Update Transparantiefiches

Transcriptie

1 Update Transparantiefiches Juni 2013 Inhoudsopgave Aanpak van stabiele angor... 2 Secundaire preventie van cerebrovasculaire accidenten... 3 Aanpak van jicht... 4 Aanpak van maagklachten... 6 Aanpak van neuropathische pijn en zona... 8 Behandeling van obesitas Geneesmiddelen bij osteoporose Hulpmiddelen bij rookstop Over migraine verschenen geen gegevens die een update vereisen. 1

2 Aanpak van stabiele angor Zoekdatum tot 1 april 2013 Nieuwe gegevens over de medicamenteuze aanpak Er zijn weinig gegevens over de vergelijking tussen dihydropiridines onderling bij angor. In drie kleine studies van korte duur werd geen verschil gevonden tussen amlodipine en felodipine wat betreft symptoomcontrole en ongewenste effecten; er zijn geen gegevens over mortaliteit 1. Nieuwe gegevens over de invasieve behandeling In de FAME-2-studie werd bij patiënten met stabiel coronair lijden, de aanwezigheid van hemodynamisch significante stenose geïdentificeerd door meting van de fractional flow reserve tijdens coronaire angiografie; het merendeel van deze patiënten vertoonde stabiele angor. Patiënten met een hemodynamisch significante stenose (73% van de onderzoeksgroep), werden gerandomiseerd naar PTCA met stent + optimale medicamenteuze behandeling ( invasieve behandeling ) of naar optimale medicamenteuze behandeling alleen. De primaire uitkomst was een samengesteld eindpunt van mortaliteit, myocardinfarct en dringende revascularisatie. De studie werd na 7 maanden voortijdig gestopt omdat werd vastgesteld dat in de invasief behandelde groep de dit primair eindpunt significant minder optrad (4,3 vs. 12,7%). Deze significantie is volledig te verklaren door de lagere nood aan dringende revascularisatie in de invasief behandelde groep (1,6 vs. 11,1%); de cardiale en totale mortaliteit en het aantal myocardinfarcten verschilden niet significant. Het gebrek aan blindering en het voortijdige stopzetten zijn belangrijke methodologische beperkingen van deze studie. Deze studie voegt niets toe aan de beschikbare kennis: in geval van stabiele angor kan PTCA de symptoomcontrole verbeteren, maar het leidt niet tot een lager risico van myocardinfarct of overlijden 2. Referenties 1. UK Medicines Information. How do amlodipine and felodipine compare for the treatment of stable angina? Medicines Q&As October 15, De Bruyne B, Pijls NH, Kalesan B, et al. for the FAME 2 Trial Investigators. Fractional flow reserve-guided PCI versus medical therapy in stable coronary disease. N Engl J Med 2012;367: (doi: /NEJMoa ) 2

3 Secundaire preventie van cerebrovasculaire accidenten Zoekdatum tot 1 april 2013 Nieuwe gegevens over de medicamenteuze aanpak Bij patiënten met een lacunair herseninfarct leidt het associëren van clopidogrel aan aspirine niet tot een extra vermindering van het risico op een nieuw CVA a. Deze associatie verhoogt wel significant het risico op bloedingen en sterfte. Lacunaire herseninfarcten vormen een kwart van alle ischemische CVA s en worden veroorzaakt door afsluiting van kleine bloedvaten. a. RCT waarin patiënten met een symptomatisch lacunair infarct (bevestigd op MRI) gerandomiseerd werden naar een behandeling met clopidogrel 75 mg per dag of placebo 1. Beide groepen kregen 325 mg acetylsalicylzuur per dag. Na een gemiddelde follow-up van 3,4 jaar was het risico op een nieuw CVA in de combinatiegroep niet verminderd (HR 0,92; 95%BI van 0,72 tot 1,16). Het risico op een ernstige bloeding was met de associatie bijna dubbel zo groot (hazard ratio 1,97; 95%BI van 1,41 tot 2,71). Volgens een meta-analyse heeft een hogere consumptie van omega-3-vetzuren via voedingssupplementen bij patiënten met cardiovasculaire aandoeningen geen beschermend effect op het optreden van cerebrovasculaire incidenten a. a. Een meta-analyse van 26 prospectieve cohort studies en 12 RCT s onderzocht het effect van visconsumptie en van omega-3-vetzuren op de incidentie van CVA 2. De observationele studies onderzochten visconsumptie in primaire preventie; de gerandomiseerde studies betroffen voedingssupplementen van omega-3-vetzuren, meestal in secundaire preventie (patiënten met cardiovasculaire aandoeningen). Het gepoolde relatieve risico voor secundaire preventie met supplementen bedroeg 1,17 (95%BI 0,99 tot 1,38), dus geen significante winst. De studies in primaire preventie toonden een gepoold relatief risico van 0,98 (95%BI 0,89 tot 1,08). De VITATOPS-studie toonde aan dat een combinatiepreparaat met vitamine B en foliumzuur in secundaire preventie na CVA niet werkzamer is dan placebo 3. Een subgroepanalyse van deze trial onderzocht of er een interactie bestaat tussen dit combinatiepreparaat en antiaggregerende medicatie a,4. Uit de resultaten blijkt dat dit combinatiepreparaat bij patiënten die geen anti-aggregantia kregen, het risico op de primaire uitkomstmaat (CVA, myocardinfarct of vasculair overlijden) wel verlaagt. Bij patiënten die wel anti-aggrantia nemen, is er geen risicoreductie aangetoond. Dergelijke subgroepanalyses geven echter geen bewijs, ze zijn hypothesevormend. a. Niet geprespecifieerde subgroepanalyse van de VITATOPS-studie die patiënten met recent CVA of TIA randomiseerde naar een behandeling met een vitamine B-preparaat (2mg foliumzuur, 25mg vitamine B 6 en 500µg vitamine B 12 ) of placebo 4. De follow-up bedroeg gemiddeld 3,4 jaar. Bij patiënten die geen antiaggregerende medicatie kregen, kon er vergeleken met placebo voor het combinatiepreparaat een statistisch significante risicoreductie op de primaire uitkomstmaat (CVA, myocardinfarct of vasculair overlijden) aangetoond worden; HR 0,76 (95%BI 0,60 tot 0,96). Bij patiënten die wel anti-aggregerende medicatie kregen was er met het combinatiepreparaat geen verschil (HR 0,94, 95%BI 0,83 tot 1,07). Referenties 1. Manchak M, Holloway R. Adding clopidogrel to aspirin did not reduce recurrent stroke and increased bleeding in lacunar stroke. ACP Journal Club, December Comment on: 3

4 SPS3 Investigators, Benavente OR, Hart RG, et al. Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with recent lacunar stroke. N Engl J Med. 2012;367: Chowdhury R, Stevens S, Gorman D, et al. Association between fish consumption, long chain omega 3 fatty acids, and risk of cerebrovascular disease: systematic review and metaanalysis. BMJ 2012 Oct 30;345:e VITATOPS Trial Study Group. B vitamins in patients with recent transient ischaemic attack or stroke in the VITAmins TO Prevent Stroke (VITATOPS) trial: a randomized, double-blind, parallel, placebo-controlled trial. Lancet Neurol 2010;9: Hankey GJ, Eikelboom JW, Yi Q, et al. Antiplatelet therapy and the effects of B vitamins in patients with previous stroke or transient ischaemic attack: a post-hoc subanalysis of VITATOPS, a randomized, placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2012; 11: Aanpak van jicht Zoekdatum tot 1 april 2013 Nieuwe gegevens over medicamenteuze behandeling Het Franse agentschap voor geneesmiddelenbewaking heeft, wegens aanhoudende meldingen van ernstige overgevoeligheidsreacties met allopurinol, een retrospectieve analyse uitgevoerd van de gegevens verzameld tussen 2008 en Dergelijke reacties bleken vooral in de eerste twee maanden van behandeling op te treden. De incidentie bedroeg 1 per nieuwe patiënten. In 60% van de gevallen was de ernstige reactie te vermijden door de volgende voorzorgsmaatregelen in acht te nemen: - geen behandeling instellen bij patiënten met asymptomatische hyperuricemie; - de dosis steeds geleidelijk opbouwen, ongeacht de nierfunctie; - de patiënt informeren over de mogelijkheid van ernstige huidreacties en de noodzaak om de behandeling onmiddellijk stop te zetten indien huiderupties of andere tekenen van overgevoeligheid optreden 1. Een meta-analyse van de Cochrane Collaboration vond een groter risico op jichtaanvallen bij een onderhoudsbehandeling met febuxostat in een dagelijkse dosis van 240 mg in vergelijking met allopurinol, maar niet in een dagelijkse dosis van 40 tot 120 mg. Significant meer patiënten stopten de behandeling met febuxostat dan met allopurinol a. Een methodologische tekortkoming in deze vergelijkende studies was het niet toestaan dat de dosis allopurinol getitreerd werd overeenkomstig de gangbare richtlijnen 3. In België komt febuxostat in aanmerking voor terugbetaling bij ernstige intolerantie of contraindicatie voor allopurinol. Vergelijkend onderzoek bij dit type patiënten is niet voorhanden b. Sinds de commercialisering van febuxostat zijn ernstige overgevoeligheidsreacties, zoals stevensjohnsonsyndroom en anafylactische shock, gerapporteerd. De incidentie wordt geschat tussen 1 op en 1 op Bij de meeste patiënten trad de reactie op in de eerste maand na het starten van de behandeling. Een aantal van deze patiënten had reeds een verminderde nierfunctie en/of een voorgeschiedenis van overgevoeligheidsreacties op allopurinol. Het is aan te bevelen om bij de opstart van febuxostat de dosis voorzichtig op te bouwen en de patiënt 4

5 goed op te volgen. Wanneer symptomen die wijzen op overgevoeligheidsreacties optreden, moet febuxostat onmiddellijk worden gestopt en mag het niet meer heropgestart worden 5-7. a. Volgens de meta-analyse van Cochrane gaf febuxostat in een dosis van 40 tot 120 mg niet méér jichtaanvallen in vergelijking met allopurinol (studieduur 8 tot 52 weken), maar wel in een dosis van 240 mg (1 studie, RR=2,3; 95% BI 1,7 tot 3,0). De behandeling werd vaker stopgezet bij febuxostat dan bij allopurinol (80 mg: 3 studies, RR=1,3 (95% BI 1,1 tot 1,5); 120 mg: 2 studies, RR=1,4 (95% BI 1,1 tot 1,7)). In de enige open label follow-up studie op lange termijn (3 jaar) werd geen verschil gevonden in ongewenste effecten tussen febuxostat 80 of 120 mg en allopurinol 2. b. Er zijn geen gecontroleerde studies beschikbaar met febuxostat bij patiënten met een overgevoeligheid voor allopurinol. De auteurs van Arznei-Telegramm vonden één retrospectieve studie bij 13 patiënten (8 mannen en 5 vrouwen, leeftijd 52 tot 85 jaar) die febuxostat kregen na een ernstige overgevoeligheidsreactie op allopurinol. Alle patiënten hadden een verstoorde nierfunctie bij de aanvang. De startdosis febuxostat bedroeg 40 mg (bij 1 patiënt 20 mg) en werd bij 6 patiënten niet verhoogd. Bij 12 patiënten kon de behandeling zonder problemen voortgezet worden (duur 1,5 tot 15 maanden). Eén patiënt ontwikkelde een cutane vasculitis in het begin van de behandeling 4. Het Europese Geneesmiddelenbureau (EMA) heeft enkele nieuwe producten goedgekeurd voor de behandeling van jicht. Canakinumab is geïndiceerd voor de symptomatische behandeling van volwassenen met regelmatige jichtaanvallen (tenminste 3 aanvallen in de voorbije 12 maanden) en onvoldoende respons op of contra-indicaties voor NSAID s, colchicine en corticosteroïden 8. Pegloticase (intraveneus) is geïndiceerd voor de behandeling van ernstige vormen van chronisch jicht met tophi, wanneer andere preventieve behandelingen met uricosurica of uricostatica onvoldoende resultaat geven of gecontra-indiceerd zijn. Ernstige overgevoeligheidsreacties, cardiale ongewenste effecten, en opstoten van jicht zijn vermeld met pegloticase 9. Referenties 1. ANSM. Allopurinol et risque de survenue de toxidermies graves. Information destinée aux prescripteurs et aux pharmaciens. Lettre aux professionels de santé, Février Tayar JH, Lopez-Olivo MA, Suarez-Almazor ME. Febuxostat for treating chronic gout. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 11. Art. No.: CD DOI: / CD pub2 3. Schmerling RH. Management of gout. JAMA 2012;308: Chohan S. Safety and efficacy of febuxostat treatment in subjects with gout and severe allopurinol adverse reactions. J Rheumatol 2011;38: Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie. Ernstige overgevoeligheidsreacties met febuxostat. Folia Farmacotherapeutica 2012;39: Anonymous. Risk of serious hypersensitivity reactions with febuxostat. Drug Ther Bull 2012;50: Anonymous. Schwere Uberempfindlichkeitsreaktionen unter febuxostat (Adenuric). Arzneitelegramm 2012;43:40 5

6 8. European Medicines Agency. EMA/CHMP/8612/ january European Medicines Agency. EMA/CHMP/672303/ october Aanpak van maagklachten Zoekdatum tot 1 april 2013 Nieuwe gegevens over eradicatietherapie Een open label RCT uitgevoerd in Taiwan stelt een significant hogere eradicatiegraad vast na 14 dagen sequentiële eradicatietherapie (eerst lansoprazol 30 mg + amoxicilline 1g, dan lansoprazol 30 mg + clarithromycine 500mg + metronidazol 500 mg) dan na 14 dagen triple therapie (90,7 vs. 82,3%, p=0.003) maar niet na 10 dagen sequentiële therapie (87% vs. 82,3% met triple therapie, niet statistisch significant) 1. In een overzichtsartikel over de werkzaamheid en ongewenste effecten van quadruple therapie wordt geconcludeerd dat deze minstens even werkzaam is als triple therapie, maar dat er nog te weinig informatie is over de ongewenste effecten van bismut om ze als standaardtherapie te verkiezen 2. In een observationele studie bij patiënten wiens triple therapie gefaald had, werd het meest geschikte quadruple regime gekozen op basis van een bepaling van de gevoeligheid van H. pylori wat resulteerde in een hoge eradicatiegraad (>90%). Vanwege de hogere kostprijs en beperkte beschikbaarheid van gevoeligheidstesten en van quadruple therapie, is de generaliseerbaarheid van de bevindingen beperkt 3. Een analyse van Europese gegevens toonde grote regionale verschillen op het vlak van resistentie van H. pylori. De bevindingen wijzen op het belang van regionale surveillance van antibioticaresistentie voor een optimale therapiekeuze 4. Nieuwe gegevens over ongewenste effecten Studies die het effect van langdurig gebruik van PPI s op de maagmucosa onderzochten, vonden geen veranderingen in de mucosa die op een verhoogd risico van kanker kunnen wijzen ondanks een verhoogde serumspiegel van gastrine. De studies hadden echter onvoldoende statistische power om een kleine toename van het risico te detecteren 5. Een Amerikaanse richtlijn 6 vindt drie meta-analyses over de interactie tussen PPI en clopidogrel. Het verhoogde cardiovasculair risico dat vastgesteld wordt na meta-analyse van de retrospectieve studies, wordt niet bevestigd in de meta-analyse van de gerandomiseerde studies. Een observationele studie in de UK includeerde patiënten die clopidogrel en aspirine namen. Bij clopidogrelgebruikers die intermitterend PPI gebruikten, kon men geen klinisch relevante interactie aantonen tussen PPI s en clopidogrel: de incidentie van infarct was niet groter tijdens het PPI gebruik 7. 6

7 Twee meta-analyses van observationele studies vinden een hoger risico van fracturen bij gebruik van PPI s, maar er was aanzienlijke heterogeniteit tussen de oorspronkelijke studies a. Gezien het om observationeel onderzoek gaat, kan het niet uitgesloten worden dat het vastgestelde verband toe te schrijven is aan andere factoren dan het gebruik van PPI s. Een literatuuroverzicht van de NHS vindt evidentie voor een interactie tussen PPI s en bisfosfonaten 11. In een Amerikaanse richtlijn worden naast de reeds besproken meta-analyse van Eom et al. in de vorige update van de Transparantiefiche, nog twee andere meta-analyses besproken over het risico van community acquired pneumonia (CAP) bij gebruik van PPI. Beide stelden een verhoogd risico van CPA vast bij kortdurend, maar niet bij langdurig PPI-gebruik 6. a. Een meta-analyse die besproken wordt in Evidence Based Medicine, includeerde 11 studies (case-control of cohort, overwegend bij ouderen). Er werd een verhoogd risico van fracturen gevonden bij gebruik van PPI s (fracturen in het algemeen: 6 studies OR=1,16, 95% BI 1,02 tot 1,32 - heupfracturen: 10 studies, RR=1,30, 95% BI 1,19 tot 1,43; wervelfracturen: 3 studies, RR=1,56, 95% BI 1,31 tot 1,85). Het verhoogd risico werd zowel bij kortdurend gebruik als bij gebruik gedurende minstens een jaar vastgesteld. Met H 2 -antihistaminica is het risico niet statistisch significant verhoogd (fracturen in het algemeen: 4 studies, RR=0,99, 95% BI 0,85 tot 1,15; heupfracturen: 8 studies, RR=1,12, 95% BI 0,97 tot 1,30) 8,9. Een Amerikaanse richtlijn vermeldt nog een tweede meta-analyse, die 10 studies includeerde. Het risico op fracturen was hoger voor PPI gebruikers dan voor voormalige of niet-gebruikers (heupfracturen: 9 studies, OR=1,25, 95% BI 1,14 tot 1,37; wervelfracturen: 4 studies, OR=1,50, 95% BI 1,32 tot 1,72), behalve wat betreft de voorarm-en polsfracturen (3 studies, OR= 1,09, 95% BI 0,95 tot 1,24). Het verhoogd risico werd zowel bij een lage dosis als bij een hoge dosis vastgesteld. De odds ratio was statistisch significant bij kortdurend gebruik (6 studies, OR=1,24, 95% BI 1,19 tot 1,28) maar niet bij langdurig gebruik (7 studies: OR=1,30, 95% BI 0,98 tot 1,70) 6,10. Referenties 1. Bjorkman DJ. Sensitivity-based sequential therapy for Helicobacter pylori. J Watch Gastroenterology December 14, Comment on: Liou JM. Sequental versus triple therapy for the first-line treatment of Helicobacter pylori: a multicenter, open-label, randomised trial. Lancet 2012 Nov 15; doi: /S (12) Rédaction Prescrire. Bismuth + métronidazole + tétracycline. Pourquoi s aventurer avec du bismuth? Rev Prescrire 2013;33: Bjorkman DJ. Quadruple salvage therapy for helicobacter pylori infection. J Watch Gastroenterology. November 16, Comment on: Tay CY et al. Helicobacter pylori eradication in Western Australia using novel quadruple therapy combinations. Aliment Pharmacol Ther 2012;36: Bjorkman DJ. How susceptible is Helicobacter pylori to antibiotics in Europe? JWatch Gastroenterology December 14, Comment on: Megraud F et al. Helicobacter pylori resistance to antibiotics in Europe and its relationship to antibiotic consumption. Gut 2013;62:34 5. Bjorkman DJ. No evidence of cancer risk from long-term PPI therapy. Journal Watch Gastroenterology October 19, Comment on: Fiocca R et al. Gastric exocrine and endocrine cell morphology under prolonged acid inhibition therapy: results of a 5-year follow-up in the LOTUS-trial. Aliment Pharmacol Ther 2012;36: Brunner G et al. Long-term, open-label trial: Safety and efficacy of continuous maintenance treatment with pantoprazole for up to 15 years in severe acid-peptic disease. Aliment Pharmacol Ther 2012;36:

8 6. Katz PE, Gerson LB, Vela MF. Guidelines for the diagnosis and management of gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol 2013;108:308-28;doi: /ajg ; published online 19 February Douglas IJ, Evans SJ, D Hignorani AD, et al. Clopidogrel and interaction with proton pump inhibitors: comparison between cohort and within person study designs. BMJ 2012;345:e4388 doi: /bmj.e Vestergaard P. Systematic review of observational studies finds increased risk of fracture among older adult staking a proton pump inhibitor. Evid Based Med 2012;17: Comment on: Yu, et al. Proton pump inhibitors and risk of fractures: a meta-analysis of 11 international studies. Am J Med 2011;124: Yu EW, Bauer SR, Bain PA, et al. Proton pump inhibitors and risk of fractures: a metaanalysis of 11 international studies. Am J Med 2011;124:519-26d(oi: /j.amjmed ) 10. Ngamruengphong S, Leontiadis GI, Radhi S, et al. Proton pump inhibitors and risk of fracture: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Am J Gastroenterol 2011;106: NHS Medicines Q&As. Is there an interaction between bisphosphonates and proton pump inhibitors? UK Medicines Information pharmacists, 17 th August Aanpak van neuropathische pijn en zona Zoekdatum tot 1 april 2013 Nieuwe gegevens over de behandeling van neuropathische pijn: algemeen Een literatuuroverzicht van Drug and Therapeutics Bulletin 1,2 over de plaats van antidepressiva, anti-epileptica en andere geneesmiddelen in de aanpak van neuropathische pijn in het algemeen bevestigt nogmaals het gebrek aan directe vergelijkende studies van voldoende kwaliteit en duur. De evidentie dat tricyclische antidepressiva werkzaam zijn bij neuropathische pijn komt uit een beperkt aantal kleine, oudere en kortdurende studies van beperkte kwaliteit. Amitriptyline wordt het vaakst naar voren geschoven als een goede keuze voor de behandeling van neuropathische pijn. Een Cochrane review bespreekt studies met amitriptyline voor de behandeling van neuropathische pijn (en fibromyalgie) 3. Acht van de 21 geïncludeerde studies wijzen in bepaalde pijncondities (echter niet bij kanker of hiv-gerelateerde neuropathie) op een gunstig effect van amitriptyline. Een meta-analyse kon niet uitgevoerd worden gezien het beperkte aantal studies en de zwakke methodologie ervan. Geen enkele studie voldeed aan de huidige standaarden, waarbij minstens 50% pijnreductie als primaire uitkomstmaat genomen wordt (strengere standaard t.o.v. de vroeger geldende standaard van minstens 30% pijnreductie). Significant meer patiënten ondervonden ongewenste effecten met amitriptyline dan met placebo a. 8

9 a. In de meta-analyse werden 21 studies geïncludeerd, waarvan vier bij diabetische neuropathie en vijf bij postherpetische neuralgie. Als de resultaten van alle placebogecontroleerde studies met amitriptyline voor pijnlijke diabetische neuropathie, postherpetische neuralgie, post-stroke pijn én fibromyalgie gecombineerd worden, ziet men een statistisch significant gunstig effect van amitriptyline t.o.v. placebo voor de uitkomst minstens 30% pijnvermindering (n= 687; RR: 2,3 met 95% BI: 1,8 tot 3,1; NNT 4,6 met 95% BI 3,6 tot 6,6). Gezien de methodologische beperkingen van de geïncludeerde studies, waarschuwen de auteurs voor een potentiële overschatting van het effect. Vier studies (n= 478) onderzochten de werkzaamheid van amitriptyline bij pijnlijke diabetische neuropathie. In alle studies werd amitriptyline vergeleken met een andere actieve behandeling (lokaal capsaïcine, lamotrigine, pregabaline, desipramine, fluoxetine) en geen van de studies vond een significant verschil tussen amitriptyline en de andere actieve behandelingen. Twee studies hadden ook een placebo-arm: in één ervan was er geen verschil tussen amitriptyline en placebo, een andere toonde wel een statistisch significant voordeel voor amitriptyline t.o.v. placebo. Vijf studies (n= 227) onderzochten de werkzaamheid van amitriptyline bij postherpetische neuralgie. Twee daarvan vergeleken amitriptyline met placebo en met een actieve comparator (lormetazepam, flufenazine). Het verschil in werkzaamheid t.o.v. placebo was niet significant. Amitriptyline bleek in de andere drie studies niet werkzamer dan desipramine, maprotiline of nortriptyline. Significant meer patiënten ondervonden ongewenste effecten met amitriptyline dan met placebo (RR= 1,5 (95% BI 1,4 tot 1,7) met een NNH van 4 (95% BI 3,2 tot 5,7)). Een Cochrane-review over combinatietherapie bij neuropathische pijn voerde een meta-analyse uit voor de combinatie gabapentine met opioïd versus gabapentine alleen 4. De combinatie bleek iets doeltreffender, maar gaf ook meer ongewenste effecten a. a. Gabapentine met opioïd (morfine of oxycodon) gaf een betere pijnscore (gedefinieerd als ten minste matige pijnvermindering of pijnvermindering van ten minste 30% of matige globale verbetering) dan gabapentine alleen (studieduur 12 à 20 weken, n= 386, RR= 1,3, 95% BI 1,04 tot 1,61), met een NNT van 9,5 (95% BI: 5 tot 86). De uitval door ongewenste effecten lag hoger voor de combinatietherapie (RR= 2,8 met 95% BI: 1,5 tot 5,2; NNH van 10 met 95% BI 6,5 tot 25). Nieuwe gegevens over de behandeling van pijnlijke diabetische neuropathie Een Cochrane-review over het effect van oxcarbazepine bundelde 3 studies bij patiënten met pijnlijke diabetische neuropathie en 1 studie bij patiënten met neuropathie door radiculopathie 5. Voor de patiënten met diabetisch neuropathie vonden de auteurs een significant beter resultaat met oxcarbazepine dan met placebo voor de uitkomst ten minste 50% reductie in VAS pijnscore (NNT=6,0) a. a. De Cochrane review includeerde 3 placebogecontroleerde studies bij 634 patiënten met diabetische neuropathie over 16 weken. Zowel voor de primaire uitkomst 30% reductie van de pijnscore (1 studie, n=146; RR= 1,57, 95% BI 1,01 tot 2,44, NNT= 6,1 met 95% BI 3,1 tot 113,6) als voor de primaire uitkomst 50% reductie van de pijnscore (1 studie, n=146; RR= 1,91 95% BI 1,08 tot 3,39; NNT= 6,0 met 95% BI 3,3 tot 41,0)werd een beter effect gevonden met oxcarbazepine dan met placebo. Slechts één van de drie geïncludeerde studies - de enige die een positief effect kon aantonen- leverde gegevens voor een meta-analyse. Oxcarbazepine gaf vaker ongewenste effecten die leidden tot stopzetting van de behandeling (n= 634; RR= 3,83; 95% BI 2,29 tot 6,40). Het anti-epilepticum lacosamide (200 mg, 400 mg, 600 mg) werd in een Cochrane-review vergeleken met placebo voor pijnvermindering in diabetisch neuropathie (en fibromyalgie) 6. Enkel voor de dosis van 400 mg werd pijnvermindering gezien, niet voor de dosis van 600 mg. 9

10 Dit effect wordt waarschijnlijk overschat, gezien de grote studie-uitval door ongewenste effecten in combinatie met de last observation carried forward methode (RR= 2,01; 95% BI 1,4 tot 2,9) a. a. In 5 van de 6 studies (n=1.863) werd het effect van lacosamide na 8 weken bestudeerd. Primaire eindpunten waren matige winst (gedefinieerd als ten minste 30% pijnreductie gerapporteerd door patiënt), substantiële winst ( substantial benefit, gedefinieerd als ten minste 50% pijnreductie gerapporteerd door patiënt) en verbetering volgens het algemeen oordeel van de patiënt (Patient Global Impression of Change, PGIC). Enkel voor de dosis van 400 mg werd een statistisch significante winst aangetoond (NNT 10 à 12, respectievelijk voor substantiële winst en voor PGIC much/very much improved). Voor de dosis van 200 mg beschikten de auteurs over onvoldoende gegevens. De dosis van 600 mg was niet werkzamer dan placebo en gaf vaker studie-uitval door ongewenste effecten (NNH in 400 mg: 11 t.o.v. NNH in 600 mg: 4). Nieuwe gegevens over de preventie van pijnlijke diabetische neuropathie In een Cochrane Review werd het effect van intensieve glykemiecontrole op het ontstaan en het verloop van pijnlijke diabetisch neuropathie vergeleken met een standaard glucosebeleid 7. Bij type 1 diabetes werd een lager risico vastgesteld voor het ontstaan van neuropathie. Bij type 2 diabetes was het verschil niet statistisch significant. Voor beide types diabetes leidde agressieve glucosecontrole tot meer ongewenste effecten, waaronder hypoglykemie met potentieel hersenschade a. a. De Cochrane-review includeerde 2 studies (n=1.228) bij patiënten met type 1 diabetes en 4 studies (n=6.669) bij patiënten met type 2 diabetes. De primaire uitkomst was de ontwikkeling, over 1 jaar, van klinische neuropathie (verschillend gedefinieerd al naargelang de studie,). Voor type 1 diabetes kon een lager risico worden aangetoond (RD = -1,84%; 95% BI -1,11 tot -2,56) ; voor type 2 diabetes was de risicoreductie niet statistisch significant (RD =-0,58%; 95% BI 0,01 tot -1,17). Intensieve glykemiecontrole resulteerde bij beide types van diabetes in een betere motorische zenuwgeleidingssnelheid en betere kwantitatieve vibratietests (beide secundaire uitkomsten), maar ging gepaard met meer ongewenste effecten. Nieuwe gegevens over de behandeling van postherpetische neuralgie De update van de Cochrane-review over capsaïcine in de behandeling van neuropathische pijn was opgesplitst in een review over laaggedoseerde crèmes (0,075%) en een review over de hooggedoseerde capsaïcinepleister (8%) 8,9. In de review over laaggedoseerde crèmes kunnen geen conclusies worden getrokken over de werkzaamheid. Ongewenste effecten werden frequenter gezien met capsaïcine crème dan met placebo a,8. a. Een meta-analyse met zes studies werd uitgevoerd, er werden geen nieuwe studies gevonden. Slechts twee studies over laaggedoseerde capsaïcinecrèmes rapporteerden minstens 50% pijnreductie als primaire uitkomst. Er waren te weinig gegevens voor een meta-analyse over de werkzaamheid. Ongewenste effecten (voornamelijk lokale huidreacties) waren frequenter in de groep met capsaïcinecrème dan in de placebogroep, met een NNH van 2,5 (95% BI 2,1 tot 3,1). Behoud van blindering was een potentieel probleem. De review over de hooggedoseerde capsaïcinepleisters includeerde 6 studies, waarvan 4 bij patiënten met postherpetische neuralgie, waarop een aparte meta-analyse werd uitgevoerd (n=1.272). Het betrof relatief grote studies met eenmalige toediening en een follow-up van 8 10

11 tot 12 weken, echter wel met verschillende eindpunten (30 of 50% pijnreductie, rapportering na 8 en/of 12 weken). Bij patiënten met postherpetische neuralgie bleken de hooggedoseerde capsaïcinepleisters werkzamer dan placebo op alle gerapporteerde eindpunten, met NNT s van 10 tot 12 a,9. Significant meer patiënten in de capsaïcinegroepen rapporteerden roodheid, (brandende of stekende) pijn, maar ook andere huidreacties zoals papels, jeuk en oedeem. Een voorbehandeling met een lokaal anestheticum, lokale koude-applicatie en pijnstilling met opioïden tijdens de applicatie en de eerste dagen erna, bleken nuttig. De kostprijs van deze pleisters voor ziekenhuisgebruik is hoog. a. Het enige eindpunt dat consistent in alle 4 studies over hooggedoseerde capsaïcinepleisters gerapporteerd werd, was het aantal patiënten met minstens 30% pijnreductie na 8 weken (n= 1.272; RR= 1,3 met 95% BI 1,1 tot 1,5; NNT= 11 met 95% BI 6,8 tot 26), maar ook voor het aantal patiënten met minstens 50% pijnreductie na 8 weken (3 studies, 870 deelnemers, RR= 1,4; 95% BI 1,1 tot 1,9; NNT=12 met 95% BI 7,2 tot 41) of 12 weken (2 studies, 571 deelnemers, RR= 1,3 met 95% BI 1,0 tot 1,7; NNT 11 met 95% BI 6,1 tot 62) was er een significant verschil tussen capsaïcine en placebo. Toediening gebeurde door getraind medisch personeel en monitoring de eerste uren na toediening werd aangeraden. In België zijn de pleisters voorbehouden voor hospitaalgebruik. De pleisters moeten met de nodige omzichtigheid gemanipuleerd worden bij aanbrengen en verwijderen. Na verwijderen moet de huid gereinigd worden om achtergebleven residu s van capsaïcine te verwijderen. De kostprijs van deze pleisters is hoog. Bij indirecte vergelijking bleken de NNT s voor een aantal andere neuropathische pijnbehandelingen lager. De auteurs merkten op dat, gezien de kostprijs en de belangrijke ongewenste effecten, de pleisters best voorbehouden worden voor personen bij wie andere behandelingen falen. Herhaalde toediening (minstens 12 weken tussen twee behandelingen) is volgens hen enkel gerechtvaardigd als een eerste behandeling voldoende verbetering van de klachten geeft. Significant meer patiënten in de groepen met hooggedoseerde capsaïcinepleisters rapporteerden roodheid (RR= 1,4 met 95% BI 1,3 tot 1,5; NNH= 5,9 met 95% BI 4,5 tot 8,4), brandende of stekende pijn (RR= 2,3 met 95% BI 2,0 tot 2,6; NNH= 2,4 met 95% BI 2,2 tot 2,8). La Revue Prescrire wees erop dat diabetes een contra-indicatie vormt voor behandeling met hoge doses, gezien het verhoogde risico op ontstaan van diabetische ulcera 10. Nieuwe gegevens over de preventie van postherpetische neuralgie Uit een update van de Cochrane-review over het effect van corticosteroïden (in de acute fase toegediend) ter preventie van postherpetische neuralgie blijkt dat deze niet werkzaam zijn 11. Gezien de matige kwaliteit van de studies is verder onderzoek nodig a. a. Een meta-analyse werd uitgevoerd met twee (n=114) van de vijf geïncludeerde studies (n= 787). De overige drie studies rapporteerden hun uitkomst na een te korte studieduur (minder dan één maand) of onvoldoende gedetailleerd. Er werd geen preventief effect van orale corticosteroïden na 6 maanden gevonden (RR=0,95; 95% BI% 0,45 tot 1,99). In één van beide studies was het risico op bias hoog omwille van gebrek aan gegevens over de uitkomst. Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie (n=22.439) waarbij de incidentie van herpes zoster infectie werd onderzocht, kon voor de groep met zostervaccin een significante vermindering in totale acute pijnlast aantonen 12. Dit was voornamelijk te wijten aan het preventieve effect van het vaccin, waardoor minder patiënten herpes zoster ontwikkelden, en niet aan een significante vermindering van de ernst van de pijn bij diegene die toch zona kregen. Het effect op postherpetische pijn kon op deze alsnog te beperkte populatie niet worden onderzocht a. 11

12 a. Acute pijnlast werd gedefinieerd als severity-by-duration score, waarbij met de Zoster Brief Pain Inventory de pijn-responscurve wordt uitgezet van de dag van aanvang tot 21 dagen later en de AUC wordt bepaald; AUC was nul bij alle patiënten zonder herpes zoster infectie. De vaccin-groep had een relatieve reductie in pijnscore van 73% t.o.v. de placebo-groep (95% BI 52,7 tot 84,6%). Wanneer enkel de patiënten die zona ontwikkelden met elkaar werden vergeleken, waren de gemiddelde severity-by-duration scores gelijkaardig (zoster vaccin groep 49,8 t.o.v. placebogroep 56,0). Nieuwe gegevens over de behandeling van trigeminusneuralgie Volgens La Revue Prescrire blijft de eerstekeuzebehandeling van trigeminusneuralgie carbamazepine 400 tot 800 mg per dag 13 bij gebrek aan nieuwe studies. Om ongewenste effecten te voorkomen, kan progressieve verhoging van de dosis bij het begin van de therapie worden overwogen (100 mg 2x/d te verhogen met 100 mg per week, tot voldoende pijnreductie bereikt is). De posologie dient na remissie aangepast te worden tot de minimaal effectieve dosis. Bij volledige remissie is volledig stoppen na langzame afbouw te overwegen. De auteurs waarschuwen nogmaals voor de frequente interacties via het cytochroom P450. Referenties 1. Anonymous. An Update on the Drug Treatment of Neuropathic Pain. Part 1: Antidepressants. Drug Ther Bull 2012; 50: Anonymous. An Update on the Drug Treatment of Neuropathic Pain. Part 2: Anti-epileptics and other drugs. Drug Ther Bull 2012; 50: Moore RA, Derry S, Aldington D et al. Amitriptyline for neuropathic pain and fibromyalgia in adults (Review). Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 12. Art. No.: CD DOI: / CD pub2 4. Chaparro LA, Wiffen PJ, Moore RA et al. Combination pharmacotherapy for the treatment of neuropathic pain in adults (Review). Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 7. Art. No.: CD DOI: / pub2 5. Zhou, Chen n, He L et al. Oxcarbazepine for neuropathic pain (Review). Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 3. Art. No.: CD DOI: / CD pub.2 6. Hearn L, Derry S, Moore RA. Lacosamide for neuropathic pain and fibromyalgia in adults (Review). Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 2. Art. No.: CD DOI: / CD pub2 7. Callaghan BC, Little AA, Feldman EL et al. Enhanced glucose control for preventing and treating diabetic neuropathy (Review). Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 6. Art. No.: CD DOI: / CD pub2 8. Derry S, Moore TA. Topical capsaicin (low concentration) for chronic neuropathic pain in adults (Review). Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 9. Art. No.:CD DOI: / CD Derry S, Rice ASC, Cole P et al. Topical capsaicin (high concentration) for chronic neuropathic pain in adults (Review). Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 2. Art. No.:CD DOI: / CD pub3 10. Anonymous. Capsaïcine en patch: pas d AMM dans le diabète. La Revue Prescrire 2012; 32:900 12

13 11. Han Y, Zhang J, Chen N et al. Corticosteroids for preventing postherpetic neuralgia (Review). Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 3. Art. No.:CD DOI: / CD pub4 12. Schmader KE et al. Efficacy, Safety and Tolerability of Herpes Zoster Vaccine in Persons Aged years. Clin Infect Dis 2012;54: Anonymous. Névralgie du trijumeau: prévention. Idées-Forces tirées de Prescrire jusqu au n 350 (décembre 2012), Behandeling van obesitas Zoekdatum tot 1 april 2013 Nieuwe gegevens over epidemiologie Een meta-analyse kon geen verband aantonen tussen niet-morbide obesitas en mortaliteit. Enkel morbide obesitas (BMI 35) was geassocieerd met een hoger risico van mortaliteit a. Overgewicht en lichte obesitas leiden wellicht tot meer morbiditeit, terwijl de meta-analyse enkel uitspraak doet over het risico van mortaliteit 2. a. De meta-analyse includeerde 97 studies (2,88 miljoen deelnemers en meer dan overlijdens). Deelnemers werden ingedeeld in de volgende categorieën op basis van hun BMI: normaal gewicht (18,5 tot <25), overgewicht (25 tot <30), graad 1 obesitas (30 tot <35), graad 2 obesitas (35 tot <40), graad 3 obesitas ( 40). Personen met graad 1 obesitas hadden geen significant verhoogd mortaliteitsrisico volgens de studies die corrigeerden voor de invloed van leeftijd, geslacht en roken (OR=0,97; 95% BI 0,90 tot 1,04). Overgewicht ging gepaard met een significant lager risico van mortaliteit (HR=0,94; 95% BI 0,90 tot 0,97). Alleen personen met graad 2 of graad 3 obesitas hadden een significant hoger risico van overlijden (OR=1.34; 1,21 tot 1,47) 1. Nieuwe gegevens over de niet-medicamenteuze aanpak Een meta-analyse van de Cochrane Collaboration kon geen effect aantonen van groene thee op het gewicht van personen met overgewicht of obesitas na twaalf weken a Een overzichtsartikel in Drug and Therapeutics Bulletin over het effect van een extreem energiebeperkend dieet (very low calory diet, <800 kcal per dag) vond een meta-analyse van 6 RCT s (duur dieet tussen 8 en 24 weken, opvolging max. 2 jaar). De voordelen van het extreem energiebeperkend dieet ten opzichte van een gewoon caloriearm dieet ( kcal/d) zijn slechts van korte duur: aanvankelijk wordt een groter gewichtsverlies bereikt maar het verschil wordt niet behouden na 2 jaar. Na de meta-analyse zijn nog vier kleine RCT s verschenen waarbij het extreem energiebeperkend dieet vergeleken werd met een andere interventie. De resultaten waren wisselend: zo werd meer gewichtsverlies bekomen dan na fysieke oefeningen of een eiwitrijk/koolhydraatarm dieet, maar niet in vergelijking met een gewoon caloriearm dieet of een maagband. Na twee jaar was het resultaat met het extreem energiebeperkend dieet slechter dan met de maagband (5,5% vs. 21,6% gewichtsverlies) 4. 13

14 In een prospectieve cohortstudie bij meer dan Zweedse vrouwen (leeftijd jaar) gingen een hogere inname van eiwitten en een lagere inname van koolhydraten (gemeten met een zelfbeoordelingsvragenlijst) gepaard met een hoger risico van cardiovasculaire aandoeningen in de periode van opvolging (gemiddeld 15,7 jaar). Het risico is echter beperkt (8 à 9 bijkomende cardiovasculaire gebeurtenissen per patiëntjaren bij een koolhydraatarm/eiwitrijk dieet) en hoewel er gecorrigeerd werd voor een aantal belangrijke variabelen (roken, BMI, opleiding, enz ), kan de invloed van andere verstorende factoren niet uitgesloten worden 5,6. In een RCT bij 363 volwassenen met overgewicht of obesitas werd een uniforme aanpak om te vermageren (wekelijkse sessies in de eerste zes maanden, tweewekelijkse sessies tussen 6 en 12 maand, maandelijkse sessies tussen 12 en 18 maand) vergeleken met een stapsgewijze aanpak (frequentie en aard van begeleiding om de 3 maanden aangepast op basis van het behaalde resultaat). In beide groepen voltooide 72% van de personen het volledige programma. Met de uniforme aanpak werd na 18 maanden gemiddeld 1,3 kg meer gewichtsverlies vastgesteld dan met de stapsgewijze aanpak, maar het verschil was niet statistisch significant en de stapsgewijze aanpak kostte minder 7. Een meta-analyse van de Cochrane Collaboration vond dat online vermageringsprogramma s bij personen met overgewicht of obesitas resulteren in meer gewichtsverlies dan een minimale interventie of geen interventie, maar dat ze wat minder effectief zijn dan een persoonlijke interventie b. In een RCT bij 70 patiënten met overgewicht of obesitas werd na een jaar bijna 4 kg extra gewichtsverlies bekomen door een gangbaar groepsprogramma te combineren met een persoonlijke opvolging a.d.h.v. telefonische coaching en registratie van gewicht, eetgewoonten en fysieke inspanningen in een digitale agenda (personal digital assistant) 9. a. De Cochrane-review vond 15 RCT s over gewichtsverlies en 3 RCT s over behoud van gewichtsverlies. Vanwege de heterogeniteit van de beschikbare studies werden de Japanse en niet-japanse studies afzonderlijk geanalyseerd. Uit de meta-analyse van 14 RCT s uitgevoerd buiten Japan (n=532) bleek na 12 tot 13 weken 0,04 kg (95% BI -0,5 tot 0,4) meer gewichtsverlies met groene thee dan in de controlegroep. In de twee studies (n=184) over het behoud van gewichtsverlies varieerde het verschil met de controlegroep tussen 0,6 en - 1,6 kg 3. b. Studies met een interventieduur van minder dan 4 weken of meer dan 20% uitval werden uitgesloten. Het extra gewichtsverlies met de online interventie in vergelijking met de minimale interventie of controlegroep bedroeg 2,5 kg (95%-BI 1,6 tot 3,4) na drie maanden (5 studies, n=430) en 1,5 kg (95% BI 0,9 tot 2,1 kg) na zes maanden (2 studies, n=511). In vergelijking met een persoonlijke interventie werd echter 2,1 kg ( 95%-BI 0,8 tot 3,4 kg, 1 studie, n=319) minder gewichtsverlies bereikt. In de studies over gewichtsbehoud waren personen uit de online groep wat minder bijgekomen na zes maanden (-0,7 kg, 95%-BI -1,2 tot -0,2 kg, 2 studies, n=897) en na 12 maanden (-0,8 kg, 95%-BI -1,4 tot -0,2kg, 3 studies, n=1.004) dan personen die de minimale of geen interventie kregen. Er werd geen statistisch significant verschil gevonden met een minimale persoonlijke interventie (max. 1x maand contact) na zes maanden (0,5 kg; 95%-BI -0,5 tot 1,6, 2 studies, n=897) en na 12 maanden (1,6 kg, 95% BI -0,1 tot 3,2 kg, 3 studies, n=955). In de studie die het effect op gewichtsbehoud van een online interventie vergeleek met een intensieve persoonlijke interventie (tweewekelijks contact) werd wel een beter resultaat bereikt met de persoonlijke interventie (verschil 2,2 kg, 95%-BI 0,3 tot 4,1 kg, 1 studie, n=62). Op de totale studieduur van 12 maanden (vermageringsprogramma + onderhoudsprogramma) verloren de deelnemers van de uitgebreide persoonlijke interventie in deze studie 4,7kg meer gewicht (95%-BI 1,7 tot 7,7 kg) dan de deelnemers aan de online interventie 8. 14

15 Nieuwe gegevens over de medicamenteuze aanpak Zonisamide, een anti-epilepticum, werd in een placebo-gecontroleerde, gerandomiseerde studie onderzocht bij patiënten met obesitas. Na een jaar werd een statistisch significant maar bescheiden winst gevonden voor zonisamide 400 mg/d (extra gewichtsverlies van 3,3 kg in vergelijking met placebo; 32% van de patiënten met ten minste 5% gewichtsverlies). Vaak optredende ongewenste effecten waren hoofdpijn (19%), nausea en braken (13%), angst (9%) en verstoord geheugen (11%) 10,11. In tegenstelling tot de Amerikaanse FDA, heeft het Europees Geneesmiddelagentschap (EMA) commercialisering van de combinatie fentermine + topiramaat geweigerd vanwege bezorgdheid over ongewenste cardiovasculaire, cognitieve en psychiatrische effecten op lange termijn 12. Nieuwe gegevens over bariatrische chirurgie Bij zwaarlijvige patiënten met type 2-diabetes wordt na 1 tot 2 jaar meer gewichtsverlies en remissie van hun diabetes bereikt na een combinatie van bariatrische chirurgie met antidiabetica dan met enkel antidiabetica. Er waren geen overlijdens, maar wel complicaties als gevolg van de ingreep. Eén patiënt die een gastric bypass gekregen had, moest opnieuw geopereerd worden na een intestinale obstructie a. Meer onderzoek is nodig om te weten of de winst behouden blijft en wat het risico is op langere termijn 15. In een prospectieve cohortstudie vertoonden 418 zwaar obese patiënten (gemiddelde BMI van 47) die een Roux-en-Y gastric bypass ondergingen na 6 jaar betere resultaten op het vlak van gewichtsverlies en remissie van diabetes, in vergelijking met een gematchte controlegroep (n= 417) die bariatrische chirurgie wenste maar niet kreeg, en in vergelijking met een gematchte controlegroep (n=321) uit de algemene bevolking. Er was sprake van 12 overlijdens in de groep die bariatrische chirurgie kreeg vs. 14 in de eerste controlegroep en 3 in de tweede controlegroep. De incidentie van suïcide lag hoger in de groep die bariatrische chirurgie onderging (4 vs. 0, p=0,02) en er was geen winst op het vlak van mentaal functioneren 16. In een retrospectieve cohortstudie traden in de opvolgingsperiode (gemiddeld 2,2 jaar, wat heel kort is) niet vaker fracturen op bij obese patiënten die bariatrische chirurgie ondergaan hadden dan in een gematchte controlegroep 17. In de Transparantiefiche werd vermeld dat prospectieve gegevens over de impact van bariatrische chirurgie op de mortaliteit ontbreken. Een meta-analyse van niet-gerandomiseerde studies bij patiënten met morbide obesitas vond 2,5 tot 10 jaar na bariatrische chirurgie een lager risico van algemene en cardiovasculaire mortaliteit b. Deze bevindingen dienen te worden bevestigd in gerandomiseerd onderzoek, waarbij de patiënten een vergelijkbaar risicoprofiel hebben op het vlak van (cardiovasculaire) mortaliteit. a. De eerste RCT randomiseerde 150 patiënten met obesitas (BMI tussen 27 en 43) en uncontrolled diabetes type 2 (gem. leeftijd 49 jaar, 66% vrouwen, gem. BMI 36, gem. HbA1c 9,2) over intensieve medicamenteuze 15

16 therapie of de combinatie intensieve medicamenteuze therapie + bariatrische chirurgie (Roux-en-Y gastric bypass of sleeve gastrectomy ). Het primaire eindpunt, een HbA1c van 6% of minder na 1 jaar, werd bereikt door 12% van de patiënten in de medicatiegroep versus 42% bij gastric bypass (p=0,002) en 37% bij sleeve gastrectomy (p=0,008). Geen van de patiënten die in remissie waren na een gastric bypass namen antidiabetica; in de sleeve gastrectomy had 28% nog bijkomende antidiabetica nodig. Gewichtsverlies was een secundair eindpunt in deze studie: met de gastic bypass werd gemiddeld 27,5% gewichtsverlies bekomen, met sleeve gastrectomy 24,7% en met medicatie 5,2% (p<0,001 voor beide vergelijkingen en er was meer effect op het gewicht met de gastric bypass dan met de sleeve gastrectomy (p=0,02). Ernstige ongewenste effecten waarvoor hospitalisering noodzakelijk was, traden op bij 9% van de medicatiegroep, 22% van de gastric bypass groep en 8% van de sleeve gastrectomy groep (geen statistische test) 13. De tweede RCT randomiseerde 60 patiënten met obesitas ( BMI 35) en diabetes (HbA1c 7%) over gangbare medicamenteuze therapie of bariatrische chirurgie (gastric bypass of biliopancreatic diversion type Scoparino). Het primaire eindpunt was het aantal patiënten in remissie na 2 jaar (gedefinieerd als nuchtere bloedsuikerspiegel <5,6 mmol per liter en HbA1c<6,5% in afwezigheid van medicamenteuze therapie) en werd bij geen enkele patiënt uit de medicatiegroep bereikt versus bij 75% met gastric bypass en 95% met biliopancreatic diversion (p<0,001). Late complicaties (9 tot 18 maanden na de chirurgische ingreep) traden op bij 6 patiënten die biliopancreatic diversion ondergingen (1 incisionele hernia, 2 ijzergebreksanemie, 2 hypoalbuminemie, 1 osteopenie en 1 osteoporose) en bij 3 patiënten die een gastric bypass kregen (1 intestinale occlusie, 2 ijzergebreksanemie) 14. b. De meta-analyse includeerde 8 niet-gerandomiseerde studies met in totaal patiënten ( bariatrische chirurgie vs controle). De odds ratio bedroeg 0,70 (95%-BI 0,59 tot 0,84; 8 studies) voor totale mortaliteit, 0,55 (95%-BI 0,49 tot 0,63; 4 studies) voor niet-cardiovasculaire mortaliteit, en 0,58 (95%-BI 0,46 tot 0,73; 4 studies) voor cardiovasculaire mortaliteit Nieuwe gegevens over kinderen en adolescenten met obesitas In een gerandomiseerde, gecontroleerde studie werden adolescenten met overgewicht of obesitas via een interventie van een jaar gestimuleerd om suikerhoudende dranken te vervangen door niet-suikerhoudende dranken. In de interventiegroep werd een grotere daling van het gewicht (1,9 kg) en de BMI (0,6) bereikt dan in de controlegroep. Een jaar na het beëindigen van de interventie was het verschil met de controlegroep verdwenen a. Regelmatige huisbezoeken (8 bezoeken van 1 à 2 uur door een getrainde wijkverpleegkundige) waarbij aan 667 jonge moeders van een achtergestelde regio in Sydney, Australië, educatie gegeven werd rond voeding en beweging, hadden een positief effect op de BMI van het kind op tweejarige leeftijd (verschil 0,29; 95%-BI -0,55 tot -0,02). Het aantal kinderen met overgewicht of obesitas op twee jaar bedroeg 11.2% in de interventiegroep versus 14,1% in de controlegroep (verschil 2,9%; 95%-BI -3,0 tot 8,3%; niet significant). Toepassing van dergelijke interventie op grote schaal vraagt wel een aanzienlijke investering en het is niet geweten of hiermee het risico van obesitas op lange termijn vermindert 21,22. a. De RCT includeerde 224 adolescenten met een BMI 85 ste percentiel, die dagelijks ten minste 1 suikerhoudende drank of puur fruitsap dronken. In de interventiegroep werden gedurende een jaar niet-calorische dranken aan huis geleverd en werden boodschappen om het gebruik van suikerhoudende dranken te vermijden bezorgd via mail, persoonlijke contacten en motivationele telefoongesprekken. Andere dieetmaatregelen of fysieke activiteiten kwamen niet aan bod. Er was nauwelijks uitval in de studie (97% follow-up na 1 jaar, 93% na 2 jaar). Aan het einde van de interventieperiode waren de BMI en het gewicht sterker gedaald in de interventiegroep dan in de controlegroep (verschil -0,57 voor de BMI en -1,9 kg voor gewicht, p<0,05). Een jaar later was de winst echter verdwenen (verschil in BMI tussen de groepen -0,3, p= 0,46). Uit een subgroepanalyse volgens etnische achtergrond bleek dat de grootste winst te vinden was bij de Hispanics

17 Nieuwe gegevens over ongewenste effecten Hoewel in een review van het Europees Geneesmiddelenagentschap (EMA) geen oorzakelijk verband kan aangetoond worden tussen orlistat en ernstig leverlijden, dient de inname veiligheidshalve stopgezet te worden van zodra een patiënt symptomen van leverlijden vertoont 23. Referenties 1. Schwenk TL. Only substantial obesity is associated with all-cause mortality. J Watch General Medicine January 17, Comment on: Flegal KM et al. Association of all-cause mortality with overweight and obesity using standard body mass index categories: A systematic review and meta-analysis. JAMA 2013;309: Heymsfield SB, Cefalu WT. Does body mass index adequately convey a patient s mortality risk? JAMA 2013;309: Jurgens TM, Whelan AM, Killian L, et al. Green tea for weight loss and weight maintenance in overweight or obese adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 12. Art NO: CD DOI: / CD pub2 4. Anonymous. Very low calorie diets. Drug Ther Bull 2012;50: Anonymous. Atkins-style diets linked to raised CVD risk. Drug Ther Bull 2012;50: Foody JM. The search for the perfect diet continues. J Watch Cardiology July 11, Comment on: Lagiou P et al. Low carbohydrate-hight protein diet and incidence of cardiovascular diseases in Swedish women: prospective cohort study. BMJ 2012;344:e Jakici JM, Tate DF, Lang W., et al. Effect of a stepped-care intervention approach on weight loss in adults. JAMA 2012;307: Wieland LS, Falzon L, Sciamanna CN, Trudeau KJ, Brodney Folse S, Schwartz JE, Davidson KW. Interactive computer-based interventions for weight loss or weight maintenance in overweight or obese people. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 8. Art. No.: CD DOI: / CD pub2 9. Spring B, Duncan JM, Janke A, et al. Integrating technology into standard weight loss treatment. JAMA 2013;173: Anonymous. Zonisamide for obesity? Drug Ther Bull 2012;50: Schwenk TL. Zonisamide can augment weight loss. Journal Watch General Medicine October 25, Comment on: Gadde KM et al. Zonisamide for weight reduction in obese adults: A 1-year randomized controlled trial. Arch Intern Med 2012;172: EMA. Refusal of the marketing autorisation for Qsiva (phentermine/topiramate). 21 Feb 2013, _Initial_authorisation/human/002350/WC pdf 13. Schauer PR, Kashyap SR, Wolski K, et al. Bariatric surgery versus intensive medical therapy in obese patients with diabetes. N Engl J Med 2012;366: Mingrone G, Panunzi S, De Gaetano A, et al. Bariatric surgery versus conventional medical therapy for type 2 diabetes. N Engl J Med 2012;366: Zimmet P, Alberti GMM. Surgery or medical therapy for obese patients with type 2 diabetes? N Engl J Med 2012;366:

18 16. Adams TD, Davidson LE, Litwin SE et al. Health benefits of gastric bypass surgery after 6 years. JAMA 2012;308: Mueller PS. Fracture risk after bariatric surgery. Journal Watch General Medicine August 28, Comment on: Lalmohamed A et al. Risk of fracture after bariatric surgery in the United Kingdom: Population based, retrospective cohort study. BMJ 2012;345:e Pontiroli AE, Morabito A. Long-term prevention of mortality in morbid obesity through bariatric surgery. A systematic review and meta-analysis of trials performed with gastric banding and gastric bypass. Ann Surg 2011;253: Pontiroli AE. Cardiovascular events after bariatric surgery. JAMA 2012;307: Ebbeling CB, Faeldman HA, Chomitz VR, et al. A randomized trial of sugar-sweetened beverages and adolescent body weight. N Engl J Med 2012;367: Rudolf M. Prevention of obesity through home visiting up to the age of 2 years. BMJ 2012;344:e3931 doi: /bmj.e Wen LM, Baur LA, Simpson JM, et al. Effectiveness of home based early intervention on children s BMI at age 2: randomised controlled trial. BMJ 2012;344:e3732 doi: /bmj.e Anonymous. Benefits of orlistat outweigh possible liver risks. Drug Ther Bull 2012;50:39 Geneesmiddelen bij osteoporose Zoekdatum tot 1 april 2013 Nieuwe gegevens over de medicamenteuze aanpak In de HORIZON Recurrent Fracture Trial bij patiënten met recente heupfractuur waren ongeveer 25% mannen opgenomen 1. Bij deze mannen met hoog risico werd een significant effect gevonden van jaarlijkse behandeling met zoledroninezuur op het aantal symptomatische wervelfracturen, en het aantal niet-vertebrale fracturen, maar niet op het aantal nieuwe heupfracturen. In een andere dubbelblinde placebogecontroleerde studie met mannen met osteoporose werd een significant effect gevonden van 2 jaar behandeling met zoledroninezuur i.v. op het aantal radiografisch vastgesteld wervelfracturen (4,9 vs. 1,6%), maar niet op de incidentie van symptomatische wervelfracturen of niet-vertebrale fracturen. De patiënten die zoledroninezuur kregen, hadden frequenter infuus-gerelateerde symptomen zoals koorts, spierpijn en hoofdpijn a,2,3. De specialiteit voor osteoporose op basis van zoledroninezuur (Aclasta ) wordt ook vergoed voor de behandeling van osteoporose bij de man. a. In deze dubbelblinde RCT werden mannen met osteoporose gerandomiseerd naar jaarlijkse behandeling met zoledroninezuur i.v. of naar placebo; ongeveer 30% van de patiënten had antecedenten van wervelfractuur. De mediane leeftijd van de onderzoekspopulatie was 66 jaar. Na 2 jaar tonen de resultaten met zoledroninezuur (5 mg intraveneus bij de start van de studie en dezelfde dosis 12 maanden later) een significante daling van het aantal radiografisch vastgestelde bijkomende wervelfracturen: 1,6% in de behandelde groep t.o.v. 4,9% in de placebogroep; 30 patiënten moesten dus behandeld worden om 1 extra wervelfractuur te voorkómen (NNT = 30 over 2 jaar). Het aantal symptomatische wervelfracturen en nietvertebrale fracturen (waaronder heupfractuur) verschilde niet significant. De patiënten die zoledroninezuur kregen, hadden frequenter infuus-gerelateerde symptomen zoals koorts, spierpijn en hoofdpijn. 18

19 Odanacatib behoort tot een nieuwe klasse van anti-osteoporosemiddelen die werken via blokkering van cathepsine K, een enzym dat een rol speelt in de functie van de osteoclasten. Uit beperkt onderzoek bleek dat odanacatib een gunstig effect heeft op de BMD, maar gerandomiseerde studies met fractuuruitkomsten zijn momenteel niet gepubliceerd 4. Het Europees Geneesmiddelenbureau EMA heeft een uitbreiding van de indicaties van strontiumranelaat goedgekeurd: behandeling bij de man met verhoogd fractuurrisico wordt nu ook vermeld in de Samenvatting van de Kenmerken ven het Product (SKP). Deze indicatieuitbreiding gebeurde op basis van 1 kleine studie waarin een significante verbetering van de BMD werd vastgesteld, maar waarin geen fractuuruitkomsten werden gerapporteerd 5. Nieuwe gegevens over de niet-medicamenteuze aanpak De gegevens over het effect van lichaamsbeweging in de secundaire preventie van osteoporotische fracturen zijn beperkt. Een Cochrane-review includeerde 7 RCT s met in totaal 488 patiënten met voorgeschiedenis van wervelfractuur. Oefentherapie bleek pijn, spierkracht en levenskwaliteit te verbeteren maar gegevens over het mogelijk effect op nieuwe fracturen of vallen werden in de studies niet gerapporteerd 6. Nieuwe gegevens over ongewenste effecten Door het toenemend gebruik van bisfosfonaten is er ook steeds meer aandacht voor een aantal mogelijke, maar zeldzame ongewenste effecten van deze geneesmiddelen. Uit een observationeel onderzoek blijkt dat gebruikers van bisfosfonaten mogelijk een licht verhoogd risico hebben van oogproblemen zoals uveïtis of scleritis, maar een oorzakelijk verband is niet met zekerheid vast te stellen 7,8. Het was reeds geweten dat langdurige behandeling met bisfosfonaten kan leiden tot atypische stressfracturen, o.a. ter hoogte van de femur. In een open-label vervolgstudie van de FREEDOMstudie met denosumab werden ook enkele gevallen van atypische femurfractuur vastgesteld; een atypische femurfractuur trad op bij 0,01 tot 0,1% van de patiënten die gedurende minstens 2,5 jaar behandeld werden met denosumab 9,10. Omwille van een verhoogd risico van kanker bij langdurig gebruik heeft het Europees geneesmiddelenbureau EMA beslist dat calcitonine niet meer mag gebruikt worden als behandeling van osteoporose. Voor de andere indicaties, bv. ziekte van Paget, raadt het EMA aan de behandeling met calcitonine zo kort mogelijk te houden 11. Calciumsupplementen zijn in verband gebracht met een verhoogd risico van myocardinfarct, maar de evidentie hiervoor vertoont ernstige methodologische beperkingen. In een Duitse cohortstudie met 11 jaar follow-up werd dit verhoogd cardiovasculair risico ook vastgesteld met calciumsuppplementen, maar niet met calcium via de voeding ( tot mg/dag) 12. In een Zweedse cohortstudie met opvolging gedurende 19 jaar werd daarentegen wel een verhoogd risico van cardiovasculair lijden en cardiovasculaire mortaliteit vastgesteld met calcium via de 19

20 voeding, maar enkel bij innames van minstens mg/dag 13. De controverse rond de veiligheid van calcium blijft dus voortduren. Er is geen bewijs dat bepaling van vitamine D-waarden nuttig is als basis voor een behandeling. Bovendien is er een grote variabiliteit naargelang de gebruikte test en zelfs bij gebruik van dezelfde test 14. Een meta-analyse van individuele patiëntgegevens bevestigt de boodschap van de Transparantiefiche: suppletie van vitamine D in een dosis van minder dan 800 IE/dag verlaagt het risico van fractuur niet significant. Met doses hoger dan 800 IE/dag werd wel een beschermend effect vastgesteld op heupfractuur en niet-vertebrale fractuur, maar dit effect was klein. Methodologische beperkingen van deze meta-analyse wijzigen de validiteit van deze resultaten a,15. a. Meta-analyse van 11 RCT s met in totaal patiënten: vitamine D-supplementen, al dan niet plus calcium werden vergeleken met placebo. Het gebruik van vitamine D in eender welke dosis (<360 tot IE/dag) bleek de fractuurincidentie niet significant te verlagen. Via subgroepanalyse werd wel een beschermend effect gevonden van dagelijkse doses van minstens 800 IE op het optreden van heupfractuur (hazard ratio= 0,70; 95%-BI 0,58-0,86) en niet-vertebrale fractuur (hazard ratio= 0,86; 95%-BI 0,76-0,96). Referenties 1. Lyles KW, Colón-Emeric CS, Magaziner JS, et al. Zoledronic acid and clinical fractures and mortality after hip fracture. N Engl J Med 2007;357: Boonen S, Reginster JY, Kaufman JM, et al. Fracture risk and zoledronic acid therapy in men with osteoporosis. N Engl J Med 2012;367: (doi: /nejmoa204061) 3. Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie. Recente studie over zoldroninezuur bij mannen met osteoporose. Folia Pharmacotherapeutica januari Ndegwa, S. Odanacatib for Postmenopausal Osteoporosis [Issues in Emerging Health Technologies Issue 119]. Ottawa: Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health; European Medicines Agency. Summary of opinion: Protelos. May /smops/positive/human_smop_ jsp&mid=wc0b01ac058001d Giangregorio LM, MacIntyre NJ, Thabane L, Skidmore CJ, Papaioannou A. Exercise for improving outcomes after osteoporotic vertebral fracture. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 1. Art. No.: CD DOI: / CD pub2 7. Rédaction Prescrire. Diphosphonates: uvéites et sclérites. Revue Prescrire 2012;32: NHS Medicines Q&As. What are the risks of ocular adverse events with bisphonate treatment? May MHRA. Drug Safety Update 2013;6:A Anonymous. Atypische Femurfrakturen unter denosumab (Prolia). Arznei-Telegramm 2012;43:96 20