Secundaire preventie van cerebrovasculaire accidenten (CVA)

Transcriptie

1 Deze online versie bevat alle beschikbare updates over de secundaire preventie van CVA, gevolgd door de Transparantiefiche van juni Secundaire preventie van cerebrovasculaire accidenten (CVA) Zoekdatum tot 15 maart 2015 Een overzichtsartikel bevestigt de boodschap van de transparantiefiche 1. Na een CVA of TIA is het risico op een recidief groot (6% per jaar) waardoor een preventieve medicamenteuze aanpak verantwoord is. In afwezigheid van VKF is acetylsalicylzuur de eerste keus en clopidogrel een alternatief bij intolerantie of contra-indicatie voor acetylsalicylzuur. Er is geen plaats voor combinaties van antitrombotica. Heelkundig ingrijpen valt te overwegen bij een carotisstenose van meer dan 70%. Het belang van de aanpak van cardiovasculaire risicofactoren (roken, hypertensie, hyperlipemie en hyperglykemie) met medicamenteuze en niet-medicamenteuze interventies (rookstop, dieet, beweging) wordt benadrukt. Referenties 1. Rédaction Prescrire. Après un AVC ischémique: prévention des récidives. Prescrire 2014;34:

2 Secundaire preventie van cerebrovasculaire accidenten Zoekdatum tot 1 maart 2014 Natuurlijk verloop De ABCD2 score, een gevalideerd instrument om het risico van CVA na een doorgemaakt TIA in te schatten, heeft volgens een recente meta-analyse een beperkte voorspellende waarde 1. De sensitiviteit van deze score varieerde van 37% tot 87% en de specificiteit van 81% tot 34%. Volgens de auteurs zijn symptomen zoals afasie en motorische uitval de belangrijkste risicofactoren. Het gebruik van implanteerbare holters (implantable loop recorders (ILR)) zou de kans verhogen op het detecteren van voorkamerfibrillatie als oorzaak van een CVA. Een studie met 51 patiënten die initieel de diagnose CVA kregen zonder voorkamerfibrillatie, toont aan dat een ILR bij 25% van de patiënten toch voorkamerfibrillatie detecteerde. In afwachting van de resultaten van lopende studies is het voorlopig nog te vroeg om dit relatief invasief en duur diagnostisch middel aan te bevelen 2. Medicamenteuze aanpak Een systematische review onderzocht of een behandeling met twee antiaggregantia werkzamer is dan een behandeling met één anti-aggregans bij patiënten na een ischemisch CVA of TIA 3. De geïncludeerde patiënten werden gedurende minstens één jaar behandeld met één of twee anti-aggregantia (acetylsalicylzuur, clopidogrel, dipyridamol, ticlopidine). Het risico van een nieuw CVA verminderde niet door een behandeling met twee anti-aggregantia vergeleken met enkel acetylsalicylzuur of met enkel clopidogrel. a. Systematische review met meta-analyse waarin 7 RCT s met een minimale duur van 1 jaar werden geïncludeerd met in totaal patiënten. Studies met doses acetylsalicylzuur hoger dan 325 mg werden uitgesloten. Een behandeling met twee anti-aggregantia verminderde niet statistisch significant het risico van een nieuw CVA vergeleken met enkel acetylsalicylzuur of clopidogrel (vs. ASA: RR = 0,89; 95% - BI 0,78 tot 1,01; vs. clopidogrel: RR = 1,01; 95% - BI 0,93 tot 1,08). 3 studies onderzochten de associatie van acetylsalicylzuur met clopidogrel en 3 studies de associatie van acetylsalicylzuur met dipyridamol. Het risico van een intracraniële bloeding was hoger bij gebruik van twee anti-aggregantia vergeleken met enkel clopidogrel (RR = 1,46; 95% - BI 1,17 tot 1,82). Vergeleken met enkel acetylsalicylzuur gaf combinatietherapie geen hoger risico van bloeding (RR = 0,99; 95% BI 0,70 tot 1,42). Deels in tegenspraak hiermee is in een recente Chinese studie bij patiënten met een TIA of een beperkt ischemisch CVA een significant verminderd risico van een nieuw CVA op korte termijn vastgesteld met de associatie van acetylsalicylzuur en

3 clopidogrel, vergeleken met acetylsalicylzuur alleen 4. Het type CVA s bij Aziatische patiënten verschilt wel van dat van Westerse populaties. Intracraniële stenosen komen bijvoorbeeld frequenter voor. a. Een RCT uit China randomiseerde patiënten binnen 24u na het ontstaan van een TIA of beperkt CVA naar een behandeling van 90 dagen met acetylsalicylzuur 75mg + clopidogrel (300 mg op dag 1, gevolgd door 75 mg vanaf dag 2) of acetylsalicylzuur 75mg + placebo. In de groep die clopidogrel kreeg, werd acetylsalicylzuur gestopt na 21 dagen. Na 90 dagen waren er in de groep met clopidogrel en acetylsalicylzuur significant minder CVA s (8,2% vs. 11,7%, HR = 0.68; 95% - BI 0,57 tot 0,81). Er was geen verschil in aantal bloedingen tijdens deze korte follow-up periode. Een systematische review onderzocht de werkzaamheid van β-blokkers in de secundaire preventie van CVA en TIA (los van hypertensiebehandeling) 5. Er kon geen statistisch significant verschil aangetoond worden op de eindpunten CVA, mortaliteit en cardiovasculaire events a. Van het kortwerkende atenolol werd vroeger reeds vermoed dat het minder goed beschermt tegen CVA dan andere antihypertensieve behandelingen 6. a. Systematische review waarin 2 RCT s geïncludeerd werden die atenolol 50mg vergeleken met placebo bij patiënten na een CVA of TIA, (onafhankelijk van al dan niet hypertensie). Atenolol geeft geen statistisch significante reductie van het risico op fataal en niet-fataal CVA vergeleken met placebo (RR 0,94, 95% BI 0,75 tot 1,17). Ook op andere eindpunten (mortaliteit, myocardinfarct, cardiale sterfte en majeure vasculaire events) bleek geen significant verschil. In hun update van de NHG standaard Beroerte wijzigen de auteurs hun advies over het gebruik van anti-aggregantia 7 in de secundaire preventie van CVA. Bij patiënten met een TIA of een CVA zonder cardiale emboliebron wordt een behandeling met acetylsalicylzuur en dipyridamol aanbevolen. De auteurs baseren zich op de ESPRITstudie en 2 meta-analyses na het verschijnen van deze RCT, waaruit blijkt dat dipyridamol een bescheiden effect heeft in de secundaire preventie van cardiovasculaire gebeurtenissen. De auteurs stellen dat dit bescheiden effect klinisch relevant is. Heelkundige aanpak Twee gerandomiseerde studies tonen geen meerwaarde van het sluiten van een patent foramen ovale, vergeleken met enkel medicatie. In de RESPECT-studie werden 980 patiënten na een cryptogeen CVA gerandomiseerd naar een medicamenteuze behandeling (anticoagulantia of anti-aggregantia) of een heelkundige aanpak met sluiten van een patent foramen ovale 8. Na een gemiddelde follow-up van 2,6 jaar was er geen verschil in het primaire eindpunt; CVA of sterfte a. In de tweede studie, PC-studie, werden 414 patiënten gerandomiseerd 9. Na 4 jaar was er geen statistisch significant verschil in het primaire eindpunt van sterfte, CVA of perifere trombo-embolie b. Eerder toonde de CLOSUREstudie al geen voordeel aan van sluiten van een patent foramen ovale.

4 a. RESPECT-studie: RCT waarin 980 patiënten gedurende gemiddeld 2,6 jaar werden opgevolgd. In de intention to treat analyse was er geen statistisch significant verschil tussen de groep die medicatie kreeg en de groep waarbij het patent foramen ovale via transcutane weg gesloten werd (HR = 0,49; 95% BI 0,22 tot 1,11; p = 0,08). Er was geen statistisch significant verschil in ongewenste effecten. In de medicatiegroep kreeg 46.5% enkel acetylsalicylzuur, 25,2% kreeg warfarine en 14% clopidogrel. De patiënten in de heelkundegroep kregen na de ingreep ook een behandeling met anti-aggregantia met tijdens de eerste maand een associatie van clopidogrel met acetylsalicylzuur. Het is niet duidelijk of de patiënten in deze studie nog andere medicatie (bv. statines) kregen. b. PC-studie: RCT die 414 patiënten gedurende 4 jaar randomiseerde naar een behandeling met medicatie of sluiting van een patent foramen ovale via transcutane weg. Er was geen statistisch significant verschil tussen beide groepen op het primair eindpunt sterfte, CVA of perifere trombo-embolie (HR = 0,63; 95% BI 0,24 tot 1,62 p = 0,34). Er was eveneens geen statistisch significant verschil in ongewenste effecten. De antitrombotische behandeling van de patiënten in de medicatiegroep werd bepaald door de behandelend arts en bestond uit anti-aggregantia of anticoagulantia. In de heelkundegroep bestond de behandeling uit acetylsalicylzuur gedurende minstens 5 maanden met ticlopidine of clopidogrel gedurende 1 tot 6 maanden. Het is niet duidelijk of de patiënten in deze studie nog andere medicatie (bv. statines) kregen. In een eerdere update (2012) bespraken we reeds de resultaten van de SAMMPRISstudie waaruit bleek dat stenting van intracraniële stenose bij patiënten na een CVA of TIA nadelig is. De resultaten na 2 jaar follow-up bevestigen dit: het percentage CVA of sterfte bedroeg 14,1% in de medicatiegroep vergeleken met 20,6% in de groep na stenting 10. Referenties 1. Hill MD. ACP Journal Club: review: a dichotomized ABCD2 score has limited ability to predict stroke risk </= 90 days after TIA. Ann Intern Med 2013;158:Jc12. DOI: / Kamel H. Subclinical Atrial Fibrillation Is Common in Patients with Cryptogenic Stroke NEJM Journal Watch 2013, April 30. Comment on: Cotter PE et al. Incidence of atrial fibrillation detected by implantable loop recorders in unexplained stroke. Neurology 2013 Apr 23; 80:1546. ( DOI: /WNL.0b013e31828f Lee M, Saver JL, Hong KS, et al. Risk-benefit profile of long-term dual- versus singleantiplatelet therapy among patients with ischemic stroke: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2013;159: DOI: / Wang Y, Wang Y, Zhao X, et al. Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2013;369:11-9. DOI: /NEJMoa De Lima LG, Soares BG, Saconato H, et al. Beta-blockers for preventing stroke recurrence. Cochrane Database Syst Rev 2013;5:CD DOI: / CD pub2. 6. BCFI. Gecommentarieerd Geneesmiddelen Repertorium. Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie Beusmans G, Van Noortwijk-Bonga H, Risseeuw N, et al. NHG-Standaard Beroerte. Huisarts Wet 2013;56:

5 8. Carroll JD, Saver JL, Thaler DE, et al. Closure of patent foramen ovale versus medical therapy after cryptogenic stroke. N Engl J Med 2013;368: DOI: /NEJMoa Meier B, Kalesan B, Mattle HP, et al. Percutaneous closure of patent foramen ovale in cryptogenic embolism. N Engl J Med 2013;368: DOI: /NEJMoa Kamel H. Medical Therapy Beats Intracranial Stenting Even Over the Long Term NEJM Journal Watch 2013, December 3. Comment on: Derdeyn CP et al. Aggressive medical treatment with or without stenting in high-risk patients with intracranial artery stenosis (SAMMPRIS): The final results of a randomised trial. Lancet 2013 Oct 26; [e-pub ahead of print]. (

6 Secundaire preventie van cerebrovasculaire accidenten Zoekdatum tot 1 april 2013 Nieuwe gegevens over de medicamenteuze aanpak Bij patiënten met een lacunair herseninfarct leidt het associëren van clopidogrel aan aspirine niet tot een extra vermindering van het risico op een nieuw CVA a. Deze associatie verhoogt wel significant het risico op bloedingen en sterfte. Lacunaire herseninfarcten vormen een kwart van alle ischemische CVA s en worden veroorzaakt door afsluiting van kleine bloedvaten. a. RCT waarin patiënten met een symptomatisch lacunair infarct (bevestigd op MRI) gerandomiseerd werden naar een behandeling met clopidogrel 75 mg per dag of placebo 1. Beide groepen kregen 325 mg acetylsalicylzuur per dag. Na een gemiddelde follow-up van 3,4 jaar was het risico op een nieuw CVA in de combinatiegroep niet verminderd (HR 0,92; 95%BI van 0,72 tot 1,16). Het risico op een ernstige bloeding was met de associatie bijna dubbel zo groot (hazard ratio 1,97; 95%BI van 1,41 tot 2,71). Volgens een meta-analyse heeft een hogere consumptie van omega-3-vetzuren via voedingssupplementen bij patiënten met cardiovasculaire aandoeningen geen beschermend effect op het optreden van cerebrovasculaire incidenten a. a. Een meta-analyse van 26 prospectieve cohort studies en 12 RCT s onderzocht het effect van visconsumptie en van omega-3-vetzuren op de incidentie van CVA 2. De observationele studies onderzochten visconsumptie in primaire preventie; de gerandomiseerde studies betroffen voedingssupplementen van omega-3-vetzuren, meestal in secundaire preventie (patiënten met cardiovasculaire aandoeningen). Het gepoolde relatieve risico voor secundaire preventie met supplementen bedroeg 1,17 (95%BI 0,99 tot 1,38), dus geen significante winst. De studies in primaire preventie toonden een gepoold relatief risico van 0,98 (95%BI 0,89 tot 1,08). De VITATOPS-studie toonde aan dat een combinatiepreparaat met vitamine B en foliumzuur in secundaire preventie na CVA niet werkzamer is dan placebo 3. Een subgroepanalyse van deze trial onderzocht of er een interactie bestaat tussen dit combinatiepreparaat en anti-aggregerende medicatie a,4. Uit de resultaten blijkt dat dit combinatiepreparaat bij patiënten die geen anti-aggregantia kregen, het risico op de primaire uitkomstmaat (CVA, myocardinfarct of vasculair overlijden) wel verlaagt. Bij patiënten die wel anti-aggrantia nemen, is er geen risicoreductie aangetoond. Dergelijke subgroepanalyses geven echter geen bewijs, ze zijn hypothesevormend. a. Niet geprespecifieerde subgroepanalyse van de VITATOPS-studie die patiënten met recent CVA of TIA randomiseerde naar een behandeling met een vitamine B-preparaat (2mg foliumzuur, 25mg vitamine B6 en 500µg vitamine B12) of placebo 4. De follow-up bedroeg gemiddeld 3,4 jaar. Bij patiënten die geen anti-aggregerende medicatie kregen, kon er vergeleken met placebo voor het combinatiepreparaat een statistisch significante risicoreductie op de primaire uitkomstmaat (CVA, myocardinfarct of vasculair overlijden) aangetoond worden; HR 0,76 (95%BI 0,60 tot 0,96). Bij patiënten die wel anti-aggregerende medicatie kregen was er met het combinatiepreparaat geen verschil (HR 0,94, 95%BI 0,83 tot 1,07).

7 Referenties 1. Manchak M, Holloway R. Adding clopidogrel to aspirin did not reduce recurrent stroke and increased bleeding in lacunar stroke. ACP Journal Club, December Comment on: SPS3 Investigators, Benavente OR, Hart RG, et al. Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with recent lacunar stroke. N Engl J Med. 2012;367: Chowdhury R, Stevens S, Gorman D, et al. Association between fish consumption, long chain omega 3 fatty acids, and risk of cerebrovascular disease: systematic review and meta-analysis. BMJ 2012 Oct 30;345:e VITATOPS Trial Study Group. B vitamins in patients with recent transient ischaemic attack or stroke in the VITAmins TO Prevent Stroke (VITATOPS) trial: a randomized, double-blind, parallel, placebo-controlled trial. Lancet Neurol 2010;9: Hankey GJ, Eikelboom JW, Yi Q, et al. Antiplatelet therapy and the effects of B vitamins in patients with previous stroke or transient ischaemic attack: a post-hoc subanalysis of VITATOPS, a randomized, placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2012; 11:

8 Secundaire preventie van cerebrovasculaire accidenten Zoekdatum tot 1 april 2012 Zijn er nieuwe gegevens over de medicamenteuze aanpak? Na een CVA of TIA is correcte regeling van de bloeddruk één van de maatregelen om het risico op een nieuw cardiovasculair accident te verminderen. Hoe strikt de bloeddruk moet geregeld worden is onduidelijk. Analyse van gegevens over vooraf gedefinieerde subgroepen van de PROFESS-trial (telmisartan versus placebo bij patiënten met recent ischemisch CVA) doet vermoeden dat te strikte regeling van de bloeddruk na een ischemisch CVA nadelig kan zijn a. De patiënten werden verdeeld in 5 groepen op basis van de gemiddelde systolische bloeddruk bereikt tijdens de studie: lager dan 120 mmhg, mmhg, mmhg, mmhg en hoger dan 150 mmhg. Vergeleken met patiënten met een bereikte bloeddruk tussen mmhg was het risico op een nieuw CVA significant hoger in de groepen met bloeddruk lager dan 120 mmhg, tussen mmhg en hoger dan 150 mmhg. Bij oudere patiënten (>75 jaar) was het risico van een cerebrovasculair accident door striktere bloeddrukregeling nog meer uitgesproken. Deze gegevens wachten op bevestiging door onderzoek waarin patiënten gerandomiseerd worden naar verschillende streefwaarden qua bloeddruk. a. In de PROFESS-trial werden patiënten na een recent ischemisch CVA van nietcardiale oorsprong gerandomiseerd tussen behandeling met acetylsalicylzuur met dipyridamol versus clopidogrel, en telmisartan versus placebo. De gemiddelde follow-up bedroeg 2,5 jaar. Patiënten werden verdeeld in vooraf gedefinieerde groepen op basis van hun gemiddelde systolische bloeddruk tijdens de studie. In de groep met bloeddrukken tussen mmhg werd 6.8% (95%BI 6,1-7,4) getroffen door een recidief CVA (primaire uitkomstmaat). Vergeleken met deze groep was het risico hoger voor de groepen met bloeddrukken < 120mmHg (HR 1,29; 95%BI 1,07-1,56), tussen mmhg (HR 1,23; 95% CI 1,07-1,41) en hoger dan 150 mmhg (HR 2,08; 95%BI 1,83-2,37). Bij patiënten met bloeddrukken < 120mmHg kwam de primaire uitkomstmaat frequenter voor bij patiënten ouder dan 75 jaar vergeleken met patiënten jonger dan 65 jaar. De secundaire uitkomstmaat, een combinatie van CVA, myocardinfarct en dood door vasculaire oorzaken, kwam eveneens het minst voor in de groep met bloeddrukken tussen mmhg. Deze analyses werden gecorrigeerd voor klinische en demografische variabelen 1. Eerdere meta-analyses die zich voornamelijk baseren op de resultaten van de HPS en de SPARCL-trial besloten dat statines het totaal aantal recidief-cva s net niet significant doen dalen; het aantal ischemische CVA s daalt terwijl het aantal hemorragische CVA s stijgt. Een subgroepanalyse van de SPARCL-trial toont aan dat het effect van atorvastatine niet beïnvloed wordt door de aan- of afwezigheid van type-2 diabetes a. Omwille van ongerustheid rond een toename van het aantal hemorragische CVA s met statines in secundaire preventie na CVA of TIA werd een grootschalige retrospectieve cohortstudie opgezet 3. Deze observationele studie met patiënten kon geen toename in het aantal hemorragische CVA s aantonen b. a. Analyse van vooraf gedefinieerde subgroepen van de SPARCL-trial toont geen statistisch significant verschil in effect tussen patiënten met of zonder type-2 diabetes. Patiënten met diabetes hebben na een CVA een risico van 19.6% op een nieuw ischemisch CVA de volgende 5 jaar. Dit risico daalt naar 12.9% onder behandeling met atorvastatine 80mg (p = 0,04). Ook bij patiënten zonder type-2 diabetes wordt een risicoreductie vastgesteld:

9 9.9% naar 8.6% (p=0,13). Statistisch analyse toont geen verschil in effect tussen beide groepen (p = 0,49) 2. b. De onderzoekers evalueerden 6 databases en identificeerden 8936 patiënten ouder dan 66 jaar die een CVA hadden doorgemaakt en een statine voorgeschreven kregen. Voor elke patiënt vonden ze een controle die geen statine kreeg. Gedurende 4.2 jaar werden in totaal 213 intracerebrale bloedingen vastgesteld met een kleiner percentage in de groep die een statine kreeg (2,94 vs 3,71 episodes per 1000 patiëntenjaren). Dit komt overeen met een hazard ratio voor behandeling met statines van 0,87 (95%-BI 0,65-1,17) 3. Zijn er nieuwe gegevens over de heelkundige aanpak? Stenting van intracraniële stenose bij patiënten na een CVA of TIA blijkt nadelig te zijn. Een recente RCT waarbij stenting bovenop medicatie vergeleken werd met medicatie alleen werd vroegtijdig beëindigd wegens een toename van aantal CVA s of sterfte (14,7 vs. 5,87%) in de groep na stenting a. a. RCT waarbij 451 patiënten werden gerandomiseerd tussen een behandeling met medicatie alleen en een behandeling met stenting bovenop medicatie. 30 dagen na opname in de studie bedroeg het percentage CVA of sterfte 14.7% in de groep na stenting versus 5.8% in de groep met medicatie alleen (p=0.002). De studie werd hierdoor vroegtijdig beëindigd 4. Wereldwijd is intracraniële stenose een frequente oorzaak van CVA, behalve bij blanken waar dit maar voor 1% van de CVA s verantwoordelijk is 5. Bij patiënten waarbij na een CVA of TIA een patent foramen ovale wordt vastgesteld heeft het sluiten van deze opening via percutane weg geen meerwaarde vergeleken met enkel medicatie 6. Referenties 1. Ovbiagele B, Diener HC, Yusuf S et al. for the PROFESS Investigators. Level of systolic blood pressure within the normal range and risk of recurrent stroke. JAMA 2011; 306: Callahan A, Amarenco P, Goldstein LB, et al. Risk of stroke and cardiovascular events after ischemic stroke or transient ischemic attack in patients with type 2 diabetes or metabolic syndrome: secondary analysis of the stroke prevention by aggressive reduction in cholesterol levels (SPARCL) trial. Arch Neurol 2011; 68: Hackam DG, Austin PC, Huang A, et al. Statins and intracerebral hemorrhage. Arch Neurol 2012; 69: Chimowitz MI, LynnMJ, Derdeyn CP, et al. for the SAMMPRIS Trial Investigators. Stenting versus aggressive medical therapy for intracranial arterial stenosis. N Engl J Med 2011;365: Gorelick PB, Wong KS, et al. Large artery intracranial occlusive disease: a large worldwide burden but a relatively neglected frontier. Stroke 2008, 39:

10 6. Furlan AJ, Reisman M, Massaro J, et al for the CLOSURE I Investigators. Closure or medical therapy for cryptogenic stroke with patent foramen ovale. N Engl J Med 2012;366:991-9.

11 Update secundaire preventie CVA Zoekdatum tot 1 april 2011 Is er nieuwe evidentie voor medicamenteuze behandeling? Anti-aggregantia Dipyridamol + acetylsalicylzuur vs. acetylsalicylzuur In een Japanse dubbelblinde non-inferioriteitsstudie werd de combinatiebehandeling dipyridamol en acetylsalicylzuur voor het eerst vergeleken met adequaat gedoseerd acetylsalicylzuur (81 mg/dag) 1. Er deden zich meer recidief-cva s voor in de dipyridamol-groep dan in de acetylsalicylzuurgroep, maar het verschil was niet significant a. Het bloedingsrisico was in beide groepen vergelijkbaar, welhadden de patiënten in de dipyridamol-groep meer ongewenste effecten (voornamelijk hoofdpijn). De auteurs verklaren deze, negatieve resultaten door een lager dan verwachte frequentie van recidief-cva, vooral in de acetylsalicylzuurgroep, waardoor er mogelijk ook onvoldoende power was om noninferioriteit aan te tonen en een te korte behandelingsduur (gemiddeld 1,3 jaar). In hun conclusie besluiten ze dat er ondanks de negatieve bevindingen in deze studie toch nog voldoende argumenten zijn voor een voordeel van de combinatiebehandeling boven monotherapie met acetylsalicylzuur. Deze argumenten zijn echter gebaseerd op gegevens uit studies met een te lage dosis acetylsalicylzuur en twijfelachtige methodologische kwaliteit (zie Transparantiefiche). Acetylsalicylzuur in monotherapie blijft de voorkeur hebben in deze indicatie 2. a. In deze gerandomiseerde dubbelblinde RCT werden patiënten met een voorgeschiedenis van CVA in de voorbije 6 maanden en met minstens 2 extra cardiovasculaire risicofactoren gerandomiseerd naar behandeling met de vaste associatie dipyrdamol (extended release) - acetylsalicylzuur (200/25 mg, 2 maal daags) of acetylsalicylzuur monotherapie (81 mg, 1 maal daags). 6,9% van de patiënten die de combinatietherapie kregen deed een recidief CVA, vergeleken met 5% in de acetylsalicylzuurgroep (HR: 1,47; 95%BI: 0,93-2,31), waarmee de vooropgestelde grens van non-inferioriteit niet gehaald werd. Ook op secundaire eindpunten werden geen significante verschillen tussen beide groepen vastgesteld. Er deden zich significant meer ongewenste effecten voor met de combinatietherapie dan met acetylsalicylzuur in monotherapie (p = 0,04). De frequentie van majeure en klinisch relevante mineure bloedingen was vergelijkbaar in beide groepen 1. Cilostazol In een meta-analyse 3 van 2 studies met de fosfodiësterase-inhibitor cilostazol (in bepaalde landen op de markt als middel bij claudicatio, maar in België niet verkrijgbaar) werd een significant gunstig effect van cilostazol t.o.v. acetylsalicylzuur aangetoond op de incidentie van een samengesteld cardiovasculair eindpunt (recidief CVA, myocardinfarct of cardiovasculaire mortaliteit) a. De behandeling met cilostazol ging gepaard met minder intra- en extracraniële bloedingen dan een behandeling met acetylsalicylzuur. Wel waren er significant meer andere mineure ongewenste effecten in de cilostazolgroep. Cilostazol werd in deze indicatie nog niet onderzocht in niet-aziatische populaties. a. Deze Cochrane Review includeerde 2 studies uit respectievelijk China en Japan met in totaal patiënten die een ischemisch CVA of TIA doormaakten. Bij patiënten die met cilostazol ( mg tweemal daags) behandeld werden, was de incidentie van een samengesteld eindpunt van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit, significant lager dan in de acetylsalicylzuurgroep ( mg éénmaal daags) (RR= 0,72; 95%BI: 0,57-0,91).

12 Voor de individuele componenten van dit eindpunt waren de verschillen tussen beide groepen (net) niet significant. Hemorragisch CVA (RR: 0,26; 95%BI: 0,19-0,55) en extracraniële bloedingen (RR: 0,74; 95%BI: 0,61-0,90) deden zich minder frequent voor met cilostazol; andere mineure ongewenste effecten (hoofdpijn, palpitaties, gastro-intestinale last) deden zich wel frequenter voor met cilostazol (RR=1,66; 95%BI: 1,51-1,83) 3.

13 Vitamine E Een meta-analyse van RCT s in zowel primaire als secundaire preventie van cardiovasculaire voorvallen toont aan dat vitamine E-supplementen het risico op CVA niet beïnvloeden 4. Een gunstig effect werd geobserveerd voor wat betreft het risico op ischemisch CVA, maar aan de andere kant was er een toename van hemorragische CVA s onder vitamine E-gebruikers a. Er zijn geen aparte analyses uitgevoerd voor primaire en secundaire preventie en geen enkele van de geïncludeerde studies onderzocht specifiek de werkzaamheid van vitamine E in secundaire preventie na een doorgemaakt CVA. a. Deze meta-analyse (N = 9, n = ) onderzocht de invloed van vitamine E- supplementen in de preventie van CVA; zowel bij personen die eerder een CVA of een andere cardiovasculaire gebeurtenis doormaakten, als bij personen zonder voorgeschiedenis van cardiovasculaire events en zowel bij personen met een hoog risico op CVA als bij personen met een laag risico op CVA. Resultaten zijn enkel beschikbaar voor de hele populatie. Hoewel vitamine E-gebruikers significant minder ischemische CVA s hadden (RR= 0,90; 95%BI: 0,82-0,99), verschilde de incidentie van alle CVA s niet tussen beide groepen (RR= 0,98; 95% BI:0,91-1,05), doordat het gebruik van vitamine E gepaard ging met een significante toename van het aantal hemorragische CVA s (RR= 1,22: 95% BI: 1,00-1,48) 4. Referenties 1. Uchiyama S, Ikeda Y, Urano Y et al. The Japanese Aggrenox (extended-release dipyridamole plus aspirin) Stroke Prevention versus Aspirin Programme (JASAP) study: a randomized, double-blind, controlled trial. Cerebrovasc Dis 2011;31: Anonymous. Japanische Studie mit Aggrenox seit einem Jahr unveröffentlicht Kein Hinweis auf Vorteil gegenüber ASS allein, aber Risikosignal. Arzneitelegramm 2010;41: Kamal Ak, Naqvi I, Husain MR, Khealani BA. Cilostazol versus aspirin for secondary prevention of vascular events after stroke of arterial origin. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 1. Art. No.: CD DOI: / CD pub2. 4. Schürks M, Glynn RJ, Rist PM et al. Effects of vitamin E on stroke subtypes: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2010;341:c5702.

14 Secundaire preventie van cerebrovasculaire accidenten Juni 2010 Deze online versie bevat alle informatie van de Transparantiefiche van mei 2007 plus alle informatie uit de updates van januari 2009 t.e.m. juni Kernboodschappen! Deze Transparantiefiche handelt niet over secundaire preventie bij patiënten met voorkamerfibrillatie of emboligene cardiopathie.! Het risico van een CVA na een TIA of eerder CVA is zo groot dat preventieve medicamenteuze aanpak verantwoord is.! De kans op cardiaal lijden bij deze patiënten vraagt ook een doorgedreven aanpak van het globale cardiovasculair risico (vooral roken, hypertensie en lipidenstoornissen).! Acetylsalicylzuur in een dosis tussen 75 en 100 mg heeft duidelijk een plaats na CVA/TIA.! Clopidogrel en dipyridamol in monotherapie hebben in deze indicatie geen bewezen superioriteit ten opzichte van acetylsalicylzuur.! De combinatie van acetylsalicylzuur met clopidogrel blijkt niet superieur ten opzichte van monotherapie met acetylsalicylzuur of clopidogrel.! De combinatie van acetylsalicylzuur met dipyridamol blijkt ten opzichte van monotherapie met acetylsalicylzuur een lichte meerwaarde te hebben voor wat recidieven van CVA betreft, niet wat mortaliteit betreft. Ten opzichte van clopidogrel wordt geen voordeel van de combinatietherapie aangetoond. De Transparantiefiches zijn online raadpleegbaar op

15 Inhoud Kernboodschappen Samenvatting en conclusies Definitie en epidemiologie Natuurlijk verloop Doelstelling van de behandeling Relevante eindpunten bij de evaluatie van de behandeling Behandeling Niet-medicamenteuze aanpak Medicamenteuze behandeling Anti-aggregantia en antitrombotische middelen Medicamenteuze behandeling versus placebo Monotherapie onderling vergeleken Combinaties vergeleken met monotherapie Medicamenteuze aanpak van andere risicofactoren Bloeddruk Lipiden Homocysteïne Diabetes mellitus Menopauze Invasieve behandeling versus medicamenteuze aanpak Ongewenste effecten, contra-indicaties en klinisch relevante interacties Prijsvergelijking voor de geneesmiddelen gebruikt bij secundaire preventie van cerebrovasculaire accidenten 18 Referenties ~ Transparantiefiche SECUNDAIRE PREVENTIE VAN CEREBROVASCULAIRE ACCIDENTEN - JUNI 2010

16 Samenvatting en conclusies Cerebrovasculaire accidenten (CVA) zijn een belangrijk gezondheidsprobleem in onze verouderende bevolking, niet alleen wegens de sterfte maar ook wegens de belangrijke restletsels zoals hemiplegie en afasie. Aangezien de recidiefkans na een CVA groot is, en de kans op CVA binnen het eerste jaar na een Transient Ischemic Attack (TIA) tot 12% bedraagt, is preventief handelen noodzakelijk. Deze Transparantiefiche handelt over de secundaire preventie van cerebrovasculair accident bij patiënten met een normaal hartritme. Voor de secundaire preventie van CVA bij patiënten met voorkamerfibrillatie verwijzen we naar de Transparantiefiche Aanpak van voorkamerfibrillatie. In de studies bleek dat men ongeveer 80 patiënten na een CVA of TIA 1 jaar met acetylsalicylzuur (eender welke dosis) moet behandelen om één vasculaire complicatie te voorkomen. De kans op ongewenste effecten van acetylsalicylzuur moet afgewogen worden ten opzichte van de winst. Ook bij lagere doses acetylsalicylzuur ( mg) is er een toegenomen kans op maag- en darmbloedingen en centrale bloedingen. Bij ongeveer 1 patiënt op 100 behandeld met acetylsalicylzuur gedurende 28 maanden zal een gastro-intestinale bloeding optreden. Ook met de huidige lage dosis van 160 mg per dag of lager blijft het risico van gastro-intestinale bloedingen verhoogd. Zonder harde evidentie worden bij consensus dosissen tussen 75 en 100 mg aangeraden in secundaire preventie na CVA/TIA. Een kernvraag voor de praktijk is of de alternatieven voor acetylsalicylzuur werkzamer zijn of misschien veiliger. De toediening van orale anticoagulantia (wat ook de streefwaarde is van INR) is niet gerechtvaardigd in de secundaire preventie van cerebrovasculair accident bij patiënten zonder voorkamerfibrillatie of kleplijden. Bij patiënten die een CVA/TIA doormaakten zijn voor clopidogrel geen studies voorhanden die het product met placebo vergelijken. Ook is er slechts één studie die het product met acetylsalicylzuur vergelijkt, en dan nog in een heel heterogene patiëntengroep. De exacte plaats voor clopidogrel blijft hierdoor onduidelijk; het wordt alleen gezien als een alternatief wanneer acetylsalicylzuur niet verdragen wordt. Voor ticlodipine is de werkzaamheid bewezen ten opzichte van placebo en op basis van vergelijkend onderzoek kan het beschouwd worden als evenwaardig met acetylsalicylzuur. Voor ticlopidine zijn ernstige hematologische ongewenste effecten goed bekend: beenmergdepressie (vooral neutropenie) en trombotische trombocytopenische purpura met risico van ernstige bloedingen. Dipyridamol in monotherapie heeft slechts een beperkte werkzaamheid en het is niet duidelijk of het even werkzaam is als acetylsalicylzuur. Zowel clopidogrel, ticlopidine als dipyridamol hebben als vergoedingsvoorwaarde patiënten bij wie een thrombo-embolisch herseninfarct optreedt ondanks behandeling met acetylsalicylzuur, hoewel hiervoor geen studies beschikbaar zijn Geeft het combineren van acetylsalicylzuur met andere anti-aggregantia extra winst? In enkele studies was de combinatie van dipyridamol en acetylsalicylzuur doeltreffender dan acetylsalicylzuur in termen van reductie van het aantal recidieven. Deze combinatie geeft vaak aanleiding tot ongewenste effecten, is duurder en is niet doeltreffender in termen van reductie van mortaliteit. Ten opzichte van clopidogrel wordt geen voordeel van deze combinatietherapie aangetoond. De combinatie van acetylsalicylzuur met clopidogrel is slechts beperkt bestudeerd en heeft geen voordeel ten opzichte van clopidogrel of acetylsalicylzuur in monotherapie. Met de combinatie is het risico van bloedingen groter. Bij de secundaire preventie van CVA dienen ook de risicofactoren voor cardiovasculaire atherosclerose zoals arteriële hypertensie, roken, hyperglykemie en hyperlipemie, te worden aangepakt wegens het sterk toegenomen algemeen cardiovasculair risico van deze populatie. Meer specifiek in het kader van secundaire preventie van CVA geven observationele studies aan dat strikte bloeddrukregeling en rookstop extra voordeel bieden. Voor lipidenregeling en aanpak van diabetes zijn de gegevens niet eenduidig. Er zijn geen argumenten dat homocysteïneverlagende middelen of oestrogenen in het kader van hormonale substitutietherapie, nut hebben. De plaats van heelkunde bij de secundaire preventie na CVA/TIA, wordt bepaald door de graad van stenose. Indien geopteerd wordt voor chirurgie, geeft een interventie binnen de eerste 2 weken na CVA/TIA, maar na de acute fase van het cerebrovasculair accident, de beste resultaten. Transparantiefiche SECUNDAIRE PREVENTIE VAN CEREBROVASCULAIRE ACCIDENTEN - JUNI 2010 ~ 3

17 1. Definitie en epidemiologie Een cerebrovasculair accident (CVA) is gekenmerkt door snel ontwikkelende symptomen en klachten te wijten aan het verlies van hersenfuncties (focaal of soms globaal), dit zonder aanwijzingen dat er een andere dan vasculaire oorzaak bestaat; de klachten houden langer dan 24u aan of leiden tot de dood. Bij ischemisch CVA is het beeld meestal te wijten aan vasculaire insufficiëntie (bv. door een thrombo-embolisch proces) en niet aan een bloeding 1. Men spreekt van een Transient Ischemic Attack (TIA) als de klachten en symptomen volledig verdwenen zijn binnen de 24 uur. Recent wordt de term TIA soms gereserveerd voor klachten die volledig gerecupereerd zijn bij het eerste medisch contact 2. De incidentie van TIA s is moeilijk exact te bepalen want in heel wat gevallen wordt geen medische hulp gevraagd. In de algemene populatie wordt de incidentie geschat op 35 per per jaar 3. TIA s komen bij mannen en vrouwen ongeveer even vaak voor. De incidentie neemt sterk toe met de leeftijd: van vrijwel 0 vóór het vijfenveertigste levensjaar tot 24 per 1000 patiënten per jaar in de leeftijdsgroep van 75 jaar en ouder. Driekwart van de patiënten met een TIA is ouder dan 70 jaar. Deze patiënten zijn vaak al bij de huisarts bekend met hypertensie, diabetes mellitus, dementie of een eerder doorgemaakte TIA 2. In Groot-Brittanië is de incidentie van CVA in de algemene bevolking per en zijn CVA s verantwoordelijk voor 11% van de sterfte 3. Cerebrovasculaire accidenten zijn de tweede doodsoorzaak in de wereld. De incidentie ervan vermindert echter in de geïndustrialiseerde landen dankzij de ontwikkeling van preventieve maatregelen 4. Ongeveer 15-30% van de patiënten met een eerste CVA rapporteert een vroeger TIA 3. 4 ~ Transparantiefiche SECUNDAIRE PREVENTIE VAN CEREBROVASCULAIRE ACCIDENTEN - JUNI 2010

18 2. Natuurlijk verloop doelstelling van de behandeling Patiënten die een TIA of een CVA met beperkte restverschijnselen hebben doorgemaakt, hebben onbehandeld een risico van 12% op een CVA met blijvende uitval in het eerste jaar, gevolgd door 7% per jaar in latere jaren. Dat is ongeveer zevenmaal het risico van mensen van dezelfde leeftijd zonder een dergelijke voorgeschiedenis 2. Een kwart van die CVA s is lethaal 5. Een TIA/CVA is een risico-indicator van ernstige vaatpathologie 2 : 20-40% van de patiënten die een CVA/TIA doormaakten hebben asymptomatisch coronair lijden 3. Daardoor hebben deze patiënten een gecumuleerde kans op een infarct, CVA of vasculaire sterfte van 9% per jaar 3 ; en een driemaal grotere kans om te overlijden aan een hartziekte dan aan een CVA met blijvende uitval 2. In een follow-up studie bleek dat 10 jaar na een TIA 60% van de patiënten overleden was en 54% één of meer nieuwe TIA s of CVA s had doorgemaakt. Na de eerste drie maanden daalde de recidiefkans over de volgende 3 jaar, om daarna opnieuw te stijgen (wat toe te schrijven was aan de veroudering maar ook aan een slechtere levensstijl en therapietrouw) 3. Twee recente prospectieve populatiestudies wijzen op het belang van een snelle diagnose en behandeling van TIA en mineure CVA s ter preventie van recidieven. In een eerste studie werd aangetoond dat het risico op recidief het hoogst was in de eerste 24 uur na een doorgemaakt TIA a. Patiënten met een hoge ABCD²-score b hadden een hoger risico op een recidief a. De tweede studie toonde aan dat een onmiddellijke verwijzing naar een gespecialiseerde (ambulante) stroke-kliniek, met snelle diagnose en opstart van behandeling, het aantal recidieven in de eerste 3 maanden na een TIA of mineur CVA significant deed dalen c. Welke implicaties deze in een typische Britse setting opgezette studie voor de aanpak van TIA en minor stroke in het Belgische gezondheidssysteem kan hebben, is onduidelijk. Dat snelle diagnose en behandeling aangewezen zijn staat niet ter discussie 52. a. Deze studie identificeerde 488 personen met een eerste TIA. 59 patiënten hiervan deden een recidief in de eerste maand na de doorgemaakte TIA; 25 patiënten deden reeds een recidief in de eerste 24u na de doorgemaakte TIA. Het risico op recidief-cva in de eerste 24 uur bedroeg dus 5,0% (95%BI 2,5-7,5%). Patiënten met een ABCD²-score groter dan 4 hadden een duidelijk verhoogd risico op recidief CVA (strokerisico van 2,0% bij een ABCD²-score 4, 6,5% bij een score van 5, 11,8% bij een score van 6 en 33% bij een score van 7 (p= 0,00025)) 50. b. De ABCD² score is een gevalideerde score om het risico op een recidief stroke na een doorgemaakt TIA in te schatten. De scores op vijf parameters worden opgeteld en leveren een score op van 0 tot 7. Deze parameters zijn: leeftijd (age: 0 indien jonger dan 60 jaar; 1 indien 60 jaar of ouder), bloeddruk (blood pressure: 0 indien normaal; 1 indien 140/90 mmhg), klinische presentatie (clinical features: 2 voor unilaterale spierzwakte; 1 voor spraakstoornissen; 0 voor andere presentatievormen), duur van de symptomen (duration: 0 indien korter dan 10 minuten; 1 indien korter dan 1 uur; 2 indien 1 uur of langer) en de aanwezigheid van diabetes (diabetes: 0 indien geen diabetes; 1 indien wel diabetes) 51. c. Deze Britse studie vergeleek onmiddellijke doorverwijzing naar een (ambulante) gespecialiseerde stroke-clinic, met onmiddellijke diagnose en opstarten van behandeling, met een meer vrijblijvende verwijsstrategie naar een centrum dat enkel therapie-advies gaf aan de eerste lijn. In het tweede geval verliep er meer tijd tussen de eigenlijke gebeurtenis en het starten van de behandeling. De snelle verwijsstrategie ging gepaard met significant minder recidieven in de eerste 3 maanden na TIA of minor stroke (2% vs 10% (p = 0,0001)). Ook was er een significante daling van het aantal hospitalisaties voor recidieven; het totale aantal hospitalisaties werd echter niet beïnvloed, maar de duur ervan was wel beperkter in de groep met snelle doorverwijzing. Gegevens over langere termijneffecten ontbreken. De doelstelling van secundaire preventie na TIA/CVA is dus niet alleen een recidief TIA/CVA vermijden maar ook het globale cardiovasculaire risico reduceren bij deze hoogrisicopopulatie. Transparantiefiche SECUNDAIRE PREVENTIE VAN CEREBROVASCULAIRE ACCIDENTEN - JUNI 2010 ~ 5

19 3. Relevante eindpunten bij de evaluatie van de behandeling Relevante eindpunten bij de evaluatie van geneesmiddelen in secundaire preventie na TIA/ CVA zijn: - sterfte (algemeen en door vasculaire oorzaken) - recidief CVA, vooral met restletsels - globaal cardiovasculair lijden - het veiligheidsaspect: bloedingen door toediening van anti-aggregantia of orale anticoagulantia 4. Behandeling In de geraadpleegde bronnen worden de hieronder opgesomde behandelingen vermeld in het kader van secundaire preventie na CVA/TIA. Dit betekent niet dat voor al deze behandelingen de werkzaamheid aangetoond werd. Niet-medicamenteuze aanpak! Rookstop! Lichaamsbeweging! Voeding! Alcohol Medicamenteuze behandeling! Anti-aggregantia en antitrombotische middelen - acetylsalicylzuur - dipyridamol - ticlopidine - clopidogrel - orale anticoagulantia! Medicamenteuze aanpak van andere risicofactoren - bloeddruk - lipiden - homocysteïne - diabetes mellitus - menopauze Invasieve behandeling Carotisendarterectomie 4.1. Niet-medicamenteuze aanpak TIA/CVA is een indicator voor atherosclerotisch lijden, en een doorgedreven niet-medicamenteuze advisering rond cardiovasculaire preventie is hier zeker belangrijk. Deze omvat rookstop, voldoende lichaamsbeweging, gezonde voeding en vermijden van obesitas. Rookstop Rookstop is belangrijk in verband met TIA/CVA: rokers hebben een 2 tot 8 maal groter risico van CVA (afhankelijk van het aantal gerookte sigaretten) 3. Geschat wordt dat voor elke 43 patiënten die na een TIA/CVA stoppen met roken, één nieuw CVA vermeden wordt 3. Het stoppen met roken brengt het bijna tweemaal verhoogde risico van een CVA in twee jaar tijd terug tot het niveau van niet-rokers. Het voordeel neemt echter af naarmate de patiënt ouder is 6. Lichaamsbeweging Lichamelijke activiteit blijkt het risico van een CVA te verminderen. Gebrek aan lichaamsbeweging zou het risico van een CVA verdubbelen 6. 6 ~ Transparantiefiche SECUNDAIRE PREVENTIE VAN CEREBROVASCULAIRE ACCIDENTEN - JUNI 2010

20 Voeding Uit het Framingham-onderzoek bleek dat bij mannen het dagelijkse gebruik van groenten en fruit het risico van een CVA verminderde. Bij iedere toename met drie dagelijkse porties van gemiddeld 120 ml elk, nam het risico met 22% af (RR 0,78; 95% BI = 0,62-0,98). In hetzelfde onderzoek bleek er bij mannen een negatieve associatie te bestaan tussen de inname van totaal vet, verzadigde vetten en enkelvoudig onverzadigde vetten, en het risico van een ischemisch CVA 6. In een meta-analyse van prospectieve observationele studies werd een duidelijk verband aangetoond tussen hoge zoutinname en het risico op CVA en cardiovasculaire aandoeningen. Hoewel observationeel onderzoek niet toelaat causale verbanden te leggen, lijkt het aangewezen de zoutinname te beperken in het kader van algemene cardiovasculaire preventie en preventie van CVA in het bijzonder. a. Deze meta-analyse includeerde 13 observationele studies met in totaal deelnemers en een follow up van 3,5 tot 19 jaar. Hoge zoutinname was geassocieerd met een groter risico op CVA (RR: 1,23; 95%BI: 1,06 tot 1,43). Er was een grote heterogeniteit in het meten van de zoutinname en de auteurs menen dat door onnauwkeurigheden bij het meten van de zoutinname deze resultaten waarschijnlijk een onderschatting zijn van de werkelijkheid 58. Alcohol Langdurig gebruik van meer dan vier glazen alcohol per dag verhoogt het risico van een hersenbloeding en een subarachnoïdale bloeding in diverse populaties. Er is onvoldoende bewijs dat recent alcoholgebruik het risico van een herseninfarct of -bloeding verhoogt. De uiteenlopende resultaten berusten vermoedelijk op verschillen in ras- of populatiekenmerken die in belangrijke mate het effect van alcoholgebruik bepalen 6. Het is echter mogelijk dat beperkt alcoholgebruik protectief werkt Medicamenteuze behandeling ANTI-AGGREGANTIA EN ANTITROMBOTISCHE MIDDELEN Medicamenteuze behandeling versus placebo Anti-aggregantia als groep versus placebo Door 1000 patiënten met een voorgeschiedenis van CVA of TIA (zonder emboligene cardiomyopathie) met antiaggregantia te behandelen werden jaarlijks 10 niet-fatale CVA s, 2 à 3 niet-fatale AMI s en 6 doden vermeden 5. De bestudeerde anti-aggregantia zijn acetylsalicylzuur, dipyridamol, ticlopidine en sulfinpyrazon 7. Acetylsalicylzuur versus placebo Acetylsalicylzuur (50 mg tot 1500 mg) geeft een reductie met 20-30% van het risico van TIA/CVA bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico, waaronder patiënten met een voorgeschiedenis van TIA en CVA. In deze risicogroep is de effectiviteit van doses onder de 75 mg per dag minder overtuigend a. Acetylsalicylzuur (50 mg tot 325 mg) verlaagt bij patiënten met een voorgeschiedenis van een CVA of AMI bovendien de mortaliteit b. Specifiek bij patiënten met antecedenten van TIA/CVA (van niet-cardiale oorsprong) zijn er wel positieve studies met lage doses acetylsalicylzuur versus placebo. Men moest ongeveer 80 patiënten per jaar behandelen met acetylsalicylzuur om één vasculaire complicatie te voorkomen c. a. Bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico, waaronder patiënten met een voorgeschiedenis van TIA en CVA, is in een meta-analyse van 65 studies met in totaal patiënten, aangetoond dat acetylsalicylzuur (50 mg tot 1500 mg) in verschillende doses effectief is om vasculaire gebeurtenissen te voorkomen. Behandeling van 1000 hoogrisicopatiënten met acetylsalicylzuur vermindert het jaarlijks aantal vasculaire accidenten met een derde ( in absolute cijfers 20 à 30 patiënten per 1000) tegen de prijs van één à twee hemorragische accidenten 8. Uit subgroepanalyses (3 studies met patiënten) blijkt dat doses lager dan 75 mg bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico een minder overtuigend positief effect hebben (75 mg vs placebo: 13% reductie [SE: 8%; p=0,05]). Bij rechtstreekse vergelijking van doses 75 mg versus <75 mg ziet men in drie studies met een totaal van patiënten geen verschil in aantal vasculaire gebeurtenissen 7. b. In een meta-analyse van 6 RCT s met een totaal van patiënten met voorgeschiedenis van CVA of AMI (28% van de patiënten had ook VKF), onderzoekt men het effect en de ongewenste effecten van acetylsalicylzuur (< 325 mg). Voor doses lager dan 325 mg (50 mg tot 325 mg) moet men 67 patiënten met voorgeschiedenis van CVA of AMI behandelen gedurende 3 tot 52 maanden om 1 overlijden (alle oorzaken) te voorkomen (ARR 2% ± 3,1% na 12 maanden follow-up en 8,7% ± 6,3% na 20 maanden follow-up) 9. c. In een andere meta-analyse zijn de resultaten samengevat van 10 gerandomiseerde en placebogecontroleerde onderzoeken naar de behandeling van patiënten na een TIA of niet-invaliderend herseninfarct van niet-cardiale oorsprong. Zij kregen verschillende doses acetylsalicylzuur: < 100 mg, mg, > 900 mg. Het absolute risico van een herseninfarct of myocardinfarct liep in de afzonderlijke onderzoeken in de placebogroep uiteen Transparantiefiche SECUNDAIRE PREVENTIE VAN CEREBROVASCULAIRE ACCIDENTEN - JUNI 2010 ~ 7

21 van 3,6% tot 15,7%. Acetylsalicylzuur verminderde het absolute risico van vasculaire aandoeningen met 1,3%. Men zou ongeveer 80 patiënten gedurende een jaar moeten behandelen om één vasculaire complicatie te voorkomen 6. Ticlopidine versus placebo Ticlopidine blijkt in de secundaire preventie na CVA/TIA superieur ten opzichte van placebo a. a. Ticlopidine geeft t.o.v. een controlegroep, bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico (16% met een voorgeschiedenis van CVA of TIA) een daling van 11,1% naar 8,1% van het aantal vasculaire gebeurtenissen (niet-fataal AMI, niet-fataal CVA en vasculaire mortaliteit) 5,7. Clopidogrel versus placebo Er werden geen studies gevonden die clopidogrel vergelijken met placebo bij patiënten met antecedenten van TIA/CVA, of bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico. Dipyridamol versus placebo of controle Bij patiënten met divers arterieel vasculair lijden heeft dipyridamol een beperkt effect op het aantal cardiovasculaire accidenten (ongeveer 10% daling) maar de mortaliteit wordt niet beïnvloed a. In een metaanalyse die uitsluitend patiënten includeert met een voorgeschiedenis van een cerebrovasculaire aandoening, vindt men een randsignificante vermindering van het aantal recidieven van CVA (fataal of niet-fataal) b. In België heeft dipyridamol alleen voor de 200 mg dosis met vertraagde vrijstelling, de indicatie secundaire preventie van cerebrovasculaire accidenten. a. Uit een meta-analyse van 19 studies bij patiënten met divers arterieel vasculair lijden (waaronder 7 studies met patiënten met voorgeschiedenis van TIA en CVA) blijkt dat dipyridamol (onafhankelijk van de dosis of het type vasculair lijden) de vasculaire mortaliteit niet vermindert t.o.v. placebo. Dipyridamol geeft bij patiënten met arterieel vasculair lijden wel een vermindering van het aantal vasculaire events (vasculaire mortaliteit, nietfataal CVA, niet-fataal AMI of majeure bloedingen: RR 0,90 (95% BI van 0,82 tot 0,97). Dipyridamol geeft in de studies vergeleken met placebo geen aanleiding tot een significante stijging van extracraniële bloedingen of fatale extracraniële bloedingen 10. b. In één studie bij patiënten met een voorgeschiedenis van een cerebrovasculaire aandoening vermindert dipyridamol het aantal recidieven van CVA (fataal en niet-fataal) met 18% maar het 95% BI gaat van 0,68 tot 1, en de p-waarde is 0,046 (dus afhankelijk van de berekeningswijze net wel of net niet significant). In de groep die dipyridamol kreeg was het aantal niet-fatale CVA s lager vergeleken met de controlegroep (OR 0,75; 95% BI van 0,59 tot 0,94), maar de vasculaire sterfte werd niet beïnvloed 11,12. Combinatie dipyridamol + acetylsalicylzuur versus placebo of controle De combinatie dipyridamol en wisselende doses acetylsalicylzuur (50 tot 1300 mg) vermindert het risico van cerebrovasculair accident en het risico van cardiovasculair accident t.o.v. placebo in secundaire preventie, maar heeft geen invloed op de cardiovasculaire mortaliteit a, b. a. Een Cochrane review met meta-analyse van 15 studies bij patiënten waaronder ook patiënten met een voorafbestaande cerebrovasculaire aandoening, toont met de combinatie een daling van het risico van vasculair accident (vasculaire mortaliteit, niet-fataal CVA, niet-fataal AMI of majeure bloedingen): OR 0,74 (95% BI van 0,68 tot 0,80). Voor de cardiovasculaire mortaliteit vindt men geen significant verschil tussen de combinatie en placebo: OR 0,89 (95%BI van 0,79 tot 1,01) 10. b. Een andere meta-analyse van 4 studies (n= patiënten) geeft de resultaten specifiek bij patiënten met een voorgeschiedenis van een cerebrovasculaire aandoening. De combinatie van dipyridamol en acetylsalicylzuur gaf, vergeleken met de controlegroep, een daling van het risico van fataal en niet-fataal CVA (over 24 tot 72 maanden NNT=24; 95% BI van 19 tot 32) en van AMI (OR 0,67; 95% BI van 0,48 tot 0,95). De totale mortaliteit werd niet beïnvloed 11,12. Orale anticoagulantia versus placebo bij patiënten zonder voorkamerfibrillatie Bij patiënten met een voorgeschiedenis van CVA of TIA zonder voorkamerfibrillatie zijn orale anticoagulantia niet superieur t.o.v. placebo. Orale anticoagulantia verhogen in vergelijking met placebo, namelijk de kans op fatale extracraniële en intracraniële bloedingen a. a. Een meta-analyse van 11 RCT s bij patiënten met een voorgeschiedenis van CVA of TIA zonder VKF toont t.o.v. placebo geen effect van orale anticoagulantia op vasculaire events of op mortaliteit. Bovendien is er een stijging van het aantal fatale intracraniële bloedingen (AR stijgt met 2%; 95% BI van 0% tot 4%) en majeure extracraniële bloedingen (AR stijgt met 5%; 95%BI van 3% tot 7%) 1. 8 ~ Transparantiefiche SECUNDAIRE PREVENTIE VAN CEREBROVASCULAIRE ACCIDENTEN - JUNI 2010