Toxicologie behandelinformatie

Transcriptie

1 Parathin Algemeen Parathin is een rganische fsfrverbinding welke tegepast wrdt als pesticide. Parathin verrzaakt remming van het (pseud-)chlinesterase (AChE) dr cmplexvrming en fsfrylering Bij een gebrek aan AChE ntstaat een chlinerg syndrm dr accumulatie van acetylchline in de neurmusculaire synapsspleten, de chlinerge neur-effectr juncties (muscarinerge effecten) en in autnme ganglia (nictinerge effecten). Na de initiële cmplexvrming vindt er een cnfrmatieverandering van het cmplex plaats in de lp van uur, waardr de binding en dus de remming irreversibel wrdt (dit prces wrdt k wel aging genemd). De snelheid van herstel wrdt bepaald dr de aanmaaksnelheid van nieuw AChE. Incidentiecijfers van intxicaties zijn vr de Nederlandse situatie niet bekend. In Duitsland wrden per jaar ngeveer 200 patiënten pgenmen na intxicatie met rganfsfaten, waarvan 30% verlijdt (1). Preparaten: O.a.: Asepthin, Cndr etc. Op de site van het CTB, Cllege vr de Telating van Bestrijdingsmiddelen ( kan uitgaande van de merknaam de inhudstf(fen) pgezcht wrden. CAS: Synniemen Parathin-ethyl; DNTP; ethyl parathin; fsfrthizuur O,O-diethyl O-(4-nitrfenyl) ester; diethyl-p-nitrfenyl-mnthifsfaat; O,O-diethyl-O-p-nitrfenyl fsfrthiaat; O,O-diethyl-O- (4-nitrfenyl)fsfrthiaat; O,O-diethyl-O-p-nitrfenyl-thifsfaat. Txische dsis Parathin is extreem txisch. Vanaf een dsis van 0,01 mg/kg bij kinderen en 0,05 mg/kg bij vlwassenen kunnen txische effecten wrden verwacht. Levensbedreigend kunnen zijn dseringen van < 5mg/kg resp. 0,1 mg/kg (kinderen). Vr vlwassenen wrdt k vermeld als minimale letale dsis mg. Kinetiek Absrptie Parathin wrdt zeer snel geabsrbeerd na inhalatie (minuten) > rale inname (binnen 1 uur) > f penetratie dr de huid (enkele uren). Vd Grt verdelingsvlume, tt 30 l/kg dr grte lipfiliteit. Parathin accumuleert in het CZS en vetweefsel. Eiwitbinding De eiwitbinding is grt (>90%) Eliminatie Parathin wrdt in de lever snel gexideerd tt vele metablieten. Hierbij wrdt snel dr cytchrm P450 het txische paraxn gevrmd (met name CYP 3A4 en 2D6). Dr hydrlyse ntstaan het inactieve p-nitrfenl en fsfr- en fsfrigzuren. Zwel parathin als zijn metablieten wrden via de nier uitgescheiden. De txiciteit van parathin is verhgd als de Mngrafie Parathin versie 1, 29 juni 2003 Pagina 1 van 7

2 activiteit van de CYP enzymen verhgd is (inductie dr.a. ethanl, rifampicine, carbamazepine, fenytïne barbituraten, fenbarbital etc.) Halfwaardetijd Niet bestudeerd bij mensen. Bij ratten werd 80% teruggevnden in de urine binnen 5 dagen na inname. Plasma/bled cncentraties: Gegevens ver txische cncentraties zijn niet bekend. Als afgeleide wrdt de AChE activiteit gemeten. Deze kan zwel in plasma als in de erythrcyt gemeten wrden; de meting in de erythrcyt is het meest betruwbaar (zie bijznderheden) Klinisch beeld 1. Acute txiciteit (Chlinerge crisis) Karakteristiek is het symptmencmplex aangeduid middels het acrniem DUMBELS = diarree, urinevled, misis, brnchspasmen, emesis, lacrimatie, salivatie. Muscarinerge effecten (parasympatisch) Pulmnaal Drukkend gevel p brst, piepende ademhaling dr brnchspasmen, rhinitis, dyspneu tegenmen brnchussecretie hest, lngedeem. Gastrintestinaal Misselijkheid, braken, buikkrampen, diarree, lze aandrang Zweet/speekselklieren/traanklieren: Tegenmen transpiratie, speeksel- en tranenvled Cardivasculair hyptensie, bradycardie, atriumfibrilleren, ventrikel tachycardie, AV-blck Ogen misis, wazig zien t.g.v. verstrde werking crpus ciliare Urgenitaal tegenmen mictiefrequentie-incntinentie Nictinerge effecten (sympatisch/smatisch) Dwarsgestreepte spieren spiertrekkingen, fasciculaties, cnvulsies, kramp, algehele spierzwakte incl. paralyse ademhalingsspieren. Sympathische ganglia bleekheid, tachycardie (N.B.: bij ernstige intxicaties staat bradycardie p de vrgrnd), hyperglycemie, hypertensie. Centrale Effecten Agitatie, rustelsheid, angst, psychse, delier, cnvulsie, depressie CZS, cma. 2. Intermediair Syndrm (1-4 dagen) Treedt vnl. bij ernstige intxicatie (7,7% in 272 patiënten). Na de eerste 48 tt 96 uur kan een zgenaamd intermediair syndrm ptreden gekenmerkt dr spiernecrse ten gevlge van excessieve calcium influx in de spiercel (2,3). Kenmerken zijn: ademhalingsdepressie (stilstand); spierzwakte in gezicht, nek en benen, trage gbewegingen, areflexie. Dit tweede stadium kan tt vier weken aanhuden. Mngrafie Parathin versie 1, 29 juni 2003 Pagina 2 van 7

3 3. Late txiciteit (>8 dagen) Een derde fase gekenmerkt dr atrfie van met name de distale spieren (benen), spasticiteit en ataxie treedt p in geval van delayed sensrimtr plyneurpathy (=OPIDN: rganphsphate-induced delayed neurpathie tgv remming neurpathy target esterases). OPIDN kan weken tt jaren blijven bestaan. In het geval van parathin intxicatie kan sms een pijnlze acute pancreatitis ntstaan (4). 4. Bijkmende txiciteit Parathin kmt vr pgelst in petrleum. Dr braken kan aspiratie ptreden met als gevlg ernstige chemische pneumnie. Differentiaaldiagnse Late txiciteit: Guillain-Barré syndrm Nictine vergiftiging Paddestelen (Clitcybe, Incybe) Carbamaten Mrfine (pinpints) Bledspiegelbepaling Parathin/-xn in vlbled (2 ml) p-nitrfenl in urine (mnster f sparen) diverse metablieten in urine AChE bepaling (zie bijznderheden) afnemen vr tediening bidxim. GC-MS kleurreactie, HPLC, GC GC-(MS) diverse methden; meteen heparinebled Overige diagnstiek Elektrlyten, glucse Nierfunctie (creatinine, ureum) Bledgassen/pH Leverenzymen, m txiciteit bidxim vast te stellen (uitgangswaarden), serumamylase (pancreatitis) (cntinu) ECG Röntgen lngen (lngedeem)/buik (bstructie/perfratie) Therapie (dsering geneesmiddelen en antidta zie tabel 1 en figuur 1: strmschema parathinintxicatie) Huidcntact: Verwijder besmette kleding en was de huid met veel water en zeep (draag handschenen). Ogcntact: Ogwassing gedurende min. 15 min. Inname Meteen starten met behandeling; niet wachten p bevestiging middels AChE bepaling. De vlgrde van handelen is afhankelijk van klinische status van de patiënt: 8. Het vrijhuden van de luchtwegen is belangrijk; bij vermeden van een ernstige intxicatie in een vreg stadium intuberen en beademen. Mngrafie Parathin versie 1, 29 juni 2003 Pagina 3 van 7

4 9. Maag spelen (tt 1 uur na inname zinvl); niet laten braken i.v.m. mgelijkheid ademdepressie (N.B>: indien parathin pgelst is in petrleum is spelen gecntraindiceerd!) 10. Actieve kl en laxeren met natriumsulfaat (herhaald tedienen i.v.m. enterhepatische kringlp) 11. Hemperfusie ver actieve kl is gerapprteerd, maar niet effectief gebleken. 12. Atrpinesulfaat: m.n. p de muscarinerge effecten. Dsis: 0,015 0,05 mg/kg i.v. en p geleide van hartfrequentie (90 100; cave: te sterke tachycardie vrkmen) en brnchussecretie evt. elke min. herhalen. In latere fase kan cntinu infusie f intermitterende tediening van hge dses (tt 300 mg/24 uur) ndig zijn. Algemeen: niet hger dseren dan ndig is! Bij langdurig hg gedseerd atrpiniseren, na 48 uur helft van de dsis atrpine vervangen dr methylatrpine (minder centrale effecten) 13. Obidxim (txgenin inj pl 1 ml = 250 mg) = reactivering chlinesterase. Tt ca 24 uur na intxicatie is het zinvl ng te starten i.v.m. een mgelijke herverdeling van het parathin. Cntinu tediening (bij vrkeur p geleide van reactiveerbaarheid erytrcyt AChE) Dsis: blus mg iv gevlgd dr 0,5-2 mg/kg/uur als cntinu infuus zlang als erytrcyt AChE reactiveerbaar is (meestal uur; gerapprteerd is tt 7 dagen). 14. Symptmbestrijding. Sedativa alleen geven als patiënt geïntubeerd is. Geen deplariserende spierrelaxantia, mrfine, thefylline en fenthiazines gebruiken. Bij cnvulsies/ter preventie cnvulsies: diazepam. Eventueel maagzuur secretieremmer tevegen. 15. Bij langdurige ernstige neurlgische uitval eerst uitverig neurlgisch nderzek verrichten alvrens te besluiten tt abstinentie. Tabel 1: dsering geneesmiddelen en antidta geneesmiddel leeftijd (jaren) dsering bijznderheden Actieve kl (Carbmix) > 12 < 12 < 4 50 g (1 flacn) 25 g (½ flacn) 12,5 g (¼ flacn) evt. na 6 uur 1 keer herhalen Natrium sulfaat > 12 < g 1 g per levensjaar atrpinesulfaat 0,015-0,05 mg/kg elke min.; Gevlgd dr cntinu infusie bidxim Txgenin inj pl 1 ml = 250 mg) 4-8 mg/kg i.v. gevlgd dr cntinu infusie 0,5 2 mg/kg/uur cncentratie drank 1 g = 10 ml Op geleide hartfrequentie Bij hge dseringen leverenzymen vlgen en zndig dsis verminderen. Meestal gedurende uur. Mngrafie Parathin versie 1, 29 juni 2003 Pagina 4 van 7

5 Diazepam > < 5 0,15-0,25 mg/kg i.v. (max 20 mg/dag) 0,15-0,25 mg/kg i.v. (max 10 mg/dag) 0,15-0,25 mg/kg i.v. (max 5 mg/dag) Maximaal 5 mg/min evt. m de 4 uur Farmaclgie/bijwerkingen antidtum: Obidxim (txgenin ) is in staat het gefsfrileerde AChE te défsfrilieren = te reactiveren. Dit effect is in de tijd beperkt. Het veruderen van het enzym, dr dealkylering van het fsfryladduct, zrgt ervr dat de reactiveerbaarheid in de tijd (enkele dagen) afneemt. Kinetiek: Vd: 0,17 0,80 l/kg Eiwitbinding: laag: < 1% aan serum albumine Eliminatie: Obidxim wrdt vnl via de nier uitgescheiden. Halfwaardetijd: 1,2 1,4 uur; verlengd bij niertfunctiestrnis Bijwerkingen: Shck prfylaxe beschikbaar huden i.v.m. mgelijke vergeveligheidsreactie. Obidxim kan leverbeschadiging induceren (meten leverenzymen) en leiden tt Qt-interval verlenging en ventriculaire aritmien. Bijznderheden Chlinesterase kmt in twee srten vr nl. plasma AChE f Pseudchlinesterase in plasma en true chlinesterase in neurnen, neurmusculaire juncties en erytrcyten. Erytrcyt AChE is in principe een betere indicatr vr het bilgisch effect; de nderdrukking begint sms later en kan veel langer aanhuden (maanden) dan bij pseudchlinesterase. Bij het vermeden p een intxicatie met parathin met een chlinesterase spiegel bepaald wrden die in geval van intxicatie verlaagd zal zijn. Dit kan p twee manieren gebeuren. De meest gebruikte, eenvudigste en meest sensitieve methde is bepaling van het plasma chlinesterase (nrmaal in plasma circa U/l; cave: nrmaalwaarden in eigen labratrium verifiëren). Deze bepaling kan snel wrden verricht en is een grve maat vr de ernst van de intxicatie. Glbaal kan wrden gesteld dat bij afname van het plasma chlinesterase tt 50% sprake is van een latente, milde intxicatie; bij een afname tt 20-50% van een matige intxicatie bij afname tt 10-20% van een ernstige intxicatie; < 10% van een acuut levensbedreigende intxicatie. Dr de grte inter- en intraindividuele variatie kan er echter sprake zijn van een ernstige intxicatie terwijl de plasma AChE vrijwel nrmaal is. Snel herstel van het plasma AChE is een aanwijzing vr een intxicatie met carbamaten (reversibele remming). Deze grep pesticiden verrzaakt in tegenstelling tt de rganfsfaten een reversibele remming van het AChE. Een nadeel van de plasma AChE bepaling is de grte interindividuele variabiliteit en lage specificiteit. Tegenwrdig wrdt dan k steeds vaker een chlinesterasespiegel in de erytrcyt bepaald, die een nauwkeuriger afspiegeling is van de acetylchlinesteraseactiviteit ter plaatste van de zenuwuiteinden (5). Aan de hand van het erytrcyt AChE kan men k de duur van behandeling met ximen (chlinesterase reactivatrs) titreren dr de reactiveerbaarheid te bepalen. Tt nu te kan deze bepaling echter ng niet in alle ziekenhuizen wrden verricht. Mngrafie Parathin versie 1, 29 juni 2003 Pagina 5 van 7

6 Chlinesterase (plasma en erytrcyt) is in 3% van de bevlking sterk verlaagd tgv een genetisch defect. De vlgende (genees)middelen verlagen de plasma chlinesterase activiteit: ccaïne, kldisulfide, benzalkniumzuten, rganische kwikverbindingen en metclpramide. De vlgende pathlgische aandeningen verlagen de plasma chlinesterase activiteit: hepatitis, nderveding, alchlisme, dermatmysitis, cirrhse De vlgende pathlgische aandeningen verlagen de erytrcyt chlinesterase activiteit: hemlytische anemie. Auteurs Dr R.J.E. Gruls, ziekenhuisaptheker/klinisch farmaclg, Dr A.J.G.H. Bindels, internist-intensivist, Dr A.N. Rs, internist-intensivist, Catharina Ziekenhuis Eindhven Literatuur 1 Slapper D. Txicity, Organphsphate and carbamate. emedicine Jurnal 2003; february. 2 Wrek F, Mast U, Kiderlen D et al.: Imprved determinatin f acetylchlinesterase activity in human whle bld. Clinica Chimica Acta 199; 288: Organphsphates. In: Tll LL & Hurlbut KM (Eds): POISINDEX System. MICROMEDEX, Inc., Greenwd Village, Clrad. 4 Hansen ME, Wilsn BW: Oxime reactivatin f RBC acetylchlinesterases fr bimnitring. Arch. Envir. Cntam. Txicl. 199; 37: Thiermann H, Szinicz L, Eyer F et al.: Mdern Strategies in therapy f rganphsphate pisning. Txiclgy letters 1999; 107: Wrek F, Backer M, Thiermann H: Reappraisal f indicatins and limitatins f xime therapy in rganphsphate pisning. Human & Experimental Txiclgy 1997; 16: Bleecker de JL: The intermediate syndrme in rganphsphate pisning: an verview f experimental and clinical bservatins. Clinical txiclgy 1995;33: Eatn DL: Bitransfrmatin enzyme plymrphism and pesticide susceptibility. NeurTxiclgy 2000;21: Bijlagen Geen bijlagen. Revisie 1 e uitgave, 31 januari 2005 Figuur 1 p vlgende pagina. Mngrafie Parathin versie 1, 29 juni 2003 Pagina 6 van 7

7 Mngrafie Parathin versie 1, 29 juni 2003 Pagina 7 van 7