Cystische letsels van de pancreas: evaluatie van diagnose en therapeutische aanpak

Transcriptie

1 FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar Cystische letsels van de pancreas: evaluatie van diagnose en therapeutische aanpak Brecht Pauwels Promotor: Prof. Dr. M. De Vos Co-promotor: Dr. E. Cesmeli Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding MASTER IN DE GENEESKUNDE

2 De auteur(s) en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze scriptie. Promotor: Prof. dr. M. De Vos Co-promotor: dr. E. Cesmeli Auteur: Brecht Pauwels Gent, 4 mei 2012

3 Dankwoord In de verwezenlijking van deze masterproef zou ik graag enkele personen willen bedanken. In de eerste plaats zou ik dr. Ercan Cesmeli willen bedanken voor de intensieve begeleiding gedurende 2 jaar. Ik kon steeds bij hem terecht met mijn vele vragen, en kon daarbij steeds rekenen op een snel en vriendelijk antwoord. Ik zou ook graag Prof. dr. Martine De Vos willen bedanken, die samen met dr. Cesmeli mij de kans heeft gegeven om onze resultaten voor te stellen op de Belgian Week of Gastroenterology, wat voor mij een absoluut hoogtepunt was van het academiejaar. Graag zou ik ook Prof. dr. Louke Delrue willen bedanken voor de tijd die zij heeft genomen om een groot aantal beeldvormingen opnieuw te bekijken. Verder wil ik graag de mensen bedanken op het labo met wie ik veel toffe momenten heb beleefd tijdens het verzamelen van mijn data. In het bijzonder zou ik dr. Debby Laukens willen bedanken die mij wegwijs heeft gemaakt in de wereld van de statistiek. Graag zou ik ook mijn ouders, broers en zus willen bedanken voor de onvoorwaardelijke steun en voor het nalezen van mijn werk. Als laatste wil ik graag mijn vriendin Mara bedanken, die mij voortdurend aanmoedigde om goede resultaten te proberen neerzetten en die instond voor de mental support. Hartelijk bedankt!

4 INHOUDSOPGAVE Abstract Inleiding Algemene inleiding Pathologische classificatie van pancreatische cysten Trauma- of inflammatoir gerelateerde cysten Neoplastische cysten Mucineuze cystische neoplasie (MCN ) Sereuze Cystische Neoplasie (SCN) Intraductale Papillaire Mucineuze Neoplasie (IPMN) Cystische degeneratie van soliede pancreatische neoplasieën Congenitale cysten Restcategorie Kliniek van pancreatische cysten Diagnose van pancreatische cysten Patiëntgegevens en kliniek bij diagnose Beeldvorming Algemeen Transabdominale echografie CT MRI/MRCP ERCP Endoscopische echografie (EUS) Niet-radiologische modaliteiten Fine needle aspiration cytologie (FNA-cytologie) Cystevocht analyse Doel van de studie Methode Experimenteel Literatuur Beschrijving van de populatie Algemeen Symptomatologie... 14

5 Benigniteit/maligniteit CT MRI/MRCP Endoscopische ultrasound (EUS), fine needle aspiration (FNA) en cystevochtanalyse (CVA) Discussie Algemene beschrijving van de populatie Endoscopic ultrasound (EUS) Morfologie FNA-cytologie Cystevochtanalyse CEA Amylase Genetische merkers Radiologie Beperkingen van het onderzoek Conclusie Referenties... 32

6 Abstract Achtergrond Het alsmaar toenemende gebruik van cross-sectionele beeldvorming, en de toenemende resolutie ervan, heeft geleid tot een toename in detectie van cystische letsels van de pancreas. Maar zelfs wanneer deze op toevallige basis gevonden worden, kunnen deze toch van premaligne of maligne aard zijn. Een correcte diagnose is daarom een noodzaak. Het doel van deze studie was het in kaart brengen van de populatie met cystische letsels van de pancreas, en de performantie nagaan van verschillende technieken om deze cystische letsels te diagnosticeren. Methode We hebben een retrospectieve analyse gedaan van alle patiënten die tussen januari 2005 en juni 2010 een echoendoscopisch onderzoek (EUS) ondergingen door eenzelfde echo-endoscopist met een Olympus Scoop (GF-IC140P) onder sedatie met midazolam of narcose met propofol. Voor iedere patiënt werden volgende gegevens bepaald (indien aanwezig in het patiëntendossier) : kliniek, de grootte en de provisionele diagnose van het cystisch letsel op beeldvorming (CT, MRI/MRCP of EUS), de provisionele diagnose volgens cytologie na fine needle apsiration (FNA), de provisionele diagnose volgens cystevochtanalyse na FNA en de histopathologische (APD) gouden standaard diagnose indien beschikbaar. Resultaten In totaal ondergingen 176 patiënten (91 mannen, 85 vrouwen) een EUS-onderzoek. Negen patiënten ondergingen een tweede onderzoek, 1 patiënt onderging een derde onderzoek. In totaal werden 186 onderzoeken uitgevoerd. De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 61 jaar. De jongste patiënt was 26 jaar en de oudste patiënt was 86 jaar. De cysten waren gemiddeld 2,6 cm groot. Bij mannen waren de cysten significant groter dan bij vrouwen. (2,93 cm vs. 2,37 cm) In 48 van de 176 patiënten werd achteraf een gouden standaard diagnose bekomen door endoscopische drainage, door klinische evolutie en voornamelijk door een APD na chirurgie. Bij 38 van deze 48 patiënten werd een FNA uitgevoerd, in 13 (34%) gevallen van de 38 was deze niet-contributief. Bij 17 patiënten werden tumormerkers in het cystevocht bepaald. De accuraatheid om niet-benigne cystische letsels te diagnosticeren op basis van de morfologie was 72,9% (sensitiviteit 64,3% en specificiteit 85%), op basis van FNA-cytologie was de accuraatheid 92% (sensitiviteit 94,4% en specificiteit 85,7%), en op basis van merkers in het cystevocht was de accuraatheid 82,4% (sensitiviteit 66,7% en specificiteit 100%). De accuraatheid om pseudocysten te diagnosticeren was op basis van morfologie 86,7%, op basis van FNA-cytologie 84% en op basis van analyse van het cystevocht 84,6%. De accuraatheid om adenocarcinomata te diagnosticeren op basis van morfologie was 85,4% (sensitiviteit 57,1%),en op basis van FNA-cytologie 81,8%. Onvoldoende gegevens waren beschikbaar om een uitspraak te doen Pagina 1

7 over de diagnostische accuraatheid van cystevochtanalyse. De CEA-waarde van het cystevocht lag significant hoger in adenocarcinomata in vergelijking met andere letsels. In totaal werden van 110 patiënten gegevens teruggevonden van andere beeldvorming (CT, MRI, MRCP). Wegens de te beperkte gegevens kon geen uitspraak gedaan worden over accuraatheidscijfers. De grootte van de cyste gemeten bij beeldvorming kwam steeds goed overeen met de grootte gemeten op EUS. De Pearsoncorrelatiecoëfficiënt was respectievelijk 0,860, 0,831 en 0,833. Conclusie De diagnostische accuraatheid om een onderscheid te maken tussen benigne en nietbenigne cystische letsels van de pancreas, op basis van morfologie van het EUS-onderzoek is tè laag om enkel hierop te betrouwen. Enkel pseudocysten kunnen vrij accuraat gediagnosticeerd worden. FNA-cytologie en cystevochtanalyse zijn noodzakelijk. Zij hebben echter af te rekenen met praktische nadelen: voornamelijk een te klein aspiratievolume en een te kleine epitheelopbrengst spelen parten. Naar de toekomst toe wordt er echter veel verwacht van genetische merkers. Andere radiologische modaliteiten kunnen complementair zijn, maar zijn op zichzelf onvoldoende voor een accurate diagnose. Zij kunnen echter wel voldoende zijn voor follow-up. Van een groot aandeel patiënten is geen follow-up gekend. Een standaard follow-up protocol zou hier een uitweg kunnen bieden. Pagina 2

8 1. Inleiding 1.1. Algemene inleiding De alsmaar toenemende resolutie van de huidige beeldvorming heeft geleid tot een toename van toevallige vondsten in verschillende organen zoals bijvoorbeeld de pancreas. (1-5) Pancreatische cysten omvatten een groot spectrum van cystische letsels, gaande van zuiver benigne over premaligne tot maligne cysten. Waar vroeger deze letsels ofwel niet gevonden werden, ofwel geclassificeerd werden als pseudocyste, zijn er heden een groot aantal verschillende letsels beschreven met een verschillende oorzaak, met een zeer uiteenlopende potentiële graad van maligniteit en een verschillende behandeling. In een derde van de gevallen betreft het asymptomatische cystische letsels die vaak gevonden worden tijdens een work-out voor andere klachten. De werkelijke prevalentie is echter niet gekend: MR-studies schatten die op 13%, CT-studies op 2,6%. Het verschil wordt verklaard door de superioriteit van MR in de weergave van zachte weefsels en vochthoudende structuren. (6-9) 1.2. Pathologische classificatie van pancreatische cysten Cysten in de pancreas kunnen worden onderverdeeld in 4 grote groepen: trauma- of inflammatiegerelateerde cysten, neoplastische cysten, congenitale cysten en een aantal cysten die in geen van vorige categorieën thuishoren. Men vermoedt dat de relatieve frequentie van voorkomen respectievelijk 30%, 60%, minder dan 1% en minder dan 5% is. (5) Trauma- of inflammatoir gerelateerde cysten Pseudocysten zijn de meest frequent aangetroffen cystische letsels. Zij zijn het resultaat van inflammatie en necrose ten gevolge van alcoholische, biliaire of traumatische acute pancreatitis bij voornamelijk oudere mannen, en ten gevolge van biliaire aandoeningen en traumata bij jongere personen, even prevalent bij mannen als bij vrouwen. Deze cysten onstaan wanneer peripancreatische vetnecrose wordt geresorbeerd of wanneer pancreatische enzymen worden vrijgelaten in een anatomisch afgesloten holte. Het ontbreken van een epitheliale wand onderscheidt dit type cyste van echte cystische letsels. Verder vindt men nog de paraduodenale wand cysten, die ontstaan door chronische pancreatitis bij 40 tot 50-jarige mannen met een voorgeschiedenis van alcohol en roken. Tenslotte zijn er nog de infectie gerelateerde cysten die zeer zeldzaam zijn en voorkomen bij tuberculose. (5) Neoplastische cysten Neoplastische cysten, goed voor 60 procent van het totaal aantal cystische letsels van de pancreas, kunnen worden onderverdeeld naargelang het celtype waarmee ze worden afgelijnd. Meer dan de helft Pagina 3

9 van de cystische letsels in de pancreas wordt afgelijnd door ductaal epitheel. Endocriene, acinaire, endotheliale, mesenchymale of niet definieerbare aflijning is relatief zeldzaam. (5, 10) Cysten met een epitheel van ductale oorsprong kunnen verder worden onderveeld: 60% procent bestaat uit mucineuze cellen, 40% procent bestaat uit sereuze cellen Mucineuze cystische neoplasie (MCN ) MCN s worden bijna enkel bij vrouwen teruggevonden (> 95 % ) met een gemiddelde leeftijd van diagnose van 53 jaar. 95% van de neoplasieën bevindt zich in het corpus of de staart van de pancreas. (3, 5, 10, 11) MCN s worden opgebouwd uit individuele cysten, waarbij typisch iedere cyste meer dan 2 cm meet. De gemiddelde totale grootte van het letsel is tussen 8 en 10 cm. Dit letsel is goed afgelijnd door een dik pseudokapsel met een gladde buitenzijde, maar soms kunnen focale calcificaties aanwezig zijn aan de periferie, die pathognomonisch zijn. In het weefsel rondom het letsel ontbreekt, net zoals bij een sereuze cystische neoplasie (SCN), een inflammatoire reactie. Deze inflammatie wordt wel teruggevonden wanneer maligne degeneratie of invasie plaatsvindt, want in tegenstelling tot SCN s, hebben MCN s het potentieel om te degenereren. De kans hierop neemt toe met de grootte en complexiteit van het letsel. (5, 10) De kans dat een letsel reeds maligne ontaard is op moment van diagnose neemt toe met de grootte van het letsel, geassocieerde massa s, murale nodulen, asymmetrisch verdikte wand, perifere calcificatie en leeftijd. (5, 10) Er bestaat een WHO-classificatie waarbij MCN s worden ingedeeld volgens graad van proliferatie: cystadenoom, borderline en cystadenocarcinoma (in situ of invasief). Deze verschillende graden kunnen echter tegelijk worden teruggevonden in een letsel. Daarom zijn verschillende histologische preparaten noodzakelijk voor een accurate evaluatie. Het is belangrijk een onderscheid te maken tussen een in situ en een invasief carcinoma omdat na resectie geen postoperatieve controle nodig is bij een in situ carcinoom. De kans op herval of metastasen is echter zeer groot indien het een invasief carcinoom betreft. (5, 10) Om de diagnose van een MCN te stellen is de aanwezigheid van ovarieel stroma noodzakelijk. Dit verklaart ook waarom MCN s bijna uitsluitend bij vrouwen voorkomen. Met aanwezigheid van ovarieel stroma kan men ook een MCN onderscheiden van een intraductale papillaire mucineuze neoplasie (IPMN). Een MCN kan zich namelijk voordoen als een IPMN en omgekeerd. Het onderscheid is echter belangrijk voor zowel behandeling als follow-up. (10) De kennis van de genetische basis van MCN s is nog vrij beperkt. Verschillende studies beschrijven K-ras2 mutatie en p53 overexpressie. Hoe hoger de expressie van de betrokken genen, hoe hoger de graad van dysplasie. (12) Pagina 4

10 Sereuze Cystische Neoplasie (SCN) SCN s zijn de meest prevalente cystische neoplasieën van de pancreas. Zij worden in 75% van de gevallen teruggevonden bij vrouwen met een gemiddelde leeftijd van diagnose van 61 jaar. Bij mannen is de gemiddelde leeftijd van diagnose echter 68 jaar. Wat betreft voorkeurslocatie is er enige tegenspraak in de literatuur. Volgens sommigen is er een voorkeur voor het lichaam en de staart van de pancreas, volgens anderen is er een voorkeur voor de pancreaskop. Andere artikels suggereren een gelijke verdeling over de pancreas. (3, 5, 11, 13) SCN s werden vroeger microcystische adenomen genoemd wegens de cluster van smalle cysten (<2 cm diameter) waaruit ze bestaan. Dit doet denken aan de structuur van een honinggraat. Iedere cyste is gevuld met een mucineloze waterige vloeistof. De grootte van het letsel kan variëren van enkele centimeters tot 25 centimeter, met een gemiddelde grootte van 5 cm. (3, 5, 13) De dunwandige, glycogeenrijke sereuze cellen zijn gerangschikt rond een centraal stervormig litteken, dat eventueel calcificaties kan bevatten. In tegenstelling tot MCN s en IPMN s, ontbreken bij SCN s karakteristieken van atypie of dysplasie. Maligne ontaarding is dan ook zeer zeldzaam waardoor men deze letsels als benigne mag beschouwen. (13) Een meer zeldzame vorm van sereus cystadenoom is het oligocystisch of macrocystisch adenoom. Dit letsel bestaat uit een histologisch identiek voorkomen als de microcystische vorm, maar bestaat uit minder cellen met een grotere diameter (>2 cm). (13) Het is soms moeilijk om deze te onderscheiden van een MCN of een pseudocyste. Verschillende weefselpuncties kunnen dan noodzakelijk zijn. (5) Er bestaat een verband tussen patiënten met het Von Hippel Lindau-syndroom (VHL) en pancreatische letsels. Bij 50% tot 80% van deze patiënten worden er cysten aangetroffen die moeilijk te onderscheiden zijn van sereuze cysten. Deze VHL-cysten zijn echter meer diffuus verspreid over de volledige pancreas en niet zo goed afgelijnd als een SCN. (5) Bij 40% van de patiënten met een SCN, maar zonder VHL-syndroom wordt er ook een alteratie in het VHL-gen op chromosoom 3p25 gevonden Intraductale Papillaire Mucineuze Neoplasie (IPMN) IPMN s werden vroeger als een zeldzaamheid beschouwd, maar recente vooruitgang in beeldvorming heeft tot een toename van detectie geleid. Zij worden iets meer teruggevonden bij mannen, met een gemiddelde leeftijd van diagnose van 68 jaar. (5, 14) Een IPMN ontstaat door een intraductale proliferatie van neoplastische mucineuze cellen waardoor micro- en macropapillen worden gevormd. Dit leidt tot een cystische dilatatie van de pancreatische ductus. De gedilateerde ductus zal in sommige gevallen globules van mucus bevatten waardoor detecteerbare massa s ontstaan. (14) Pagina 5

11 Er bestaan drie verschillende types van IPMN s, afhankelijk van de ductus waarmee ze verbinding maken. Het eerste type is de main-duct IPMN, omdat bij dit type de centrale hoofdductus van de pancreas betrokken is. De dilatatie van deze hoofdductus kan zowel segmentair als gegeneraliseerd zijn. Bij deze laatste is dit vaak het gevolg van zowel de mucusprop als het intraductale tumorweefsel die als een mechanische stop werken op de hoofdductus. Bij 30% van de patiënten met dit type letsel kan men bij endoscopie mucus uit de papil van Vater zien komen. (14) Het omringende pancreasparenchym wordt gekenmerkt door littekenvorming en atrofie door de chronische obstructie van de hoofdductus van de pancreas. (5) Het tweede type IPMN is de branch-duct IPMN. Er is een cystische dilatatie van een zijtak van de hoofdductus van de pancreas, vaak ter hoogte van het hoofd of de processus uncinatus. De patiënten zijn ook vaak jonger. Bij 30% van de patiënten zijn de letsels multifocaal. Na resectie van een letsel ziet men bij 25% van de patiënten ook histologische veranderingen in de hoofdductus. Het omringend pancreasparenchym heeft een normaal uitzicht. De branch-duct IPMN kent een trager verloop dan de main-duct IPMN. (14) Een derde en laatste type is de mixed type IPMN, waarbij zowel de hoofdductus als de zijtakken een cystische dilatatie kennen. Door de vele variatiemogelijkheden moet men steeds opnieuw de probabiliteit van onderliggende maligniteit nagaan en moet men de noodzaak tot resectie en de uitgebreidheid van die resectie evalueren. Net zoals bij MCN s bestaat ook bij IPMN een histologische WHO-classificatie, gaande van benigne (adenoma zonder dysplasie) over borderline (adenoma met milde tot matige dysplasie) tot carcinoma (in situ of invasief). Ook hier kunnen verschillende stadia in eenzelfde pancreas voorkomen. (14) Het epitheel van een IPMN kan van een verschillende histomorfologisch type zijn: maag-, darm-, pancreaticobiliair-, oncocystisch- en null-type. Ieder type heeft een andere prognose. Er is nog veel onderzoek nodig naar de genetische en epigenetische factoren die leiden tot een invasief carcinoma. K- ras puntmutaties worden teruggevonden in 50 tot 80 procent van de letsels. Ook hier zal de graad van dysplasie toenemen met de graad van expressie. (12) Andere minder frequente mutaties leiden tot wijzigingen in de werking van het p16- en p53-eiwit, en upregulatie van mesotheline, claudine, telomerase, matrix metalloproteinase-7, VEGF en proliferating-cell nuclear antigen. (14) Cystische degeneratie van soliede pancreatische neoplasieën Cystische degeneratie van soliede pancreatische tumoren kan ontstaan op verschillende manieren. Enerzijds ontstaat door een centrale necrose een cyste die op beeldvorming verkeerd kan geïnterpreteerd worden als een pseudocyste. Anderzijds kan door tumorale invasie obstructie van de pancreatische ductus ontstaan die zal leiden tot cystische dilatatie van die ductus of tot ontstaan van Pagina 6

12 retention cysten. De aanwezigheid van een tumor kan eveneens leiden tot episoden van pancreatitis met pseudocystenvorming als gevolg. Er bestaat ook een variant van de ductale adenocarcinomata die het uitzicht heeft van een MCN of IPMN. In 1 tot 8 procent van de ductale adenocarcinomata worden cystische opklaringen gezien. Andere tumoren die zich kunnen presenteren met cystische necrose of hemorragische degeneratie zijn o.a. adenosquameus cel carcinoma, niet-gedifferentieerd carcinoma en ovariële en renale metastasen. (5, 15) Congenitale cysten Congenitale cysten van de pancreas komen weinig frequent voor (<1%). Hiertoe behoren de duplicatie cysten, duodenale diverticula en cysten bij polycystische nierziekte en mucoviscidose. (5) Restcategorie Enkele types van cysten kunnen in geen enkel van voorgaande categorieën ingedeeld worden. Dit zijn de lymfoepitheliale cysten, de squamoiede cysten, het cystisch hamartoma, de endometriose cysten en de secundaire tumoren. (5) 1.3. Kliniek van pancreatische cysten Cystische letsels van de pancreas kunnen zowel symptomatisch als asymptomatisch zijn. Bij een studie uitgevoerd bij 212 patiënten waren 78 patiënten (36,7 %) asymptomatisch. (1) Andere literatuur schat de asymptomatische cysten op 40% tot 75%. (11) Asymptomatische cysten komen even frequent voor bij mannen als bij vrouwen, maar zijn minder groot en de patiënten zijn gemiddeld tien jaar ouder dan bij symptomatische cysten. De symptomen van symptomatische cysten zijn de volgende, respectievelijk van meest frequent naar minst frequent: abdominale pijn, gewichtsverlies, tekenen van pancreatitis, rugpijn, icterus en postprandiale volheid. (1) Een SCN is in de helft van de gevallen asymptomatisch. Symptomen zullen worden gezien in grotere SCN s (>4 cm diameter) en worden voornamelijk veroorzaakt door het massa-effect eerder dan door systemische effecten. (13) MCN s zullen vaker symptomen vertonen dan SCN s ten gevolge van hun grotere afmetingen. Meest frequent is dit abdominale pijn. (8, 10) Men moet op zijn hoede zijn voor gewichtsverlies en rugpijn, die beiden een teken van onderliggende maligniteit kunnen zijn. Branchduct IPMN s komen vaak asymptomatisch voor, zeker wanneer de diameter van het letsel <3cm is. Maligne IPMN s vertonen dezelfde symptomen als een adenocarcinoma van de pancreas (o.a. pijnloze icterus, gewichtsverlies en de novo diabetes). (13) 1.4. Diagnose van pancreatische cysten De eerste stap is een onderscheid maken tussen benigne letsels, zoals pseudocysten en SCN s, en premaligne/maligne letsels zoals MCN s en IPMN s. De diagnose wordt gesteld door gebruik te Pagina 7

13 maken van een combinatie van patiëntgegevens (leeftijd, geslacht) en kliniek, radiologische en echoendoscopische beeldvorming, en analyse van cytologie en cystevocht na fine needle aspiration (FNA). (8, 11) Geen van deze diagnostische onderzoeken is echter uniform effectief om een diagnose te stellen. (16) Patiëntgegevens en kliniek bij diagnose Leeftijd en geslacht zijn, zoals eerder beschreven, zeer belangrijke diagnostische gegevens. Pseudocysten komen iets meer voor bij mannen van oudere leeftijd, maar kennen een gelijke verdeling bij een jongere populatie. MCN s komen zo goed als alleen voor bij vrouwen, meestal van middelbare leeftijd (gemiddeld 53 jaar). SCN s komen in driekwart van de gevallen bij vrouwen voor van gemiddeld 61 jaar. IPMN s komen meer voor bij mannen van gemiddeld 68 jaar. (5, 11, 13) Geassocieerde aandoeningen zoals von Hippel-Lindau syndroom, mucoviscidose en polycystische nierziekte moeten in beschouwing genomen worden bij diffuse cystische letsels van de pancreas. (17) Een episode van pancreatitis in de voorgeschiedenis of op moment van diagnose kan zowel een pseudocyste als een IPMN suggereren. De pancreatitis bij een pseudocyste kan verschillende oorzaken hebben, bij een IPMN is de pancreatitis het gevolg van obstructie van de pancreatico-biliaire ductus door een mucusplug of door de toenemende grootte van het letsel. (8, 17) Beeldvorming Algemeen Er worden voornamelijk 4 types van beeldvorming gebruikt om cystische letsels van de pancreas te visualiseren: transabdominale echografie, CT en MRI/MRCP, en endoscopische echografie (EUS). (11) Met behulp van de beeldvorming kunnen locatie, grootte en morfologische karakteristieken van de cyste bepaald worden. Een eerste stap is de differentiatie tussen pseudocysten en andere cystische (neoplastische) letsels. Uniloculaire, dunwandige cysten zonder septa of soliede componenten zijn karakteristiek voor pseudocysten. Een tweede stap is de differentiatie tussen benigne en premaligne/maligne letsels. Verdikte of verkalkte wand, septa, verkalkte papillaire uitstulpingen, een cystegrootte meer dan 2 cm, pancreatische ductusdilatatie en de aanwezigheid van murale nodulen zijn karakteristieken die maligniteit moeten laten vermoeden. (3, 11, 18) Transabdominale echografie Transabdominale echografie heeft als voordeel dat het goedkoop en snel is, maar als nadeel dat het operator-dependent is en het moeilijk is de volledige pancreas te visualiseren. Bovendien kunnen maaggassen de visualisatie van een cystisch proces bemoeilijken. (11) Pagina 8

14 CT CT met en zonder joodcontrast is de volgende stap van beeldvorming wanneer een cystisch letsel wordt gezien op transabdominale echografie. CT-scanning heeft een uitstekende spatiale resolutie, waardoor het de gouden standaard is voor de diagnose van pseudocysten. (19) Een nadeel is de morfologische overlap die gezien wordt tussen verschillende types van cysten. (8) MRI/MRCP MRI en MRCP hebben een uitstekende contrast resolutie, waardoor zij nuttig zijn in weergave van septae, intracystische nodulen en vochtgevulde structuren zoals microcysten of de hoofdductus van de pancreas. Zij zijn dus nuttig in de diagnose van SCN, MCN en IPMT. (19) MRI is nuttig in differentiatie tussen neoplastische en niet-neoplastische cysten door de hyperintense karakteristieken die gevonden worden bij neoplastische cysten. (8) Debris in de cysteholte is zeer specifiek voor pseudocysten ERCP ERCP is terecht geen vaak gebruikt onderzoek in de diagnose van cystische neoplasieën. Het blijft echter wel het meest sensitieve onderzoek om verbinding tussen cyste en pancreatische ductus na te gaan. Mucusproppen kunnen echter de ductus obstrueren waardoor het onmogelijk is om met de contraststof de ductus en de cyste die er eventueel mee in verbinding staat te visualiseren. (11) Endoscopische echografie (EUS) Met EUS is men in staat meer gedetailleerde morfologische karakteristieken van de cystische letsels weer te geven. (2) Het hoeft dan ook niet te verwonderen dat EUS hogere sensitiviteits- en accuraatheidspercentages behaalt dan transabdominale echografie of CT-scanning in de diagnose van verschillende cysten. (3) EUS is zeer sensitief in detectie van murale nodulen en vrij accuraat in differentiatie tussen benigne en niet benigne letsels. EUS maakt het mogelijk om met behulp van FNA de cyste aan te prikken en cystevocht op te zuigen. Het risico op seeding vermindert hierdoor in vergelijking met percutaan aanprikken. Nadelen zijn de grote variabiliteit tussen verschillende waarnemers, het invasief karakter en de beperkte beschikbaarheid. (8) Niet-radiologische modaliteiten Fine needle aspiration cytologie (FNA-cytologie) Recente studies suggereren dat EUS alleen onvoldoende is om maligniteit te voorspellen. (18) FNAcytologie via EUS heeft een diagnostisch voordeel in vergelijking met andere FNA-methodes zoals CT of transabdominale echografie. (20) De anatoom patholoog kan bepalen over welk type epitheel het gaat door de cellulaire morfologie en schikking, en de nucleaire kenmerken na te gaan. (20) Mucineuze letsels bestaan uit mucine-producerend epitheel, columnair tot cuboidaal epitheel in Pagina 9

15 MCN s en papillair gerangschikt in IPMN s. Sereuze letsels bestaan uit clusters of sheets van cuboidaal epitheel. (21) Problemen die vaak optreden zijn de hoge frequentie van niet-contributieve stalen door afwezigheid van cellen of te laag aspiraatvolume, en de moeilijke differentiatie tussen het pathologische mucineus epitheel van het cystisch letsel en het gastro-intestinale mucineus epitheel ten gevolge van de transgastrische of transduodenale benadering. (20) Een mucicarmine kleuring kan dit onderscheid echter wel maken. (21) Een rapid on-site evaluation leidt, door onmiddellijke bepaling van kwaliteit van het staal, tot betere diagnostiek. (20) Cystevocht analyse Het cystevocht geaspireerd tijdens de FNA stelt ons in staat om, indien voldoende aspiraat beschikbaar is, concentraties van tumormerkers zoals CEA, CA 19-9, CA 15-3, CA 72-4 en van enzymen zoals amylase en lipase te bepalen. Men kan eveneens een DNA-analyse uitvoeren om K-ras-mutaties of allelische veranderingen na te gaan. De viscositeit van het aspiraat kan eveneens behulpzaam zijn in diagnose. Een gestegen viscositeit wijst in de richting van premaligne of maligne letsels. De aanwezigheid van extracellulair mucine wijst in de richting van een mucineus letsel. (18) 1.5. Doel van de studie Het doel van deze studie was het nagaan van de performantie van de verschillende diagnostische technieken, met bijzondere aandacht voor EUS, om cystische pancreasletsels te diagnosticeren. Maar eveneens wilden we de samenstelling van de populatie met cystische letsels kennen, evenals de karakteristieken van die letsels. Belgische gegevens hieromtrent zijn eerder schaars, dus dit zou een eerste stap kunnen zijn naar een Belgische database met cystische letsels van de pancreas. Over de behandeling wordt weinig of niet gesproken, dit valt dan ook buiten het domein van deze studie. Pagina 10

16 2. Methode 2.1. Experimenteel We hebben een retrospectieve analyse gedaan van alle patiënten die een EUS ondergingen waarop een cystisch letsel van de pancreas te zien was, in het UZ Gent, tussen Januari 2005 en Juni De onderzoeken werden uitgevoerd door dezelfde echo-endoscopist met een Olympus scoop (GF-IC140P) onder sedatie met midazolam of narcose met propofol. Voor iedere patiënt werden volgende gegevens bepaald (indien aanwezig in het patiëntendossier) : kliniek, de grootte en de provisionele diagnose van het cystisch letsel op beeldvorming (CT, MRI/MRCP of EUS), de provisionele diagnose volgens cytologie na FNA en de provisionele diagnose volgens cystevochtanalyse na FNA. De provisionele diagnoses werden eveneens ingedeeld volgens benigne (pseudocyste, SCN) en niet-benigne letsels (MCN, IPMT, cysteuze degeneratie van een vaste tumor, neuro-endocriene tumor, cystadenocarcinoma). Dit alles werd vergeleken met een definitieve gouden standaard histopathologische diagnose, indien die reeds gesteld was op moment van gegevensverzameling. Deze definitieve diagnose werd verkregen door een APD na chirurgie of endoscopische drainage, of door klinische evolutie in enkele gevallen. Op basis van de vergelijking tussen de histopathologische diagnose en de verschillende hierboven vermelde provisionele diagnoses waren we in staat om sensitiviteits-, specificiteits- en accuraatheidcijfers te berekenen. De CT- en MRI/MRCP-dataverzameling was op moment van schrijven nog niet voltooid, waardoor nog geen resultaten beschikbaar waren om de performantie van de beeldvorming in ons centrum te vergelijken met de performantie in andere centra, en met de performantie van het volledige EUSonderzoek (FNA-cytologie en cystevochtanalyse). Voor iedere patiënt werd het geslacht nagegaan, en de leeftijd op moment van het EUS-onderzoek. Er werd nagegaan of de cyste al dan niet met symptomen zoals pijn, icterus of vermagering gepaard ging, en of er een verband kon worden aangetoond. Tijdens het EUS-onderzoek werden de grootte en de locatie van de cyste nagegaan, net zoals de aan-of afwezigheid van ductusdilatatie (zowel choledochus als Wirsung) en of er al dan niet verbinding tussen de cyste en de ductus bestond. Uit de laboverslagen werden de lever- en pancreasparameters op moment van onderzoek bepaald. Om een provisionele diagnose te stellen op basis van cystevochtanalyse werd voor CEA de in de literatuur meest geciteerde cut-off waarde van 192 ng/ml genomen om een onderscheid te maken tussen benigne en niet-benigne letsels. Een waarde boven de 192 ng/ml werd beschouwd als indicatief voor een niet-benigne letsel. Een cystevocht amylase waarde groter dan 5000 U/L met een lage CEA waarde werd beschouwd als diagnostisch voor een pseudocyste. Pagina 11

17 Alle gegevens werden verwerkt in het statistisch programma SPSS 19. De sensitiviteit, specificiteit en accuraatheid werden berekend aan de hand van 2x2-tabellen. Chi-kwadraat testen werden gebruikt om significante verschillen van verschillende parameters (bijvoorbeeld grootte en locatie van het letsel) aan te tonen tussen verschillende populaties, bijvoorbeeld mannen vs. vrouwen, toevallig vastgestelde vs. symptomatische cysten. Daarvoor werden de gegevens gedichotomiseerd. Mann-Whitney-U testen werden gebruikt om continue variabelen (bijvoorbeeld tumormerkerwaarden) met elkaar te vergelijken Literatuur Een zoekopdracht in de MEDLINE database via Pubmed werd uitgevoerd, gebruik makend van een combinatie van volgende zoektermen: cystic neoplasm pancreas, incidental pancreatic cyst, EUS, prevalence, CT, MRI, classification, mucinous, cyst fluid analysis, amylase, CEA. De artikels die daarbij verschenen werden nagegaan op relevantie, en indien relevant werden de gerelateerde artikels en referenties nagegaan. Eveneens werd gebruik gemaakt van literatuur aangereikt door mijn copromotor. Pagina 12

18 3. Resultaten 3.1. Beschrijving van de populatie Algemeen In totaal ondergingen 176 patiënten (91 mannen, 85 vrouwen) een EUS-onderzoek. Acht patiënten ondergingen een tweede onderzoek, 1 patiënt onderging een een derde onderzoek. In totaal werden 186 onderzoeken uitgevoerd. De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 61 jaar. Vrouwen waren gemiddeld 2 jaar ouder, maar dit werd niet als significant gevonden. De jongste patiënt was 26 jaar en de oudste patiënt was 86 jaar. Bij 62 patiënten werden gegevens teruggevonden van follow-up, gemiddeld 442 dagen na het EUS-onderzoek. Tabel 1: Karakteristieken van de 176 patiënten die een EUS ondergingen Karakteristieken Alle patiënten Mannen Vrouwen Aantal patiënten Gemiddelde leeftijd van diagnose, j Range, j Symptomatische cysten,% 72,6 79,7 65,2 Gemiddelde cystegrootte, cm 2,65 2,93 2,37 Cyste locatie,% Caput 46,8 51,9 41,6 Corpus 43,4 38,5 48,5 Staart 9,8 9,6 9,9 Aantal patiënten met definitieve APD Sereuze Cystische Neoplasie IPMN Mucineuze Cystische Neoplasie Pseudocyste Adenocarcinoom Neuro Endocriene Tumor Soliede Pseudo papillaire Neoplasie Geen Cyste Aantal patiënten met follow up, indien geen definitieve APD beschikbaar Gemiddelde duur, dagen Aantal patiënten zonder follow up Sereuze Cystische Neoplasie IPMN Pagina 13

19 Mucineuze Cystische Neoplasie Pseudocyste Cystadenocarcinoom Neuro Endocriene Tumor In 48 van de 176 patiënten werd achteraf een gouden standaard diagnose bekomen door endoscopische drainage, door klinische evolutie en voornamelijk door een APD na chirurgie. De benigne letsels bestonden uit: 3 sereuze cystische neoplasieën, 17 pseudocysten en 2 letsels die toch niet cystisch bleken te zijn. De niet-benigne letsels bestonden uit: 1 mucineuze cystische neoplasie, 7 IPMN s, 14 cystadenocarcinomata, 3 neuro endocriene tumoren (NET) en 1 soliede pseudo papillaire neoplasie (SPPN). Deze 48 patiënten werden gebruikt om de sensitiviteit, specificiteit en accuraatheid van CT, MRI/MRCP en EUS te bepalen. Bij 66 patiënten werden geen gegevens van follow-up gevonden. Hun provisionele diagnose op basis van EUS wordt eveneens weergegeven in tabel 1. Deze patiënten worden ofwel opgevolgd in andere centra, ofwel zijn zij overleden, ofwel is er helemaal geen follow-up Symptomatologie Symptomen kwamen randsignificant meer voor bij mannelijke patiënten dan bij vrouwelijke patiënten. In 79,7% (55/69 patiënten) presenteerden mannelijke patiënten zich met symptomen waar slechts in 65,2% (43/66 patiënten) van de vrouwelijke patiënten symptomen aanwezig waren op moment van diagnose. (p = 0.058) In 72,6% (98/135) van de gevallen waren symptomen aanwezig op moment van onderzoek. Bij 41 patiënten ontbreken gegevens van symptomatologie. Figuur 1: Symptomatische cysten en pseudocysten bij mannelijke en vrouwelijke patiënten Pagina 14

20 Percentage Pseudocyst No pseudocyst Incidental Symptomatic Figuur 2: Pseudocysten en symptomatologie Pseudocysten werden significant (p<0,001) vaker gediagnosticeerd bij mannen dan bij vrouwen, respectievelijk 54,9% (50/91) en 22,4% (19/85). Deze pseudocysten gingen ook significant (p<0,001) vaker gepaard met symptomen in vergelijking met andere types van cysten. (figuur 1) 91.1% van de pseudocysten ging gepaard met symptomen, slechts 59.5% van alle andere types van cysten ging gepaard met symptomen. (figuur 2) De cysten waren gemiddeld 2,6 cm groot met een maximum van 12 cm. Er bestond een significant verschil (MW U test: p<0,05) tussen mannen en vrouwen: de gemiddelde cystegrootte bij mannen was 2,93 cm, bij vrouwen was dit maar 2,37 cm. De cysten werden vooral teruggevonden in het caput en het corpus van de pancreas, respectievelijk 46,8% en 43,4%. Slechts in 9,8% van de gevallen bevond de cyste zich in de staart. Cystegrootte blijkt een belangrijke rol te spelen in het al dan niet aanwezig zijn van symptomen (figuur 3). Cysten kleiner dan 1 cm blijken in 57.1% van de gevallen toevallige vondsten te zijn. Cysten groter dan 1 cm zijn slechts in 21.9% toevallige vondsten (p<0.001). Pagina 15

21 Percentage Cysten groter dan 3 cm zijn in 85.7% van de gevallen symptomatisch. Er werd geen verband gevonden tussen de locatie van de cysten en het al of niet aanwezig zijn van symptomen. De locatie blijkt echter wel een beperkte invloed te hebben op de aanwezigheid van icterus: icterus wordt meer gezien bij cysten in het caput van de pancreas Incidental Not incidental Cyst size < 1cm Cyst size > 1cm Figuur 3: Invloed van grootte op symptomatologie Benigniteit/maligniteit Er werd ook een significant (p<0.001) verschil gevonden in leeftijd tussen benigne en niet benigne cysten (figuur 4): benigne cysten werden meer teruggevonden bij jongere patiënten met een gemiddelde leeftijd van 49,1 jaar, een minimumleeftijd van 28 jaar en een maximumleeftijd van 71 jaar. Niet benigne cysten werden meer teruggevonden bij oudere patiënten met een gemiddelde leeftijd van 62,7 jaar, met een minimumleeftijd van 26 jaar en een maximumleeftijd van 85 jaar. Een patiënt onder de 60 jaar heeft 4,5 maal meer kans op een benigne letsel op basis van EUS-gegevens dan een patiënt boven de 60 jaar. Pagina 16

22 Figuur 4: Benigniteit en leeftijd CT MRI/MRCP Achtenzeventig patiënten ondergingen een CT onderzoek. Zevenendertig patiënten ondergingen een MR onderzoek, 32 patiënten ondergingen een MRCP onderzoek. In totaal ondergingen honderd-entien patiënten 1 van de 3 onderzoeken. Wegens het ontbreken van specifieke diagnoses in een groot aandeel van de radiologieverslagen was het niet mogelijk een uitspraak te doen over de sensitiviteit, specificiteit en accuraatheid. De grootte van de cyste gemeten op 1 van de 3 onderzoeken kwam echter zeer goed overeen met de grootte gemeten op EUS. (figuur 5) De Pearsoncorrelatiecoëfficiënt voor CT, MR en MRCP was respectievelijk: 0,860, 0,831 en 0,833. Pagina 17

23 Figuur 5: Grootte van afmeting op EUS en CT 3.2. Endoscopische ultrasound (EUS), fine needle aspiration (FNA) en cystevochtanalyse (CVA) In 117 (63%) van de 186 onderzoeken werd besloten om een FNA uit te voeren. In 106 (90%) gevallen was de FNA succesvol of kon met andere woorden vocht uit de cyste geaspireerd worden. Maar slechts in 48 (41%) gevallen was de FNA cytologie bijdragend tot een provisionele diagnose. In 45 (42,5%) gevallen was er voldoende cystevocht geaspireerd om een analyse op uit te voeren. In de andere gevallen was er onvoldoende cystevocht of werd er geen aanvraag tot analyse ingestuurd. Van de 48 patiënten met een histopathologische diagnose werd bij 38 patiënten een FNA uitgevoerd tijdens het onderzoek. Slechts in 25 (66%) gevallen was de cytologie verkregen met FNA contributief. Een cystevochtanalyse werd uitgevoerd bij 17 patiënten. Pagina 18

24 De CEA-waarden in het cystevocht waren gemiddeld hoger in cystadenocarcinomata in vergelijking met de andere cystische letsels. (p = 0,024) Er kon echter geen uitspraak gedaan worden over het CEA-waardeverschil tussen cystadenocarcinomata en andere niet-benigne letsels. De waarde was gemiddeld wel hoger, maar statistiek bevestigde dit niet. Tabel 4: Analyse van de verschillende technieken Techniek Sensitiviteit Specificiteit Accuraatheid Niet benigne letsels EUS 64, ,9 Cytologie 94,4 85,7 92 Cystevochtanalyse 66, ,4 Pseudocysten EUS 93,8 82,7 86,7 Cytologie 75 85,7 84 Cystevochtanalyse ,9 94,1 Cystadenocarcinomata EUS 57, ,4 Cytologie 64,3 94,7 81,8 Cystevochtanalyse De sensitiviteit van EUS morfologie alleen is laag wanneer men een onderscheid wil maken tussen benigne en niet benigne letsels, en tussen adenocarcinomata en niet-adenocarcinomata, respectievelijk 64,3% en 57,1%. Deze is echter groot in de diagnose van een pseudocyst. (93,8%) De specificiteit is in alle drie de gevallen echter wel groot, respectievelijk 85%, 97% en 82,7%. De accuraatheid die daaruit volgt is gemiddeld, respectievelijk 72,9%, 85,4% en 86,7%. De sensitiviteit, specificiteit en accuraatheid van de EUS-FNA cytologie uitgevoerd bij 38 patienten is respectievelijk 94,4%, 85,7% en 92% in de differentiatie tussen benigne en niet benigne letsels. In de diagnose van adenocarcinoma is deze respectievelijk 64,3%, 94,7% en 81,8%. In de diagnose van pseudocysten is deze respectievelijk 75%, 85,7%, 84%. De sensitiviteit, specificiteit en accuraatheid van de EUS-FNA cystevochtanalyse uitgevoerd bij 17 patiënten is respectievelijk 66,7%, 100%, en 82,4% in de differentiatie tussen benigne en niet benigne letsels. In de diagnose van een pseudocyste is deze respectievelijk 100%, 90,9% en 94,1%. Er waren niet voldoende gegevens beschikbaar om sensitiviteit, specificiteit en accuraatheid te berekenen voor de diagnose van cystadenocarcinomata. Pagina 19

25 4. Discussie 4.1. Algemene beschrijving van de populatie De prevalentie van cystische letsels van de pancreas in de algemene bevolking wordt geschat op 25% volgens een Japanse autopsiereeks. Deze letsels komen meer voor op oudere leeftijd en meer in de Aziatische populatie. Slechts een zeer klein deel van al deze cysten zal uiteindelijk klinisch tot uiting komen. Een nog kleiner deel zal toevallig teruggevonden worden tijdens de uitwerking van een ander probleem. (11) In onze studie werden cysten in 28,4% van de gevallen als toevallige vondst beschouwd. Toevallige vondsten zijn cystische letsels die niet gepaard gaan met symptomen die te wijten kunnen zijn aan die letsels, en meestal worden deze opgemerkt tijdens een CT, MR of transabdominale echo bij uitwerking of follow-up van een ander probleem. Gelijkaardige resultaten werden teruggevonden in een studie met 317 patiënten van Pausawasdi et al en in een studie met 212 patiënten van Fernandez-del Castillo et al. Respectievelijk in 31% en 36,7% van de gevallen werden cysten toevallig gevonden. (1, 9) Men vermoedt dat tussen de 40% en 70% van deze toevallige vondsten premaligne of maligne zijn, data hierover zijn echter nog beperkt. In een studie van Lahat et al met 475 patiënten die allen een pancreatectomie ondergingen was 13,5% van de cysten een toevallige vondst. Slechts 34,3% van die toevallig gevonden cysten bleek uiteindelijk maligne te zijn, in vergelijking met 67,6% van de cysten die wel symptomen gaven. Deze data, samen met vroegere data suggereren dat de kans op maligniteit groter is bij symptomatische cysten. (22) Tot op heden bestaan er nog geen richtlijnen wat betreft follow-up en behandeling van deze cysten. Vroeger werd door sommige auteurs aanbevolen om iedere patiënt te opereren. Nu zal men echter selectiever te werk gaan, rekening houdend met zowel de risico s als de voordelen. Verschillende factoren zoals levensverwachting, morbiditeit, chirurgisch risico en maligne potentieel van de cyste zullen een invloed hebben. (9, 23) Symptomen waren in onze reeks frequenter aanwezig bij mannelijke patiënten dan bij vrouwelijke patiënten. Vermoedelijk wordt dit veroorzaakt door o.a. de hogere prevalentie van pseudocysten in de mannelijke bevolking. (50/91 versus 19/85) Deze pseudocysten gaan significant frequenter gepaard met symptomen. Ook de grootte van de cyste zou een rol kunnen spelen: cysten bij vrouwelijke patiënten zijn gemiddeld kleiner dan bij mannelijke patiënten, respectievelijk 2,37 cm versus 2,93 cm. (p=0,076) Van 62 patiënten zonder definitieve histopathologische diagnose in onze populatie, zijn gegevens van follow-up beschikbaar. Wat vooral dient vermeld te worden is het ontbreken van follow-upgegevens van 66 patiënten. Vooral de ontbrekende follow-up van de 20 IPMN s en 5 MCN s moeten zorgen Pagina 20

26 baren. Uit een chirurgische reeks van Lahat et al blijkt dat in 40,6% van de symptomatische IPMN s en 21% van de symptomatische MCN s maligniteit kon worden teruggevonden. (22) Enkele follow-up studies zijn beschikbaar. Handrich et al volgden minstens 5 jaar 22 patiënten op, en slechts bij 9 daarvan werd een toename van grootte gezien, echter zonder symptomen of overlijden. Walsh et al bevestigen deze cijfers. In hun reeks van 98 patiënten ondergingen na minstens een jaar follow-up slechts 4 patiënten een operatie na abdominale klachten of cystetoename. (19) 4.2. Endoscopic ultrasound (EUS) Morfologie De voorlopige diagnose op basis van EUS, cytologie of FNA werd steeds vergeleken met de gouden standaard chirurgische APD indien beschikbaar. Dit impliceert echter dat er verification bias bestaat van type letsels en patiënten. Niet alle patiënten komen in aanmerking voor een operatie, en de patiënten die wel in aanmerking komen voor een operatie zijn vaak jongere patiënten en de letsels bij deze patiënten zullen eerder grotere letsels zijn met al dan niet verontrustende karakteristieken op beeldvorming. (24) Bij 48 patiënten kon een definitieve histopathologische diagnose worden gesteld. Op basis van EUS alleen was de diagnose accuraat in 73% van de gevallen wanneer we benigne cysten willen onderscheiden van pre-maligne of maligne cysten. Deze is groter dan de 54% in een gelijkaardige studie met 46 patiënten van Abdulrahman et al. Vermoedelijk wordt dit verschil verklaard enerzijds door de hoge prevalentie van pseudocysten in onze populatie gecombineerd met de hoge accuraatheid om deze pseudocysten te diagnosticeren, en anderzijds de lage prevalentie van sereuze cystadenomata in onze populatie, die moeilijker te diagnosticeren zijn. (24, 25) De Cooperative Pancreatic Cyst Study (CPCS), een studie met 341 patiënten, berekende een accuraatheid van 51% in de differentiatie tussen mucineuze en niet-mucineuze cysten. Een onderverdeling in mucineuze en niet-mucineuze cysten is nuttig wegens de aanwezigheid of de ontwikkeling van maligniteit die mogelijk is in mucineuze letsels. Uit hun resultaten blijkt dat tot 60% van die letsels uiteindelijk maligniteit ontwikkelt. (16) De lage accuraatheid in vergelijking met onze studie is vermoedelijk te wijten aan de beperkte criteria die zij hanteren om (pre)maligniteit te definiëren: enkel de aanwezigheid van een geassocieerde vaste massa werd beschouwd als een teken van maligniteit. Sedlack et al breidden de morfologische criteria om maligniteit vast te stellen uit met aanwezigheid van septa, intramurale groei en cystische dilatatie van de hoofdductus in combinatie met een verdikte wand. De sensitiviteit van ieder criterium op zich is laag, maar wanneer gecombineerd, stijgen de sensitiviteit en accuraatheid. (26) Een studie met 52 patiënten van Koito et al bevestigt dit. Op basis van gelijkaardige criteria werd een accuraatheid tot 92% bereikt. (26) Pagina 21

27 De sensitiviteit om pseudocysten te diagnosticeren op basis van morfologie alleen is zeer hoog. Men kan dus EUS gebruiken om met grote zekerheid pseudocysten uit te sluiten, iets wat bevestigd wordt door 2 studies. (25) Ook de sensitiviteit voor IPMT zou zeer hoog liggen. Onze studie bevestigt dit niet, waarschijnlijk te wijten zijn aan de beperkte aantallen. Opvallend is de lage sensitiviteit maar hoge specificiteit voor de cystadenocarcinomata, respectievelijk 57,1% en 97%. Men kan concluderen dat EUS alleen niet in staat is om accuraat het verschil te maken tussen benigne en premaligne of maligne cysten. Enkel om pseudocysten uit te sluiten is EUS morfologie betrouwbaar indien geen FNA mogelijk is FNA-cytologie FNA cytologie heeft zijn waarde reeds bewezen door toename van de accuraatheid in diagnose van vaste niet-cystische pancreatische letsels. De vraag is echter of dit ook mogelijk is voor cystische letsels. Het grootste probleem is dat vaak onvoldoende cellen voor analyse worden teruggevonden in het aspiraat. (16) In 34% van de gevallen kon de cytologie in onze studie dan ook niet bijdragen tot een provisionele diagnose. De FNA-cytologie leidt tot een toename van sensitiviteit, maar hierbij dient men er enerzijds rekening mee te houden dat in 34% geen diagnose kon verkregen worden, en anderzijds er sprake is van de reeds besproken verification bias. Met andere woorden: de werkelijke sensitiviteit ligt lager. Maar FNA-cytologie leidt vooral tot een toename van de specificiteit. In onze studie is deze dan ook groot. Deze specificiteitscijfers worden bevestigd door de CPCS: 83% in differentiatie tussen mucineuze en niet-mucineuze cysten. Bij Frossard et al was de sensitiviteit en specificiteit respectievelijk 97% en 100%. Deze cijfers zijn volgens hen te danken aan 3 elementen: de analyse door een specifiek toestel (de ThinPrep 2000 processor ), een speciale mucine kleuring, en onderzoek uitgevoerd door steeds dezelfde patholoog. (25) Een rapid on site evaluation leidt eveneens tot een toename van de accuraatheid. Er wordt zelfs gesuggereerd dat interpretatie door de endo-echoscopist ter plekke in afwezigheid van een patholoog tot betere resultaten leidt dan wanneer er veel tijd tussen afname en onderzoek is. Een meta-analyse van 11 studies en 376 patiënten bij wie cytologie stalen vergeleken werden door Thosani et al resulteerde in een globale sensitiviteit van 63% en een globale specificiteit van 88% om mucineuze letsels te diagnosticeren. De specificiteit is in alle studies vrij homogeen, de sensitiviteit is echter zeer heterogeen gaande van 17% tot 100%. De reden van deze heterogeniteit is moeilijk te achterhalen, maar factoren die een rol kunnen spelen zijn onder andere de reeds hierboven vermelde factoren zoals het type processor, het type kleuring, en de kenmerken van de patholoog, maar eveneens: de grootte en locatie van de cyste, het volume van het aspiraat, het tijdsinterval tussen afname van het staal en het pathologisch onderzoek, en de ervaring van de patholoog. (20) Pagina 22