en de respons op therapie met imatinib nog opgehelderd te worden voordat er klinische consequenties aan de huidige bevindingen verbonden kunnen worden. Toekomstige studies zullen onder andere gaan focussen op de plaats van imatinib ten opzichte van chirurgisch ingrijpen. Het is op dit moment nog niet bekend in hoeverre er na langdurige chronische behandeling resistentie kan ontstaan. conclusie Imatinib heeft als KIT-tyrosinekinaseremmer een stormachtige ontwikkeling doorgemaakt bij de behandeling van GIST. Het geneesmiddel werd binnen 2 jaar na het starten van de eerste fase-i-studie in Nederland geregistreerd. Mogelijk heeft de specifieke aandacht die de diagnose GIST krijgt, geleid tot de onverwacht grote patiëntenstroom, maar de indruk bestaat dat deze tumoren veel vaker voorkomen dan tot dusver werd aangenomen. De differentiaaldiagnose is soms lastig en behoort te worden afgehandeld door artsen met ervaring, niet in de laatste plaats om te voorkomen dat de diagnose GIST onterecht wordt gesteld of op onjuiste gronden wordt verworpen. Ten aanzien van de diagnostiek en behandeling bestaan er nog veel onzekerheden, en veel vragen dienen in studieverband opgelost te worden. Het advies is daarom GIST-patiënten te verwijzen naar een centrum met ervaring met deze wekedelensarcomen Ned Tijdschr Geneeskd oktober;147(42)

5 Al met al lijkt de prognose van de patiënt met een irresectabele of gemetastaseerde GIST door het beschikbaar komen van imatinib dramatisch verbeterd te zijn, en mag imatinib voor GIST gerust een magic bullet worden genoemd. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. abstract Imatinib, a specific tyrosine-kinase inhibitor, for the treatment of patients with a gastrointestinal stroma-cell tumour The c-kit oncogene, encoding for a transmembrane growthfactor receptor with tyrosine-kinase activity (KIT), plays an important role in the tumourigenesis of gastrointestinal stromacell tumours (GISTs). GISTs are a heterogeneous group of mesenchymal tumours, mainly localised in the abdomen. Immunohistochemical staining using antibodies directed towards the c-kit protein on the cell surface, is a useful tool in the often difficult differential diagnosis of GISTs from other mesenchymal tumours. The correct diagnosis of GISTs is crucial for the new treatment option with imatinib, the tyrosine-kinase inhibitor specifically targeted against KIT. The clinical development of imatinib for patients with GISTs has been extraordinarily rapid. As a result of the short period of time between the drug s experimental introduction and actual registration, many unanswered questions about its use for the treatment of GISTs remain. These can only be answered in well-designed clinical trials. It is therefore recommended that patients with these rare tumours are referred to a centre with experience in the diagnosis and treatment of these soft-tissue sarcomas. literatuur 1 Savage DG, Antman KH. Imatinib mesylate a new oral targeted therapy. N Engl J Med 2002;346: Hirota S, Isozaki K, Moriyama Y, Hashimoto K, Nishida T, Ishiguro S, et al. Gain-of-function mutations of c-kit in human gastro-intestinal stromal tumors. Science 1998;279: Sircar K, Hewlett BR, Huizinga JD, Chorneyko K, Berezin I, Riddell RH. Interstitial cells of Cajal as precursors of gastrointestinal stromal tumors. Am J Surg Pathol 1999;23: Ortiz-Hidalgo C, de Leon Bojorge B, Albores-Saavedra J. Stromal tumor of the galbladder with phenotype of interstitial cells of Cajal: a previously unrecognized neoplasm. Am J Surg Pathol 2000;24: Lasota J, Carlson JA, Miettinen M. Spindle cell tumor of urinary bladder serosa with phenotypic and genotypic features of gastrointestinal stromal tumor. Arch Pathol Lab Med 2000;124: Miettinen M, El-Rifai W, Sobin LH, Lasota J. Evaluation of malignancy and prognosis of gastrointestinal stromal tumors: a review. Hum Pathol 2002;33: DeMatteo RP, Lewis JJ, Leung D, Mudan SS, Woodruff JM, Brennan F. Two hundred gastrointestinal stromal tumors: recurrence patterns and prognostic factors for survival. Ann Surg 2000; 231: Graadt van Roggen JF, Velthuysen MLF van, Hogendoorn PCW. The histopathological differential diagnosis of gastrointestinal stromal tumors. J Clin Pathol 2001;54: Matsuda R, Takahashi T, Nakamura S, Sekido Y, Nishida K, Seto M, et al. Expression of the c-kit protein in human solid tumors and in corresponding fetal and adult normal tissues. Am J Pathol 1993; 142: Rubin BP, Singer S, Tsao C, Duensing A, Lux ML, Ruiz R, et al. KIT activation is a ubiquitous feature of gastrointestinal stromal tumors. Cancer Res 2001;61: Tuveson DA, Willis NA, Jacks T, Griffin JD, Singer S, Fletcher CD, et al. STI571 inactivation of the gastrointestinal stromal tumor c-kit oncoprotein: biological and clinical implications. Oncogene 2001;20: Joensuu H, Roberts PJ, Sarlomo-Rikala M, Andersson LC, Tervahartiala P, Tuveson D, et al. Effect of the tyrosine kinase inhibitor STI571 in a patient with metastatic gastrointestinal stromal tumor. N Engl J Med 2001;344: Verweij J, Judson I, Oosterom A van. STI571: a magic bullet? Eur J Cancer 2001;37: Oosterom AT van, Judson I, Verweij J, Stroobants S, Donato di Paola E, Dimitrijevic S, et al. Safety and efficacy of imatinib (STI571) in metastatic gastrointestinal stromal tumours: a phase I study. Lancet 2001;358: Demetri GD, von Mehren M, Blanke CD, Abbeele AD van den, Eisenberg B, Roberts PJ, et al. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors. N Engl J Med 2002;347: Verweij J, Oosterom A van, Blay JY, Judson I, Rodenhuis S, Graaf W van der. Imatinib mesylate (STI-571 Glivec, Gleevec) is an active agent for gastrointestinal stromal tumours, but does not yield responses in other soft-tissue sarcomas that are unselected for a molecular target: results from an EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group phase II study. Eur J Cancer 2003;39: Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ, Peng B, Buchdunger E, Ford JM, et al. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2001; 344: Arber DA, Tamayo R, Weiss LM. Paraffin section detection of the c-kit gene product (CD117) in human tissues: value in the diagnosis of mast cell disorders. Hum Pathol 1998;29: Etienne G, Cony-Makhoul P, Mahon FX. Imatinib mesylate and gray hair. N Engl J Med 2002;347: Ebnoether M, Stentoft J, Ford J, Buhl L, Gratwohl A. Cerebral oedema as a possible complication of treatment with imatinib. Lancet 2002;359: Hsiao LT, Chung HM, Lin JT, Chiou TJ, Liu JH, Fan FS, et al. Stevens-Johnson syndrome after treatment with STI571: a case report. Br J Haematol 2002;117: Aanvaard op 2 juni 2003 Bladvulling De prijs van Osiris Parijs. Dit jaar is in vereenigde zitting der 5 academiën van het Institut de France voor het eerst de driejaarlijksche prijs van frcs. toegewezen, door den Heer osiris bestemd voor het belangrijkste, wat in eenige wetenschap zal zijn verricht en tevens het algemeen belang bevordert. De Voorzitter zeide, dat nog weinige jaren geleden de toewijzing zeer gemakkelijk zou zijn geweest, daar niemand dan pasteur aanspraak er op had kunnen maken. Thans meende het Institut niet beter te kunnen doen, dan roux, den medewerker van pasteur en ontdekker der serumtherapie te bekronen. Na eenig aarzelen heeft roux den prijs aanvaard, doch het bedrag overgedragen aan het Institut pasteur. (Berichten Buitenland. Ned Tijdschr Geneeskd 1903;47II: 1158.) Ned Tijdschr Geneeskd oktober;147(42) 2055