Gastro-oesofageale refluxziekte: pathofysiologie, diagnostiek en medicamenteuze therapie

Transcriptie

1 Gastro-oesofageale refluxziekte: pathofysiologie, diagnostiek en medicamenteuze therapie m.a.boermeester, j.w.van sandick, j.j.b.van lanschot, g.e.boeckxstaens, g.n.j.tytgat en h.obertop Met de introductie van de protonpompremmers is de effectiviteit van de medicamenteuze behandeling van gastro-oesofageale refluxziekte (GORZ) duidelijk toegenomen. Een groot deel van de patiënten is met onderhoudsmedicatie klachtenvrij. Gezien de hoge prevalentie van GORZ en het grote aantal patiënten dat levenslang medicamenteuze therapie behoeft, is het echter voorstelbaar dat de vraag naar een meer definitieve (chirurgische) behandeling toeneemt, zeker nu minimaal invasieve operatietechnieken ter beschikking zijn. Vanuit Europese en Amerikaanse centra worden gunstige resultaten van laparoscopisch verrichte antirefluxoperaties gerapporteerd. Een afname van de gemiddelde opnameduur tot 3 dagen en een volledige werkhervatting na circa 3 weken bevordert een verruiming van de indicatie voor operatieve refluxbehandeling. Gerandomiseerde onderzoeken waarin de resultaten van protonpompremmers en (laparoscopische) antirefluxchirurgie worden vergeleken, zijn (nog) niet beschikbaar. In dit caput wordt een overzicht gegeven van de effectiviteit, alsmede de beperkingen van medicamenteuze behandeling van GORZ. Elders in dit nummer zetten Gooszen et al. de potentiële voor- en nadelen van de chirurgische behandeling uiteen. epidemiologie GORZ behelst ongeveer driekwart van alle aandoeningen van de slokdarm. Zuurbranden (pyrosis) is een veelvoorkomende klacht onder de westerse bevolking. Hoewel de exacte prevalentie niet bekend is, meldt 25% van een ongeselecteerde populatie symptomen van reflux. 1 Naast het bekende zuurbranden omvat GORZ een breed spectrum van symptomen, waardoor de prevalentie waarschijnlijk onderschat wordt. Door extrapolatie van Amerikaanse gegevens kan men berekenen dat in ons land ongeveer 1,5 miljoen mensen dagelijks zuurbranden ervaren. 2 Het natuurlijke beloop van ongecompliceerde refluxziekte is variabel. Van een groep patiënten met milde oesofagitis was 46% na verloop van tijd spontaan genezen. 3 Ongeveer 20% van de patiënten met milde oesofagitis ontwikkelt een ernstiger vorm, met bij sommige patiënten complicaties zoals stricturen en metaplasie. 3 4 In een recent onderzoek van McDougall et al. Academisch Medisch Centrum, Meibergdreef 9, 1105 AZ Amsterdam. Afd. Heelkunde: mw.dr.m.a.boermeester en mw.j.w.van Sandick, assistent-geneeskundigen; dr.j.j.b.van Lanschot en prof.dr.h.obertop, chirurgen. Afd. Gastro-enterologie: dr.g.e.boeckxstaens, internist; prof.dr. G.N.J.Tytgat, gastro-enteroloog. Correspondentieadres: mw.dr.m.a.boermeester. Zie ook de artikelen op bl. 1311, 1316 en samenvatting Het belangrijkste mechanisme dat leidt tot gastro-oesofageale reflux is disfunctie van de onderste oesofagussfincter in de vorm van toename van het aantal spontane relaxaties; daarnaast spelen overgevoeligheid van de oesofagus voor maagzuur, hiatus-hernia en mogelijk duodenale reflux een rol. Bij de klassieke symptomen, zoals zuurbranden en regurgitatie, kan medicatie worden gegeven in combinatie met leefadviezen. Als de klachten na 6-12 weken niet zijn verminderd, wordt endoscopisch onderzoek verricht en eventueel 24-uurspH-meting, bariumcontrastonderzoek en manometrie. Bij atypische symptomen, zoals dysfagie, laryngitis, astma en pijn op de borst, vindt eerder aanvullende diagnostiek plaats. Bij patiënten met dysfagie is endoscopisch onderzoek geïndiceerd ter uitsluiting van een maligniteit. Medicamenteuze therapie kan worden onderscheiden in antacida, H 2 -receptorantagonisten, mucosaprotectiva, propulsiva en protonpompremmers. In de eerste lijn wordt bij voorkeur een oplopend schema gevolgd bij de therapiekeuze; voor patiënten in de tweede lijn is een aflopend schema (kosten)effectiever. Nadelen van medicamenteuze therapie zijn het recidiveren van de oesofagitis bij een aanzienlijk percentage van de patiënten, het persisteren van regurgitatie bij volumerefluxers en het mogelijk ontstaan van (pre)maligne afwijkingen in slokdarm en maag (over dit laatste zijn de gegevens controversieel). Chirurgische behandeling is een goed alternatief voor patiënten met ernstige regurgitatieklachten tijdens medicamenteuze therapie en voor jonge patiënten die een operatie verkiezen boven levenslang medicijngebruik. Patiënten met een Barrett-oesofagus dienen regelmatig endoscopisch en histologisch te worden gecontroleerd. had 70% van de patiënten tenminste 10 jaar nadat de diagnose oesofagitis was gesteld nog steeds klachten; 5 20% van de totale onderzoekspopulatie gebruikte dagelijks zuurremmende medicatie. pathofysiologie GORZ is het gevolg van overmatige blootstelling van de mucosa van de (distale) oesofagus aan maagsap. De oorzaak is multifactorieel en deels nog onbegrepen. De belangrijkste defensiemechanismen tegen reflux zijn: (a) een sufficiënte hogedrukzone ter plaatse van de gastrooesofageale overgang door de werking van de onderste slokdarmsfincter en de crura van het diafragma; (b) effectieve klaring van het refluxaat door slokdarmperistaltiek en zwaartekracht; (c) neutralisatie van zuur door bicarbonaat als gevolg van speekselvloed en secretie uit 1306 Ned Tijdschr Geneeskd juni;142(23)

2 submucosale klieren in de slokdarm; en (d) een intacte mucosale barrière. Onderste slokdarmsfincter en crura van het diafragma. Disfunctie van de onderste slokdarmsfincter wordt algemeen aanvaard als een van de belangrijkste onderliggende mechanismen van GORZ. In tegenstelling tot de eerdere hypothesen dat een continu lage tot afwezige sfincterdruk de oorzaak van reflux is, blijkt meer en meer dat voorbijgaande relaxaties van de onderste slokdarmsfincter ( transient lower esophageal sphincter relaxations (TLESR s)) belangrijker zijn. 6 TLESR s zijn vergeleken met door slikken opgewekte relaxaties langdurige relaxaties van de onderste slokdarmsfincter (10-60 s) tot 2 mmhg, die geen verband houden met slikken. De sfincter opent zich als het ware spontaan, wat onder fysiologische omstandigheden het opboeren van gas toelaat. Bij patiënten met refluxziekte bestaat een toegenomen aantal TLESR s en houdt 48-82% van de refluxepisoden verband met voorbijgaande relaxatie van de onderste slokdarmsfincter. 6 Niet alle TLESR s gaan gepaard met reflux. Inhibitie van het crus van het diafragma blijkt hiervoor noodzakelijk te zijn. Voorbijgaande relaxatie van de onderste slokdarmsfincter is een neurale reflex, die verloopt via de hersenstam en de N. vagus. Het mechanisme van relaxatie van het crurale diafragma is niet bekend. 7 Het idee dat de absolute waarde van de druk van de onderste slokdarmsfincter de belangrijkste factor is ter beoordeling van de antirefluxfunctie van deze sfincter is geheel verlaten. Het is dus niet zo dat een hoge sfincterdruk garant staat voor preventie van gastro-oesofageale reflux. In tegenstelling tot eerdere theorieën is het verhogen van de onderste-sfincterdruk dus niet het voornaamste mechanisme dat de effectiviteit van een antirefluxoperatie bepaalt. Bovendien werd recentelijk aangetoond dat een groot deel van het antirefluxeffect van een fundoplicatie toe te schrijven is aan een afname van de frequentie van TLESR s, samengaand met een relatieve toename van incomplete TLESR s. 8 Viscerale sensitiviteit. Een minderheid van de patiënten met symptomen van GORZ die verwezen worden voor 24-uurs-pH-meting heeft een goede correlatie tussen reflux en symptomen, maar zonder dat een pathologisch verhoogde reflux wordt gemeten. Steeds meer gegevens wijzen erop dat deze patiënten een oesofagus hebben die overgevoelig is voor zuur. De behandeling van deze groep patiënten bestaat uit zuurremming. Hiatus-hernia. De meerderheid van patiënten met matige tot ernstige GORZ heeft een hiatus-hernia. Deze anatomische afwijking vermindert de klaring van zuur en verhoogt de kans op reflux tijdens het slikken. Zuur maagsap zit als het ware gevangen tussen het diafragma en de onderste slokdarmsfincter. Bij het slikken opent de sfincter immers gedurende 6-8 s, waardoor het zuur dan gemakkelijk kan reflueren. Bovendien is de versterkende werking tussen onderste slokdarmsfincter en crus verloren, doordat beide sfincters uit elkaar getrokken zijn. 7 Gal en (of) zuur? Sinds kort kan de mate van galreflux gekwantificeerd worden door meting van de bilirubineconcentratie in het refluxaat. Deze techniek dient echter nog verder gevalideerd te worden. Bovendien zijn de gegevens over de bijdrage van duodenale reflux tot GORZ tegenstrijdig en niet overtuigend. Verder onderzoek is nog noodzakelijk. diagnostiek De klinische presentatie van patiënten met GORZ kan sterk variëren. Slechts 60% van de patiënten met oesofagitis ervaart het klassieke zuurbranden. 9 Indien Barrett-slijmvlies aanwezig is in de slokdarm, heeft zelfs eenderde van deze patiënten in het geheel geen symptomen ondanks aantoonbare zure reflux, aangezien dit slijmvlies relatief ongevoelig is voor zuur. 10 Regurgitatie, het teruggeven van vooral zuur, maar ook voedsel tot in de keel, is eveneens een veel voorkomend symptoom. Dysfagie, pijn bij voedselpassage (odynofagie), pijn op de borst, opgeblazen gevoel, toegenomen ructus, heesheid, laryngitis, chronische hoest en astma zijn andere, minder karakteristieke symptomen waarmee GORZ zich kan manifesteren. Tijdens een consensusbijeenkomst in 1994 in San Francisco zijn diagnostische en therapeutische richtlijnen opgesteld voor patiënten bij wie GORZ wordt vermoed. 11 Ten aanzien van diagnostiek en therapie dient onderscheid te worden gemaakt tussen patiënten met klassieke en patiënten met atypische symptomen. Klassieke symptomen. Wanneer een patiënt zich presenteert met klassieke refluxsymptomen, behoeft vooralsnog geen nadere diagnostiek te worden verricht en wordt gestart met empirische medicamenteuze behandeling met een H 2 -receptorantagonist, een protonpompremmer of een propulsivum gedurende 6 tot 12 weken. Tevens worden leefadviezen gegeven, zoals eten in kleine porties, afvallen bij overgewicht, verhogen van het hoofdeinde van het bed et cetera. Een dergelijke strategie werkt ook kostenbesparend. De gunstige resultaten van een behandeling met protonpompremmers hebben ertoe geleid dat een aantal auteurs opteert voor een diagnostische behandeling met deze medicatie. Het effect op de klachten wordt daarbij geëvalueerd, ook na beëindiging van de medicatie. Wanneer de klachten niet verminderen tijdens deze behandelingsperiode, wordt endoscopisch onderzoek (oesofagogastroduodenoscopie) verricht. Indien geen oesofagitis wordt gevonden bij endoscopie en de klachten persisteren, is 24-uurs-pHmeting ter objectivering van zure reflux geïndiceerd. Bariumcontrastonderzoek is een sensitieve test om oesofagusstricturen aan te tonen. Nadeel is echter dat niet tegelijkertijd een histologische diagnose kan worden verkregen. Manometrie wordt verricht bij vermoeden van motiliteitsstoornissen bij patiënten met dysfagie of retrosternale pijn zonder organische obstructie. Bij hypocontractiele en hypoperistaltische motiliteitsstoornissen kan toediening van een propulsivum met een zuurremmer (middel dat de zuursecretie remt) worden overwogen. Atypische symptomen. In geval van atypische symptomen vindt aanvullende diagnostiek vaak in een eerder stadium plaats. Bij patiënten met dysfagie is endosco- Ned Tijdschr Geneeskd juni;142(23) 1307

3 pisch onderzoek aangewezen, met name ter uitsluiting van een maligniteit. Bij vermoeden van extra-oesofageale manifestaties van GORZ, zoals laryngitis en astma, kan volgens de laatste richtlijnen, na systematische eliminatie van frequenter voorkomende oorzaken van deze symptomen, gestart worden met een proefbehandeling met zuurremmers. 12 Een 24-uurs-pH-meting blijft daarbij gereserveerd voor evaluatie van falen van de behandeling. 12 Zure reflux is soms de oorzaak van pijn op de borst. Indien geen cardiale aandoening wordt gevonden, moet aan refluxziekte worden gedacht. In het algemeen kan na voldoende cardiale evaluatie ook bij patiënten met niet-cardiale pijn op de borst worden gestart met empirische medicamenteuze therapie. Bij patiënten met pijn op de borst als enige symptoom is echter 24-uurs-pH-meting ter objectivering van de diagnose gerechtvaardigd. Wanneer de klachten tijdens behandeling niet verminderen, dient in ieder geval endoscopisch onderzoek te worden verricht, dat bij negatieve bevindingen wordt gevolgd door een 24-uurs-pHmeting. Sommigen bepleiten dat patiënten met chronische reflux tenminste 1 maal een endoscopie dienen te ondergaan om mogelijk ontstaan Barrett-epitheel aan te tonen. 13 Bij 10-15% van deze patiënten wordt immers de diagnose Barrett-oesofagus gesteld. 11 Jaarlijks krijgt 1 op de 100 à 200 patiënten met deze aandoening een adenocarcinoom van de slokdarm. Het screenen van chronische refluxpatiënten op het vóórkomen van Barrettepitheel staat nog sterk ter discussie. medicamenteuze therapie: stand van zaken Bij medicamenteuze behandeling van GORZ wordt behalve het geven van leefregels ook een van de volgende medicamenten gekozen: (a) antacida; (b) H 2 -receptorantagonisten: cimetidine, ranitidine, famotidine, nizatidine, roxatidine; (c) mucosaprotectiva (sucralfaat); (d) propulsiva (cisapride); en (e) protonpompremmers (omeprazol, lansoprazol, pantoprazol). Ook combinaties van bijvoorbeeld een H 2 -receptorantagonist en een propulsivum worden toegepast. Tot voor kort werd veelal een oplopend schema van medicamenteuze therapie gevolgd, waarbij men uitging van het feit dat het merendeel van de patiënten een milde vorm van GORZ heeft en weinig ingrijpende therapie behoeft Deze benadering zal zeker voor de eerstelijnsgezondheidszorg blijven gelden. In een aflopend schema wordt de patiënt primair behandeld met een protonpompremmer (de meest ingrijpende medicamenteuze therapie). Protonpompremmers kunnen door betere symptoombestrijding en snelle verbetering van de kwaliteit van leven patiënten sneller uit het medisch circuit halen. 14 Deze strategie wordt in de tweedelijnsgezondheidszorg frequent gekozen, aangezien de patiënten die verwezen worden vaak gecompliceerde refluxziekte hebben, die gepaard gaat met ernstige klachten. Een dergelijke aanpak is dan kosteneffectiever. 14 In de tweede lijn blijkt dat 50-75% (gemiddeld circa 60%) van de patiënten klachtenvrij is na een behandelingsperiode van 6-8 weken met een H 2 - receptorantagonist in de gebruikelijke dosering Na 6-8 weken behandeling wordt genezing van de oesofagitis gezien bij 35-75% van de patiënten Soortgelijke getallen worden gevonden bij behandeling met een propulsivum, zoals cisapride. Een duidelijk groter effect kan worden behaald met protonpompremmers: complete genezing van oesofagitis wordt bij 74-96% van de patiënten gevonden, terwijl 67-92% tevens geheel klachtenvrij wordt. 17 Beschreven is dat zelfs 88% van de patiënten die voorheen niet reageerden op H 2 -receptorantagonisten, genas met 12 weken behandeling met een protonpompremmer. 18 medicamenteuze therapie: keerzijde? In een follow-up-onderzoek is aangetoond dat 6 maanden na het staken van omeprazol bij een endoscopisch genezen oesofagitis, meer dan driekwart van de patiënten wederom een erosieve oesofagitis bleek te hebben. 19 Ook een onderhoudsbehandeling met omeprazol (20 mg per dag) geeft niet altijd een definitieve remissie van een erosieve en (of) ulcererende oesofagitis. Na 1 jaar is 80 tot 89% nog in remissie Klinkenberg-Knol et al. vonden in hun onderzoekspopulatie van patiënten met ernstige reflux na 4 jaar slechts 47% van de patiënten in remissie. 22 Met combinatietherapie van een zuurremmer met een propulsivum werden na 1 jaar follow-up ongeveer vergelijkbare resultaten behaald: in een gerandomiseerd onderzoek was na 12 maanden 89% van de patiënten met de combinatie omeprazol (20 mg per dag) en cisapride (10 mg 3 maal per dag) in remissie, hetgeen niet statistisch significant verschilde van de groep met omeprazol alleen. 21 In hetzelfde onderzoek bleek de combinatie van omeprazol en cisapride effectiever dan cisapride alleen, ranitidine alleen (150 mg 3 maal per dag) of ranitidine met cisapride. Men moet bedenken dat tijdens behandeling met zuurremmers regurgitatie van een niet-zuur refluxaat persisteert en een hinderlijk probleem kan blijven vormen. Hoewel zuurremmers wel een stijging van de ph van het refluxaat geven, hetgeen resulteert in genezing van de oesofagitis, blijkt dat het optreden van reflux en het aantal refluxepisoden tijdens de behandeling niet beïnvloed worden. 19 Diverse auteurs hebben hun bezorgdheid uitgesproken over het langetermijneffect van sterke zuurremmers als de protonpompremmers. Potentiële effecten van bacteriële overgroei in de maag en verhoogde serumgastrinespiegels met mogelijk een hypertrofisch effect op enterochromaffiene cellen, zoals beschreven in dierexperimenten, worden daarbij genoemd. Na meer dan 10 jaar klinische ervaring met langetermijngebruik van protonpompremmers is er weinig reden meer voor deze terughoudendheid. Kuipers et al. toonden onlangs aan dat bij patiënten met GORZ die eveneens geïnfecteerd waren met Helicobacter pylori, de kans op het ontstaan van atrofie van het maagslijmvlies bij langdurig gebruik van protonpompremmers was toegenomen, doch deze bevinding is nog controversieel. 23 Atrofie van het maagslijmvlies wordt beschouwd als een premaligne afwijking. Eradicatie van H. pylori is dan ook aan te bevelen bij H. pylori-positieve patiënten die langdurig proton Ned Tijdschr Geneeskd juni;142(23)

4 pompremmers gebruiken. Omdat de effectiviteit van protonpompremmers afneemt na eradicatie van H. pylori, moet de dosis mogelijk worden verhoogd. 24 In het onderzoek van Kuipers et al. werd bij geen van de H. pylori-positieve refluxpatiënten die een fundoplicatie hadden ondergaan slijmvliesatrofie gezien. 23 De toegenomen prevalentie van het adenocarcinoom van de slokdarm is waarschijnlijk niet te wijten aan gebruik van zuurremmende medicatie In een patiëntcontroleonderzoek vonden Chow et al. dat gebruik van een H 2 -receptorantagonist geen onafhankelijke risicofactor was voor het ontstaan van een slokdarmcarcinoom. 25 Mogelijk hangt deze toename samen met onvoldoende refluxcontrole met medicamenten. Cimetidine en ranitidine in gebruikelijke doseringen geven een gemiddelde intragastrische ph van respectievelijk 1,7 en 2,4. 26 Bij omeprazol wordt een ph 4 gevonden, 26 doch bij sommige patiënten is de ph s nachts niet meer dan 1,6. 27 Fluctuaties in de zuurgraad van maagsap onder zuurremmende medicatie kunnen mogelijk bij symptoomvrije patiënten met GORZ toch leiden tot chronische slijmvliesbeschadiging en wellicht tot metaplastische veranderingen. Recentelijk zijn er aanwijzingen gevonden dat juist duodeno-oesofageale reflux van gal en pancreassappen een rol speelt bij het ontstaan van metaplasie en zelfs van neoplastische veranderingen in de oesofagus. 28 Bij refluxpatiënten met Barrett-epitheel wordt voor een hoog percentage een combinatie van zure en duodenale reflux gezien In een dierexperimenteel onderzoek ontstond na toediening van een carcinogeen in de groep ratten die een totale gastrectomie ondergingen en alleen duodenale reflux hadden, vaker een adenocarcinoom van de slokdarm dan in de niet-geopereerde groep. 30 De auteurs concludeerden dat medicamenteuze zuurremming zonder preventie van duodenale reflux maligne ontaarding in de hand zou kunnen werken. Klinische ondersteuning voor deze hypothese ontbreekt echter en de relevantie voor de klinische situatie is twijfelachtig. Dit blijkt eveneens uit een onlangs gepresenteerd klinisch onderzoek van Fein et al. naar de rol van duodenale reflux. 28 Deze groep vond dat reflux van duodenumsappen beschadiging van de slokdarmmucosa voornamelijk mogelijk maakt in aanwezigheid van een ernstige zure reflux. Een gunstig preventief effect van zuurremming zou dan wel te verwachten zijn. Meer klinische gegevens over dit onderwerp zijn nodig om hier duidelijkheid te brengen. indicaties antirefluxchirurgie Van oudsher wordt de indicatie voor operatieve behandeling voornamelijk gesteld bij patiënten met refractaire GORZ. Dit kan het gevolg zijn van onder meer hypersecretie van maagzuur of het gebruik van andere medicamenten die reflux verergeren, zoals theofylline en parasympathicolytica. Door de effectiviteit van de protonpompremmers zou deze groep patiënten veel kleiner geworden zijn. Voor patiënten bij wie bij medicamenteuze therapie ernstige regurgitatieklachten op de voorgrond staan, de zogenaamde volumerefluxers, 31 verdient het chirurgisch alternatief de voorkeur. Een andere groep die tevens in aanmerking komt voor antirefluxchirurgie zijn jonge patiënten die een operatie prefereren boven levenslang medicijngebruik. Bij patiënten bij wie oesofagusstricturen ontstaan, kan chirurgie worden overwogen, zeker als het gaat om patiënten die herhaaldelijk oesofagusdilataties moeten ondergaan ondanks maximale zuurremmende therapie. 31 De operatie dient dan bij voorkeur plaats te vinden in een vroege fase om maximaal profijt te hebben van een gunstig effect van antirefluxchirurgie op het proces van strictuurvorming. Waarschijnlijk geven noch medicijnen noch een antirefluxoperatie een blijvende regressie van Barrett-mucosa. 32 In hoeverre deze vormen van behandeling het risico op maligne ontaarding in een Barrett-segment verlagen, is op dit moment niet bekend. Het vinden van een Barrett-oesofagus is daarom op zich geen reden voor behandeling, maar wel voor regelmatige endoscopische en histologische controle. 33 abstract Gastro-oesophageal reflux disease: pathophysiology, diagnosis and medical therapy The principal mechanism leading to gastro-oesophageal reflux is an increased frequency of transient lower oesophageal sphincter relaxations; other factors are oesophageal hypersensitivity to gastric juice, hiatus hernia, and possibly duodenal reflux. Patients with classical symptoms such as heartburn and regurgitation may be treated pharmaceutically combined with life style counselling. If the symptoms have not improved after 6 to 12 weeks, endoscopical examination is performed and, if necessary, 24-hour ph monitoring, barium radiographing and manometry. In the case of atypical symptoms such as dysphagia, laryngitis, asthma and chest pain, there is more reason to pursue diagnostic testing. In patients with dysphagia endoscopy is indicated to exclude malignancy. Drug treatment can be subdivided into antacids, H 2 receptor antagonists, cytoprotective agents, prokinetics and proton pump inhibitors. In general practice a step-up approach to treatment is preferable, while for specialist treatment a stepdown approach is more (cost-)effective. Drawbacks of medical treatment are considerable frequency of recurrence of oesophagitis, persistence of regurgitation in volume refluxers and controversial data on the possible development of (pre)malignant lesions of oesophagus and stomach. Surgical treatment is a good alternative for patients with persistent severe regurgitation during medical therapy and for young patients who prefer surgery to lifelong medication. Patients with Barrett s oesophagus should undergo regular endoscopic biopsy surveillance. literatuur 1 Ruth M, Mansson I, Sandberg N. The prevalence of symptoms suggestive of esophageal disorders. Scand J Gastroenterol 1991;26: Gooszen HG, Weidema WF, Ringers J, Horbach JMLM, Masclee AAM, Lamers CBHW. Initial experience with laparoscopic fundoplication in the Netherlands and comparison with an established technique (Belsey Mark IV). Scand J Gastroenterol 1993;200 Suppl: Ollyo JB, Monnier P, Fontolliet C, Savary M. The natural history, prevalence and incidence of reflux oesophagitis. Gullet 1993;3 Suppl:1-10. Ned Tijdschr Geneeskd juni;142(23) 1309

5 4 Tytgat GNJ. Long-term therapy for reflux esophagitis. N Engl J Med 1995;333: McDougall NI, Johnston BT, Kee F, Collins JSA, McFarland RJ, Love AHG. Natural history of reflux oesophagitis: a 10 year follow up of its effect on patient symptomatology and quality of life. Gut 1996;38: Mittal RK, Holloway RH, Penagini R, Blackshaw LA, Dent J. Transient lower esophageal sphincter relaxation. Gastroenterology 1995;109: Mittal RK, Balaban DH. The esophagogastric junction. N Engl J Med 1997;336: Ireland AC, Holloway RH, Toouli J, Dent J. Mechanisms underlying the antireflux action of fundoplication. Gut 1993;34: Howard PJ, Heading RC. Epidemiology of gastro-esophageal reflux disease. World J Surg 1992;16: Johnson DA, Winters C, Spurling TJ, Chobanian SJ, Cattau jr EL. Esophageal acid sensitivity in Barrett s esophagus. J Clin Gastroenterol 1987;9: Fennerty MB, Castell D, Fendrick AM, Halpern M, Johnson D, Kahrilas PJ, et al. The diagnosis and treatment of gastroesophageal reflux disease in a managed care environment. Suggested disease management guidelines. Arch Intern Med 1996;156: Ergun GA, Kahrilas PJ. Clinical applications of esophageal manometry and ph monitoring. Am J Gastroenterol 1996;91: Richter JE. Surgery for reflux disease: reflections of a gastroenterologist. N Engl J Med 1992;326: Reynolds JC. Individualized acute treatment strategies for gastroesophageal reflux disease. Scand J Gastroenterol 1995;213 Suppl: Tytgat GNJ, Bianchi Porro G, Feussner H, Pace F, Richter JE, Siewert JR. Long-term strategy for the treatment of gastro-oesophageal reflux disease. Gastroenterol Int 1991;4: DeVault KR, Castell DO. Current diagnosis and treatment of gastroesophageal reflux disease. Mayo Clin Proc 1994;69: Sontag SJ. The medical management of reflux esophagitis. Role of antacids and acid inhibition. Gastroenterol Clin North Am 1990;19: Lundell L, Backman L, Ekström P, Enander LH, Fausa O, Lind T, et al. Omeprazole or high-dose ranitidine in the treatment of patients with reflux oesophagitis not responding to standard doses of H2-receptor antagonists. Aliment Pharmacol Ther 1990;4: Hetzel DJ, Dent J, Reed WD, Narielvala FM, Mackinnon M, McCarthy JH, et al. Healing and relapse of severe peptic esophagitis after treatment with omeprazole. Gastroenterology 1988;95: Dent J, Yeomans ND, Mackinnon M, Reed W, Narielvala FM, Hetzel DJ, et al. Omeprazole v ranitidine for prevention of relapse in reflux oesophagitis. A controlled double blind trial of their efficacy and safety. Gut 1994;35: Vigneri S, Termini R, Leandro G, Badalamenti S, Pantalena M, Savarino V, et al. A comparison of five maintenance therapies for reflux esophagitis. N Engl J Med 1995;333: Klinkenberg-Knol EC, Festen HPM, Jansen JBMJ, Lamers CBHW, Nelis F, Snel P, et al. Long-term treatment with omeprazole for refractory reflux esophagitis: efficacy and safety. Ann Intern Med 1994;121: Kuipers EJ, Lundell L, Klinkenberg-Knol EC, Havu N, Festen HPM, Liedman B, et al. Atrophic gastritis and Helicobacter pylori infection in patients with reflux esophagitis treated with omeprazole or fundoplication. N Engl J Med 1996;334: Labenz J, Tillenburg B, Peitz U, Idström JP, Verdu EF, Stolte M, et al. Helicobacter pylori augments the ph-increasing effect of omeprazole in patients with duodenal ulcer. Gastroenterology 1996;110: Chow WH, Finkle WD, McLauglin JK, Frankl H, Ziel HK, Fraumeni jr JF. The relation of gastroesophageal reflux disease and its treatment to adenocarcinomas of the esophagus and gastric cardia. JAMA 1995;274: Walt RP, Gomes MD, Wood EC, Logan LH, Pounder RE. Effect of daily oral omeprazole on 24 hour intragastric acidity. Br Med J (Clin Res Ed) 1983;287: Hetzel DJ, Shearman DJC. Omeprazole inhibition of nocturnal gastric secretion in patients with duodenal ulcer. Br J Clin Pharmacol 1984;18: Fein M, Ireland AP, Ritter MP, Peters JH, DeMeester TR, Bremner CG. The contribution of duodenogastric reflux to esophageal injury. Gastroenterology 1996;110:A Kauer WKH, Peters JH, DeMeester TR, Ireland AP, Bremner CG, Hagen JA. Mixed reflux of gastric and duodenal juices is more harmful to the esophagus than gastric juice alone. The need for surgical therapy re-emphasized. Ann Surg 1995;222: Ireland AP, Peters JH, Smyrk TC, DeMeester TR, Clark GW, Mirvish SS, et al. Gastric juice protects against the development of esophageal adenocarcinoma in the rat. Ann Surg 1996;224: Alderson D, Welbourn CRB. Laparoscopic surgery for gastrooesophageal reflux disease. Gut 1997;40: Sampliner RE, Garewal HS, Fennerty MB, Aickin M. Lack of impact of therapy on extent of Barrett s esophagus in 67 patients. Dig Dis Sci 1990;35: Kruyt PhM, Sandick JW van, Lanschot JJB van, Offerhaus GJA, Tytgat GNJ, Obertop H. Barrett-oesofagus en Barrett-carcinoom. Ned Tijdschr Geneeskd 1997;141: Aanvaard op 27 augustus 1997 Bladvulling Die deutsche Quacksalberei In Duitschland is de kwakzalverij niet alleen geoorloofd, maar zij wordt door de Wet in ieder opzicht bevoorrecht boven de geneeskunde. De ziekenfondsen mogen hun zieken door Natuurheilkundige laten behandelen. Nu heeft zich de vraag voorgedaan, of zulk een persoon ook attesten mag afgeven voor ziekengeld. De Berlijnsche politie had zulke attesten ongeldig verklaard, en ook een hoogere autoriteit had de meening te kennen gegeven, dat het attest van een arts geloofwaardiger is, omdat een valsch attest van een geëxamineerd geneeskundige strafrechterlijk vervolgd wordt. Het Oberverwaltungsgericht heeft echter beslist, dat de Naturheilkundige, zoo hij zieken mag behandelen, ook verklaringen omtrent de zieken mag afgeven. Als nu de arts èn de kwakzalver beiden door hun behandeling schade veroorzaken voor de gezondheid van den patiënt, dan worden beiden gestraft, maar de arts het zwaarst, omdat die het beter moest weten. In zulk een geval wordt doorgaans het bestaan van den arts vernietigd. En als beiden een valsch attest geven, wordt alleen de arts gestraft. Duitsche ouders zullen wel doen, bij de beroepskeuze van hun zonen hierop te letten en de jongens liever voor kwakzalver te laten studeeren. (Berichten Buitenland. Ned Tijdschr Geneeskd 1898;42II:1084.) Toen bleek dus boorzuur al verdacht Een 65-jarig man, met bronchitis en hersenverweeking, vrij van diabetes en albuminurie had eveneens een carbunkel, die ingesneden en met boorzuurpoeder bestrooid werd. Op den vierden dag verscheen een erythemateus eczeem, den volgenden dag was de eetlust en de slaap verdwenen en den zesden dag werd gal gebraakt. Toen het eczeem zich uitbreidde, werd het boorzuur achterwege gelaten, niettemin herhaalden zich de brakingen gepaard met diarrhoeën en na eenige dagen stierf pat. De wond was inmiddels meer en meer vooruitgegaan. Schr. schrijft dit sterfgeval aan het boorzuur toe. In elk geval blijkt het, dat deze zoo geheel onschadelijk geachte stof onder omstandigheden ongewenschte uitwerkingen kan hebben. (Wetenschappelijke Mededeelingen. Ned Tijdschr Geneeskd 1898;42I:21-2.) 1310 Ned Tijdschr Geneeskd juni;142(23)