FEDERAAL AGENTSCHAP VOOR GENEESMIDDELEN EN GEZONDHEIDSPRODUCTEN. Onder de loep : Dossier Glitazonen 20/01/2009

Transcriptie

1 FEDERAAL AGENTSCHAP VOOR GENEESMIDDELEN EN GEZONDHEIDSPRODUCTEN Onder de loep : Dossier Glitazonen 20/01/2009

2 Inhoudsopgave 1. SAMENVATTING ALGEMENE INFORMATIE AANGAANDE GLITAZONEN Samenvatting van de indicaties (SKP s) Werking van glitazonen ROSIGLITAZON (AVANDIA ) Speciale waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik (SKP) Waarschuwingen van geneesmiddelenagentschappen Conclusies betreffende rosiglitazon PIOGLITAZON (ACTOS ) Speciale waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik (SKP) Waarschuwingen van geneesmiddelenagentschappen DE CONSENSUS VAN DE ADA EN DE EASD Lijst met afkortingen ADA: American Diabetes Association AFSSAPS: Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé BCFI: Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie CHMP: Committee for Medicinal Products for Human Use (EMEA) EASD: European Association for the Study of Diabetes EMEA: European Medicines Agency FAGG: Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten FDA: US Food and Drug Administration SKP: Samenvatting van de Productkenmerken pagina 2 / 10

3 1. SAMENVATTING Er blijven momenteel nog een aantal onzekerheden aangaande de bijwerkingen verbonden aan het gebruik van de glitazonen (rosiglitazon en pioglitazon), in het bijzonder, wat betreft de cardiovasculaire risico s (onder andere hartfalen) en het risico van breuken. De Samenvatting van de Productkenmerken van rosiglitazon (Avandia ) vermeldt het volgende: Ervaring met rosiglitazon in klinische studies is momenteel beperkt tot drie jaar. De langetermijn voordelen van een behandeling met rosiglitazon zijn niet aangetoond. Uit de beschikbare gegevens over de glitazonen heeft het EMEA in januari 2008 nog besloten dat de risico-baten verhouding positief is, rekening houdend met een aantal voorzorgen en contra-indicaties verbonden met onderliggende pathologieën van de patiënten die in aanmerking komen voor een behandeling met deze categorie geneesmiddelen (onder andere het acuut coronair syndroom). De American Diabetes Association (ADA) en de European Association for the Study of Diabetes (EASD) hebben op 22 oktober 2008 een consensus gepubliceerd betreffende de behandeling van type 2-diabetes. Volgens deze consensus heeft rosiglitazon daarbij geen therapeutische plaats meer, en heeft pioglitazon een therapeutische plaats als derde keuze. 2. ALGEMENE INFORMATIE AANGAANDE GLITAZONEN Glitazonen zijn orale hypoglykemiërende geneesmiddelen geïndiceerd in het kader van de behandeling van type 2-diabetes. Actos (pioglitazon) en Avandia (rosiglitazon) hebben beide een vergunning voor het in de handel brengen volgens de Europese centrale procedure sinds Avandamet is een associatie van rosiglitazon en metformine Samenvatting van de indicaties (SKP) Nota: laatste update van de SKP van Actos : 08/2007 laatste update van de SKP van Avandia : 05/2007 Geïndiceerd als monotherapie: De glitazonen zijn geïndiceerd bij patiënten (in het bijzonder bij patiënten met overgewicht) die onvoldoende onder controle worden gebracht door dieet of lichaamsbeweging en bij wie metformine niet toepasbaar is vanwege contraindicaties of intolerantie. Geïndiceerd als orale bitherapie in combinatie met: - metformine, wanneer een maximale dosis metformine de glykemie onvoldoende onder controle kan brengen. pagina 3 / 10

4 - een hypoglykemiërend sulfamide (alleen bij patiënten die metformine niet verdragen of bij wie het is gecontra-indiceerd) bij wie een maximale dosis hypoglykemiërend sulfamide in monotherapie de glykemie onvoldoende onder controle brengt. Geïndiceerd als orale tritherapie, in combinatie met: metformine en een hypoglykemiërend sulfamide bij patiënten (vooral patiënten met overgewicht) bij wie orale bitherapie de glykemie onvoldoende onder controle brengt. Pioglitazon is het enige middel dat geïndiceerd is in combinatie met insuline: bij patiënten met type 2-diabetes bij wie insuline de glykemie onvoldoende onder controle brengt en voor wie metformine niet geschikt is vanwege contra-indicaties of intoleranties. De indicaties zijn dus voor beide geneesmiddelen zeer vergelijkbaar, met dat verschil dat rosiglitazon gecontra-indiceerd is in combinatie met insuline, wat niet het geval is voor pioglitazon. Deze contra-indicatie is het gevolg van een toegenomen incidentie van hartfalen waargenomen in klinische studies wanneer rosiglitazon werd gebruikt in combinatie met insuline Werking van glitazonen De werking van de glitazonen resulteert vermoedelijk in een vermindering van de insulineresistentie. Ze werken als selectieve agonisten van de PPARγkernreceptoren ( peroxisomal proliferator activated receptor gamma ) die bij dieren in vet-, lever- en skeletspierweefsel de insulinegevoeligheid doen toenemen. Klinisch onderzoek heeft uitgewezen dat ze de werking van bètapancreatische cellen verbeteren met een verhoging van de insulinegevoeligheid. 3. ROSIGLITAZON (AVANDIA ) In de SKP van rosiglitazon (Avandia ) wordt ervoor gewaarschuwd dat er nog maar een beperkte ervaring is met deze molecule: De ervaring uit klinische studies met rosiglitazon is momenteel beperkt tot drie jaar. De voordelen van de behandeling met rosiglitazon op lange termijn werden niet bewezen. pagina 4 / 10

5 3.1. Speciale waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik (SKP) Vochtretentie en hartfalen: Congestief hartfalen kan erger worden door het gebruik van rosiglitazon, door een dosisgerelateerde verhoging van de vochtretentie. De inname van rosiglitazon dient te worden gestopt als een klinische verslechtering van de hartfunctie optreedt. Hartfalen werd vaker gemeld bij patiënten met hartfalen in de anamnese, oudere patiënten en patiënten met een milde of matige vorm van nierfalen. Gelijktijdig gebruik van NSAID s kan de kans op oedeem doen toenemen. Controle van de leverfunctie: De leverenzymen moeten worden gemeten bij alle patiënten voordat de behandeling met rosiglitazon wordt gestart. Na de start van de behandeling moet dit nog periodiek gebeuren, afhankelijk van de klinische toestand. Na de commercialisering van het product werden immers zeldzame gevallen van hepatocellulaire dysfunctie gemeld. Een behandeling met rosiglitazon mag niet worden gestart bij patiënten met verhoogde leverenzymwaarden (ALT >2.5 maal de norm). Indien, tijdens de behandeling met rosiglitazon, het ALAT-gehalte stijgt (ALAT >3 maal de norm), dient de behandeling te worden stopgezet. Indien icterus wordt geconstateerd, dient de behandeling te worden stopgezet. Gezichtsstoornissen: Na commercialisering werden gevallen van optreden of verergering van macula-oedeem met vermindering van de gezichtsscherpte gemeld. In sommige gevallen was er ook sprake van perifeer œdeem. Het is niet zeker of er een rechtstreeks verband is tussen de inname van rosiglitazon en maculaoedeem, maar indien gezichtsstoornissen optreden is het raadzaam een oogonderzoek te laten uitvoeren. Gewichtstoename: Tijdens de klinische proeven met rosiglitazon werd dosisafhankelijke gewichtstoename gemeld. Het gewicht van de patiënt moet dus worden opgevolgd. Anemie: De inname van rosiglitazon wordt in verband gebracht met een dosisgerelateerde afname van de hemoglobinewaarden. Dit risico is groter bij patiënten die voor het begin van de behandeling lage hemoglobinewaarden hebben. Hypoglykemie: Dosisafhankelijke hypoglykemie door rosiglitazon kan optreden bij tweevoudige of drievoudige combinatietherapie met een hypoglykemiërend sulfamide. Een verlaging van de dosis van het hypoglykemiërend sulfamide kan dan nodig zijn. pagina 5 / 10

6 Botafwijkingen: Een langetermijnstudie heeft aangetoond dat vrouwen behandeld in monotherapie met rosiglitazon meer kans hebben op botbreuken (handen, voeten, armen). Dit risico dient te worden afgewogen bij de behandeling van patiënten met rosiglitazon, in het bijzonder bij vrouwelijke patiënten Waarschuwingen van geneesmiddelenagentschappen FDA: waarschuwing van 21/5/2007 (Folia Pharmacotherapeutica, juli 2007) De FDA heeft op 21 mei 2007 een waarschuwing uitgevaardigd betreffende het verhoogde risico van cardiovasculaire accidenten met rosiglitazon. Dit gebeurde naar aanleiding van de publicatie door de New England Journal of Medicine [2007; 356: ] van een meta-analyse waarbij het risico van myocardinfarct en cardiovasculaire mortaliteit met rosiglitazon werd geëvalueerd. In deze meta-analyse werden 42 gerandomiseerde gecontroleerde studies met een duur van minstens 6 maanden ingesloten, waarin rosiglitazon vergeleken werd met een andere type 2- diabetesbehandeling of met een placebo bij type 2-diabetespatiënten (gemiddelde leeftijd: 56 jaar). De resultaten suggereren een significante verhoging van het risico van myocardinfarct en een niet-significante verhoging van het risico van cardiovasculaire mortaliteit bij de patiënten behandeld met rosiglitazon, vergeleken met de patiënten die een andere behandeling of een placebo kregen toegediend. Niettemin benadrukken de onderzoekers zelf dat deze meta-analyse een aantal beperkingen kent en dat de resultaten nog verder dienen bevestigd te worden. In afwachting van bijkomende gegevens raadt de FDA de artsen aan de antidiabetische behandeling van elke patiënt individueel te herevalueren. Volgend op deze meta-analyse werden de resultaten van een interim-analyse van de RECORD-studie (Rosiglitazone Evaluated for Cardiovascular Outcomes) in juni 2007 op de website van de New England Journal of Medicine gepubliceerd. Het doel van deze studie was om de cardiovasculaire effecten van rosiglitazon te evalueren. In deze studie werden patiënten met type 2-diabetes ingesloten die behandeld werden met ofwel rosiglitazon in combinatie met metformine of een hypoglykemiërend sulfamide ofwel metformine in combinatie met een hypoglykemiërend sulfamide. De intermediaire analyse van deze studie na een follow-up van 3,75 jaar (voorziene studieduur is 6 jaar) toont geen statistisch significante verschillen tussen de twee groepen voor wat betreft de totale mortaliteit en de cardiovasculaire mortaliteit, maar wijst wel op een verhoogd risico van hartfalen in de rosiglitazongroep. De gegevens laten niet toe een uitspraak te doen over het risico van myocardinfarct. pagina 6 / 10

7 Het FAGG publiceert op 22/10/2007 een conclusie van het CHMP van het EMEA van oktober 2007 Naar aanleiding van nieuwe gevallen van bijwerkingen heeft het EMEA alle beschikbare gegevens aangaande de gebruiksveiligheid van de twee glitazonen (rosiglitazon en pioglitazon) herzien, in het bijzonder betreffende botbreuken bij vrouwen en cardiale bijwerkingen. Het EMEA heeft besloten dat de risico-baten verhouding nog steeds gunstig is. De informatie bestemd voor voorschrijvers en patiënten werd echter uitgebreid voor rosiglitazon om het belang van een individuele evaluatie van de baten en de risico s in het geval van een anamnese van ischemische hartziekten te benadrukken. Het FAGG publiceert op 12/02/2008 een conclusie van het CHMP van het EMEA van januari 2008 Het EMEA heeft de herbeoordeling van het cardiovasculair risico met rosiglitazon voortgezet en concludeerde dat patiënten die aan ischemische hartaandoeningen of perifere arteriële aandoeningen lijden, behandeld met rosiglitazon, meer kans hebben op cardiale ischemische bijwerkingen dan diabetespatiënten met dezelfde aandoeningen die niet behandeld zijn met rosiglitazon. Om deze reden adviseert het EMEA om rosiglitazon niet langer voor te schrijven aan deze groep patiënten. Bovendien werd een contraindicatie toegevoegd betreffende het acute coronaire syndroom (myocardinfarct of verergering van angor) omdat er onvoldoende gegevens zijn in deze categorie patiënten Conclusies betreffende rosiglitazon Momenteel is het Comité voor geneesmiddelen voor humaan gebruik (CHMP) van het EMEA van mening dat de voordelen van rosiglitazon opwegen tegen de risico s ervan bij de goedgekeurde indicaties voor de behandeling van type 2-diabetes. cf. Europees openbaar beoordelingsrapport (EPAR) van het CHMP van het EMEA, laatste update in maart 2008 (te raadplegen via ). 4. PIOGLITAZON (ACTOS ) In tegenstelling tot rosiglitazon is pioglitazon ook geïndiceerd in combinatie met insuline bij patiënten met diabetes type 2 die onvoldoende worden gecontroleerd door insuline en bij wie metformine gecontra-indiceerd is of niet verdragen wordt. pagina 7 / 10

8 4.1. Speciale waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik (SKP) Vochtretentie en hartfalen: Gevallen van hartfalen zijn vastgesteld na commercialisering bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartfalen en bij gebruik van pioglitazon in combinatie met insuline. Wanneer pioglitazon wordt gebruikt in combinatie met insuline is waakzaamheid voor tekenen of symptomen van hartfalen, gewichtstoename of oedeem noodzakelijk. Aangezien insuline en pioglitazon zijn geassocieerd met vochtretentie, kan gelijktijdige toediening het risico van oedeem vergroten. Het gebruik van pioglitazon dient te worden stopgezet als een verslechtering in de cardiale toestand optreedt. Een onderzoek van de cardiovasculaire morbi-mortaliteit werd uitgevoerd bij patiënten onder de 75 jaar met type 2-diabetes en voorafbestaande ernstige macrovasculaire ziekte. Pioglitazon of een placebo werd toegevoegd aan de bestaande antidiabetische en cardiovasculaire therapie voor een periode tot 3,5 jaar. De studie liet een toename zien van de gevallen van hartfalen met pioglitazon, hoewel dit niet leidde tot een verhoogde mortaliteit. Vanwege de beperkte ervaring bij patiënten boven de 75 jaar is voorzichtigheid geboden in deze patiëntengroep. Controle van de leverfunctie: Zelfde waarschuwingen als voor rosiglitazon. Gezichtsstoornissen: Zelfde waarschuwingen als voor rosiglitazon. Hematologische stoornissen: Tijdens de behandeling met pioglitazon werd een daling van het hemoglobineen hematocrietgehalte met gemiddeld 4% vastgesteld. Dit kan verklaard worden door hemodilutie. Tijdens klinische proeven werden soortgelijke veranderingen gezien bij patiënten behandeld met metformine en, in mindere mate, met hypoglykemiërende sulfamiden in combinatie met insuline. Hypoglykemie: Door de verhoging van de insulinegevoeligheid kunnen patiënten die pioglitazon in een twee- of drievoudige orale combinatietherapie met een hypoglykemiërend sulfamide, of in een tweevoudige therapie met insuline toegediend krijgen, het risico lopen op een dosisgerelateerde hypoglykemie. Het kan dan noodzakelijk zijn de dosis hypoglykemiërend sulfamide of insuline te verlagen. pagina 8 / 10

9 Botproblemen: Er werd een verhoogde incidentie van botbreuken bij vrouwen waargenomen in een analyse van gegevens uit gerandomiseerde, gecontroleerde dubbelblinde studies bij meer dan 8100 patiënten behandeld met pioglitazon, en meer dan 7400 patiënten behandeld met een comparator, met een opvolgingssduur tot 3,5 jaar. Bij 2,6% van de vrouwen die pioglitazon namen, werden botbreuken waargenomen, tegenover 1,7% van de vrouwen die behandeld werden met een comparator. Er werd geen verhoogd aantal breuken vastgesteld bij mannen behandeld met pioglitazon. De berekende fractuurincidentie was 1,9 fracturen per 100 patiëntjaren bij de groep vrouwen behandeld met pioglitazon tegen 1,1 fracturen per 100 patiëntjaren in de groep vrouwen behandeld met een comparator. In dit onderzoek ligt het risico van botbreuken bij vrouwen behandeld met pioglitazon dus 0,8 breuken per 100 patiëntjaren hoger. In de PROactive-studie (PROspective pioglitazone Clinical Trial In macrovascular Events) van de cardiovasculaire morbi-mortaliteit die loopt over 3,5 jaar had 5,1% van de vrouwen behandeld met pioglitazon een botbreuk opgelopen tegenover 2,5% van de patiëntes die behandeld werden met een comparator. Er werd geen verhoogd aantal breuken vastgesteld bij mannen behandeld met pioglitazon. Opmerking: In het kader van het risico van botbreuken met de glitazonen (rosiglitazon en pioglitazon) verwijzen we naar een Zwitserse retrospectieve studie gepubliceerd in het tijdschrift Archives of Internal Medicine [2008; 168: 820-5] die concludeert tot een mogelijke associatie tussen het gebruik op lange termijn van glitazonen en een verhoogd risico van breuken, in het bijzonder ter hoogte van heup en pols, bij diabetespatiënten ongeacht leeftijd of geslacht. In deze studie lijkt dat risico verbonden te zijn met de dosis glitazon Waarschuwingen van geneesmiddelenagentschappen Afssaps: uittreksel uit een brief aan de voorschrijvers van 19/4/2007 Uit een recente analyse van de gegevens uit klinische studies is gebleken dat er een verhoogde kans op botbreuken is bij patiënten behandeld met pioglitazon. Het mechanisme van deze bijwerking is niet duidelijk. Er wordt momenteel bijkomend onderzoek gevoerd. Er dient rekening te worden gehouden met het risico van botbreuken bij vrouwen die momenteel worden behandeld met pioglitazon of bij wie een dergelijke behandeling wordt overwogen. Bij mannen werd geen verhoogde kans op botbreuken vastgesteld. pagina 9 / 10

10 Het FAGG publiceert op 22/10/2007 een conclusie van het CHMP van het EMEA van oktober 2007 Het EMEA adviseert geen wijziging van de SKP en de bijsluiter van pioglitazon betreffende het verhoogde risico van botbreuken bij vrouwen maar zal het toezicht hierop voortzetten. Het EMEA is van oordeel dat de risico-baten balans van pioglitazon nog steeds positief is. 5. DE CONSENSUS VAN DE ADA EN DE EASD De ADA en de EASD hebben op 22 oktober 2008 een consensus gepubliceerd betreffende de aanpak van type 2-diabetes. Volgens de ADA en de EASD hebben rosiglitazon (Avandia ) en rosiglitazon in associatie met metformine (Avandamet ) geen plaats meer in de behandeling van type 2-diabetes omwille van de negatieve risico-baten verhouding en de beschikbaarheid van therapeutische alternatieven. Volgens dezelfde consensus zou pioglitazon (Actos ) enkel nog als derde keuze behandeling mogen worden gebruikt. Volgend op de publicatie van de consensus is een editoriaal in The Lancet verschenen [2008; 372: 1520] met als titel Rosiglitazone no longer recommended die in grote lijnen de historiek beschrijft van de ontwikkelingen die hebben geleid tot de conclusies van de ADA en de EASD. De conclusies van de ADA/EASD consensus zijn vooral gebaseerd op de resultaten van de ACCORD-studie (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes). Dit betreft een uitgebreide studie die de impact van een zeer intensieve antihyperglykemiërende behandeling (geobjectiveerd door een HbA1c <6%) evalueert op cardiovasculaire voorvallen. In deze studie werd een toename van de mortaliteit vastgesteld bij patiënten onder zeer intensieve behandeling versus intensieve behandeling (geobjectiveerd door een HbA1c tussen 7% en 7,9%) en waarvan 91% rosiglitazon gebruikte. De studie, initieel bedoeld voor een duur van 5 jaar, werd stopgezet na 3,5 jaar. Nota: de conclusies van de ADA/EASD consensus alsook het editoriaal verschenen in The Lancet vormden het onderwerp van de rubriek Goed om weten gepubliceerd op 07 november 2008 op de website van het BCFI (zie pagina 10 / 10