Goede respons op de selectieve tyrosinekinaseremmer imatinib bij een patiënt met gemetastaseerd dermatofibrosarcoma protuberans

Transcriptie

1 Casuïstische mededelingen Goede respons op de selectieve tyrosinekinaseremmer imatinib bij een patiënt met gemetastaseerd dermatofibrosarcoma protuberans a.baars en h.m.pinedo Het dermatofibrosarcoma protuberans is een uiterst zeldzame, maligne tumor die behoort tot de groep van de laaggradige wekedelensarcomen. De afwijking uit zich meestal als een langzaam groeiende nodulaire huidtumor, komt vooral voor op de romp en de proximale extremiteiten en doet zich meestal voor op (jong)volwassen leeftijd, en even vaak bij mannen als bij vrouwen. Een van de grootste problemen met dit tumortype is het zeer sterk infiltrerend karakter, waardoor zich vaak tot bij 50% van de patiënten na chirurgische behandeling een lokaal recidief voordoet. De behandeling dient dan ook te bestaan uit ruime chirurgische excisie. De kans op metastasering, meestal naar de longen, is klein en wordt geschat op ongeveer 5%. 12 Als metastasering toch plaatsvond, waren tot voor kort de therapeutische opties beperkt. Recent is gebleken dat het dermatofibrosarcoom gevoelig is voor behandeling met de selectieve tyrosinekinaseremmer imatinib. Naast chronische myeloïde leukemie (CML) en gastro-intestinale stromaceltumoren (GIST s) is het dermatofibrosarcoom nu het derde tumortype dat behandeld blijkt te kunnen worden met dit nieuwe geneesmiddel. In tegenstelling tot conventionele cytostatica, die zich richten op verstoring van de celdeling, is deze nieuwe groep medicamenten, de tyrosinekinaseremmers, ontwikkeld om zeer specifiek het oorzakelijk defect in de tumorcel uit te schakelen dat ertoe geleid heeft dat transformatie van gezonde cel naar tumorcel kon plaatsvinden. Omdat wij menen dat het bijzondere werkingsmechanisme van deze nieuwe groep medicamenten goed geïllustreerd kan worden aan de hand van dit zeldzame ziektebeeld, beschrijven wij hier onze ervaringen met een patiënt met een gemetastaseerd dermatofibrosarcoom die behandeld werd met imatinib. VU Medisch Centrum, De Boelelaan 1117, 1081 HV Amsterdam. Afd. Geneeskundige Oncologie: A.Baars, arts-onderzoeker (thans: assistent-geneeskundige, Meander Medisch Centrum, afd. Interne Geneeskunde, Amersfoort); prof.dr.h.m.pinedo, internist-oncoloog (thans: VUMC Cancer Center Amsterdam). Correspondentieadres: prof.dr.h.m.pinedo Zie ook de artikelen op bl. 2041, 2044 en samenvatting Bij een 37-jarige man werd een pulmonaal gemetastaseerd dermatofibrosarcoom vastgesteld. Het dermatofibrosarcoma protuberans is een zeldzame huidtumor met een sterk infiltratief groeipatroon, met als gevolg lokale recidivering; metastasering treedt op bij circa 5% van de patiënten, met name naar de long. Op grond van enkele recente publicaties over imatinib bij patiënten met dermatofibrosarcoom kreeg deze patiënt dit middel voorgeschreven. De patiënt liet een partiële respons zien. Imatinib is het eerste (voor chronische myeloïde leukemie) geregistreerde geneesmiddel uit de groep van de selectieve tyrosinekinaseremmers. De tyrosinekinaseremming zorgt ervoor dat proliferatieve signaaltransductie wordt onderbroken. ziektegeschiedenis Bij patiënt A, een Nederlandse man, werd op 30-jarige leeftijd een als atheroomcyste geduide afwijking van het behaarde hoofd verwijderd. Pathologisch onderzoek werd toen niet verricht. Een jaar later ontstond op dezelfde plek een vergelijkbare afwijking, die bij histologisch onderzoek een dermatofibrosarcoma protuberans bleek te zijn. Er werd een ruime reëxcisie verricht, waarbij ook een deel van het schedeldak verwijderd werd. Vier jaar later kreeg patiënt pulmonale klachten, waarna een CT-scan van de longen 13 sterk op metastasen wijzende afwijkingen liet zien. Uitgebreid evaluatieonderzoek leverde geen aanwijzingen op voor een tweede primaire tumor, noch werden er metastasen buiten de longen vastgesteld. Korte tijd later werd opnieuw een CT-scan van de longen gemaakt, die liet zien dat de metastasen niet alleen in omvang sterk waren toegenomen, maar ook dat hun aantal was opgelopen tot meer dan 30. Met een openlongbiopsie werd vastgesteld dat het ging om metastasen van het 4 jaar eerder verwijderde dermatofibrosarcoom (figuur 1). Vanwege de vastgestelde snelle progressie werd ter palliatie ifosfamide voorgeschreven. Gedurende de eerste 6 kuren namen de longmetastasen enigszins in omvang af, waarna het proces zich stabiliseerde en geen verdere afname werd gezien tot en met kuur 13. In verband met een verslechterende nierfunctie diende de chemotherapie op dat moment gestaakt te worden. In het jaar dat volgde, trad er een langzame, maar gestage groei op van de longafwijkingen en verslechterde geleidelijk de klinische toestand. Het was inmiddels september In augustus 2002 verschenen kort na elkaar 2 artikelen waarin voor het eerst het gebruik van de selectieve tyrosinekinaseremmer imatinib bij het dermatofibrosarcoom werd gerapporteerd. 1 3 In totaal werden 3 patiënten beschreven; bij alledrie vertoonde de tumor een respons op deze behandeling. 1 3 Dit was reden om aan onze patiënt op basis van gebruik uit mededogen ( compassionate use ) met een bewustzijnsverklaring imatinib voor te schrijven in een dosis van 400 mg 1 dd. Deze dosering werd door patiënt redelijk goed verdragen, afgezien van lichte vermoeidheid en geringe stemmingsstoornissen. Na vier weken behandeling waren de pulmonale klachten verdwenen en werd op een longröntgenfoto vastgesteld dat de longmetastasen vervaagden. In de volgende vier weken zette dit zich verder voort, waarna een radiologische stabilisatie optrad 2072 Ned Tijdschr Geneeskd oktober;147(42)

2 alveolair longweefsel figuur 1. Gereseceerde longmetastase, opgebouwd uit dicht op elkaar, in bundels gelegen spoelvormige cellen, karakteristiek voor een mesenchymale proliferatie (sarcoom). Rechtsboven bevindt zich nog enig preëxistent longweefsel (HE-kleuring, circa 1300 maal vergroot). b a figuur 2. Thoraxröntgenfoto s vóór aanvang (a) en na twee maanden behandeling met imatinib (b) bij patiënt A met een gemetastaseerd dermatofibrosarcoma protuberans. Het aantal en de omvang van de longmetastasen zijn aanzienlijk afgenomen. Er is een partiële respons. Ned Tijdschr Geneeskd oktober;147(42) 2073

3 translocatie a COL1A1/PDGFB COL1A1 PDGFB α1-type-1collageen ligand PDGFBligand Col1A1/PDGFBfusie-eiwit functionele binding aan PDGFB-receptor PDGFBreceptor PDGFBreceptor substraateiwit tyrosinekinasedomein ATP substraateiwit fosforylering van substraateiwitten imatinib ATP b celproliferatie imatinib c figuur 3. (a) Schematische weergave van het chromosomale defect dat uiteindelijk leidt tot maligne ontaarding bij patiënten met dermatofibrosarcoma protuberans. Door uitwisseling van chromosomaal materiaal tussen de chromosomen 17 en 22 ontstaat een fusiegen dat gevormd wordt door een collageengen COL1A1 en het gen voor plaatjesgroeifactor ( platelet-derived growth factor B ) PDGFB. Reguleringscodons van het PDGFB-gen gaan hierbij verloren, waardoor controle over RNA- van het fusiegen plaatsvindt door de promoter van het COL1A1-gen, wat uiteindelijk leidt tot productie van pathologische hoeveelheden PDGFB;4 (b) door de aanwezigheid van een overmaat aan PDGFB is de PDGFB-receptor continu geactiveerd; (c) imatinib neemt de bindingsplaats van adenosinetrifosfaat (ATP) in, waardoor de PDGFB-receptor in functioneel opzicht wordt uitgeschakeld: het tyrosinekinase van de PDGFB-receptor kan niet langer zorgen voor substraatfosforylering Ned Tijdschr Geneeskd oktober;147(42)

4 (figuur 2). Hierop werd de dosering verhoogd naar 600 mg 1 dd, wat een maand later niet geleid bleek te hebben tot verdere afname van de longafwijkingen, maar wel tot enige verergering van de depressieve klachten, waarop de oude dosis werd hervat. De sombere gevoelens verdwenen hiermee, terwijl de longmetastasen gedurende 6 maanden in partiële remissie bleven. Hierna werd geringe ziekteprogressie gezien, waarop de dosis opnieuw verhoogd werd tot 600 mg 1 dd, wat tot op heden (september 2003) geleid heeft tot een hernieuwde partiële remissie, zonder dat de bijwerkingen van de behandeling noemenswaardig toenamen. beschouwing Bij het dermatofibrosarcoom is er een chromosomale translocatie die resulteert in fusie van 17q22 en 22q13, de locatie van respectievelijk de genen genaamd COL1 en PDGFB. Het COL1A1-gen codeert voor de α 1 -keten van type-1-collageen, terwijl het PDGFB-gen codeert voor de plaatjesgroeifactor platelet-derived growth factor B. De translocatie resulteert in expressie van een COL1A1-PDGFB-fusie-eiwit, dat omgezet wordt in PDGFB. Echter, de productie van PDGFB wordt nu gereguleerd door de promotor van collageen type 1α 1 (figuur 3). Door binding van PDGFB aan de PDGFB-receptor, die onder andere tot expressie wordt gebracht op het celoppervlak van huidfibroblasten, ontstaat autocriene stimulatie met als gevolg ongeremde celgroei en derhalve maligne ontaarding, zoals ook in in-vitrostudies is aangetoond. 4-6 Het komt er waarschijnlijk op neer dat telkens wanneer het eigenlijk de bedoeling is type-1-collageen te produceren, de cel in plaats daarvan PDGFB aanmaakt, waardoor lokaal zeer hoge concentraties ontstaan, wat uiteindelijk leidt tot tumorgroei. Tyrosinekinasen, zoals de PDGFB-receptor, zijn enzymen die de overdracht van fosfaat afkomstig van adenosinetrifosfaat (ATP) naar specifieke aminozuren op bepaalde eiwitten bevorderen. Fosforylering van deze substraateiwitten leidt vervolgens tot activatie van verschillende signaaltransductiepaden met als resultaat dat een verscheidenheid aan biologische processen in gang wordt gezet, zoals celgroei, -differentiatie of gereguleerde celdood. 7 Imatinib is speciaal ontwikkeld om de tyrosinekinasefunctie van de PDGFB-receptor te verstoren. Morfologisch lijkt het sterk op ATP en het is hierdoor in staat zeer specifiek de plaats in de PDGFB-receptor op te vullen die normaal gesproken door ATP wordt ingenomen. Substraatfosforylering wordt op deze wijze voorkomen (zie figuur 3). In latere studies bleek het imatinibmolecuul ook in staat zich te binden aan het zogenaamde breakpoint cluster region -Abelson(bcr-abl)-fusie-eiwit dat bij patiënten met CML voorkomt en ook aan de gemuteerde c-kit-receptor (CD117), die een cruciale rol speelt in de pathogenese van gastro-intestinale stromaceltumoren. 78 Bij de behandeling van deze laatste twee ziektebeelden heeft imatinib inmiddels duidelijk zijn toegevoegde waarde bewezen. Wat in de toekomst de precieze rol van imatinib bij het dermatofibrosarcoom zal zijn, is op dit moment moeilijk aan te geven. Onze patiënt is wereldwijd pas de vierde dermatofibrosarcoompatiënt bij wie het gebruik van imatinib wordt beschreven. Omdat het gezien de zeldzaamheid van het ziektebeeld niet eenvoudig zal zijn snel grote groepen patiënten te bestuderen, zal naar verwachting op korte termijn een internationale European Organisation for Research and Treatment of Cancer- (EORTC)-studie van start gaan met imatinib bij het gemetastaseerd dermatofibrosarcoma protuberans. Imatinib is het eerste geregistreerde medicijn dat werkt volgens het principe van de selectieve tyrosinekinaseremming. Vergelijkbare medicijnen om specifiek het oorzakelijk defect in de tumorcel uit te schakelen worden momenteel onderzocht in laboratoria en klinische studies. Of deze nieuwe middelen het grote klinische succes van imatinib zullen kunnen evenaren, zal de tijd moeten leren. Dr.J.J.Oudejans, patholoog, verzorgde figuur 1. Dr.A.J.M.van den Eertwegh, oncoloog, leverde commentaar op een eerdere versie van dit manuscript. Prof.dr.G.Ossenkoppele, hematoloog, hielp bij het totstandkomen van figuur 3. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. abstract Good response to treatment with the selective tyrosine-kinase inhibitor imatinib in a patient with metastatic dermatofibrosarcoma protuberans. A 37-year-old man was diagnosed with metastatic dermatofibrosarcoma. Dermatofibrosarcoma protuberans is a rare skin tumour with a strong tendency for infiltrative growth, resulting in a high rate of local recurrences; metastatic disease develops in approximately 5% of patients, especially in the lungs. On the basis of some recent publications about the use of imatinib in patients with dermatofibrosarcoma, the patient was prescribed this drug. The treatment resulted in a partial response. Imatinib is the first registered selective tyrosine-kinase inhibitor for treatment of chronic myeloid leukaemia. The inhibition of tyrosine kinase interrupts the proliferative signal transduction. literatuur 1 Maki RG, Awan RA, Dixon RH, Jhanwar S, Antonescu CR. Differential sensitivity to imatinib of 2 patients with metastatic sarcoma arising from dermatofibrosarcoma protuberans. Int J Cancer 2002; 100: Weiss SW, Goldblum JR. Fibriohistiocytic tumors of intermediate malignancy. In: Weiss SW, Goldblum JR. Enzinger and Weiss s soft tissue tumors. 4th ed. St Louis: Mosby; p Rubin BP, Schuetze SM, Eary JF, Norwood TH, Mirza S, Conrad EU, et al. Molecular targeting of platelet-derived growth factor B by imatinib mesylate in a patient with metastatic dermatofibrosarcoma protuberans. J Clin Oncol 2002;20: Sawyers CL. Imatinib GIST keeps finding new indications: successful treatment of dermatofibrosarcoma protuberans by targeted inhibition of platelet-derived growth factor receptor. J Clin Oncol 2002;17: Shimizu A, O Brian KP, Sjoblom T, Pietras K, Buchdunger E, Collins VP, et al. The dermatofibrosarcoma protuberans-associated collagen type Ia1/platelet-derived growth factor (PDGF) B-chain fusion gene generates a transforming protein that is processed to functional PDGF-BB. Cancer Res 1999;59: Ned Tijdschr Geneeskd oktober;147(42) 2075

5 6 Sjoblom T, Shimizu A, O Brian KP, Pietras K, Dal Cin P, Buchdun E, et al. Growth inhibition of dermatofibrosarcoma protuberans tumors by the platelet-derived growth factor receptor antagonist STI571 through induction of apoptosis. Cancer Res 2001;61: Savage DG, Antman KH. Imatinib mesylate a new oral targeted therapy. N Engl J Med 2002;9: Somers JA, Shamelian SO, Lowenberg B, Ossenkoppele GJ, Comelissen JJ. STI571: een nieuwe dimensie in de behandeling van chronische myeloïde leukemie. Ned Tijdschr Geneeskd 2002;146: Aanvaard op 2 juni 2003 Geneeskunde en recht Het beroepsgeheim en de forensische geneeskunde c.das en g.van der wal Het medisch beroepsgeheim is een gecompliceerd onderwerp. Er zijn enkele in algemene termen gestelde hoofdregels ( een blancoregeling ), met een aantal uitzonderingen in bijzondere gevallen. Grondslag van het medisch beroepsgeheim is bescherming van de vertrouwelijkheid die nodig is in de relatie tussen behandelend arts en patiënt. Bij uitwisseling van informatie over een patiënt tussen behandelend arts en anderen, zoals nietbehandelend artsen, verzekeraars en overheid, is vaak onduidelijk wat wel of niet kan of mag. In deze informatie-uitwisseling kan de forensisch arts een rol spelen. Dit vraagstuk is ook van belang bij de voorziene regeling van de verplichte melding van sterfgevallen van minderjarigen, waaraan het ministerie van Justitie werkt. Voor dit artikel gingen wij in de literatuur (te weten wettelijke regels, jurisprudentie, 1-5 handboeken, 6-11 en artikelen ) na wat de rechten en plichten zijn ten aanzien van het medisch beroepsgeheim van de arts in het algemeen en van de eerstelijns forensisch arts in het bijzonder. De problematiek wordt behandeld aan de hand van twee praktijkgevallen. praktijkgevallen Casus A. De politie vroeg een arts van de Gemeentelijke Gezondheidsdienst (GGD) bloed af te nemen van iemand die dronken een auto bestuurde. Het bleek een bekende politicus. Een journaliste had er lucht van gekregen en vroeg de arts om nadere informatie over de toestand waarin de gezagsdrager verkeerde en zij wilde ook weten in wiens gezelschap hij zich bevond. De arts was van mening dat hij de informatie kon verstrekken omdat hij geen behandelrelatie met de man had en bovendien was het laatste gegeven geen medische informatie. De politicus klaagde hem aan wegens schending van zijn beroepsgeheim. Zou de officier van justitie tot vervolging overgaan? Onzes inziens had de GGD-arts, die optrad als forensisch arts, geen (enkele) informatie mogen geven aan de journaliste. Gemeentelijke Geneeskundige en Gezondheidsdienst (GG&GD), afd. Algemene Gezondheidszorg, Postbus 2200, 1000 CE Amsterdam. Mr.C.Das, sociaal-geneeskundige. VU Medisch Centrum, afd. Sociale Geneeskunde/Instituut voor Extramuraal Geneeskundig Onderzoek, Amsterdam. Prof.dr.G.van der Wal, sociaal-geneeskundige. Correspondentieadres: mr.c.das (cdas@gggd.amsterdam.nl). samenvatting Het medisch beroepsgeheim is een gecompliceerd onderwerp. Rechten en plichten hangen af van de positie van de arts (medisch adviseur, behandelend arts, ambtenaar, gemeentelijk lijkschouwer) en van de taak en opdracht van de arts. De forensisch arts heeft net als elke andere arts een geheimhoudingsplicht. Als medisch adviseur van justitie en als gemeentelijk lijkschouwer heeft hij of zij een beperkt beroepsgeheim: wel een zwijgplicht, maar geen verschoningsrecht betreffende de informatie die werd verkregen door het uitvoeren van de opdracht. Als de forensisch arts optreedt als behandelend arts, geldt een beroepsgeheim in volle omvang. Als arts en als ambtenaar heeft hij ten aanzien van deze privacygevoelige informatie een zwijgplicht. De officier van justitie heeft goede gronden om tot vervolging over te gaan. Casus B. Een huisarts twijfelde aan de aard van het overlijden van een van zijn patiënten, die plotseling en onverwachts was overleden. Hij schakelde de gemeentelijk lijkschouwer in en verstrekte hem de nodige informatie. De gemeentelijk lijkschouwer was na zijn eigen onderzoek van mening dat het ging om een natuurlijke dood en hij gaf een verklaring van natuurlijk overlijden af. De officier van justitie had via de familie kennis van het sterfgeval gekregen en vroeg de gemeentelijk lijkschouwer naar zijn bevindingen. Mocht deze de informatie die hij van de huisarts had gekregen doorgeven aan de officier? Ook de medisch adviseur van de maatschappij waarbij een levensverzekering liep, wilde de doodsoorzaak weten. Mocht de gemeentelijk lijkschouwer deze informatie verschaffen? Naar onze mening mocht de gemeentelijk lijkschouwer aan de officier van justitie mededelen op welke gronden hij tot een natuurlijke dood geconcludeerd had. Tegenover een verzekeringsmaatschappij geldt zonder meer een zwijgplicht, ongeacht of het gaat om een natuurlijke dood of niet. Nabestaanden kunnen deze zwijgplicht niet opheffen. Er bestaat een regeling dat, als de verzekeringsmaatschappij de zaak heeft afgesloten, de gemeentelijk lijkschouwer om statistische redenen de medisch adviseur opgaaf kan doen van de doodsoorzaak. Nadat de zaak is afgesloten, tonen verzekeringsmaatschappijen overigens zelden nog belangstelling voor de doodsoorzaak. beroepsgeheim en ambtsgeheim Slechts beoefenaren van bepaalde beroepen, zoals arts, verpleegkundige, advocaat, notaris en geestelijke, hebben een beroepsgeheim. Dit hangt samen met de ver Ned Tijdschr Geneeskd oktober;147(42)